帕博丽珠单抗治疗晚期黑色素瘤的不良事件及相关性分析

背景与目的:免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)已成为肿瘤治疗的重要手段,然而伴随其显著疗效的是药物相关不良反应。观察帕博丽珠单抗在晚期黑色素瘤治疗中的安全性;初步探讨程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)单抗不良事件发生的预测因子及与疗效的相关性。方法:收集2016年8月-2017年7月期间在北京大学肿瘤医院入组一项"帕博丽珠单抗作为二线治疗中国局部晚期或转移性黑色素瘤的Ⅰb期临床研究(Keynote-151)"的54例患者的临床资料,包括性别、年龄、疾病分期、原发部位、既往化疗史、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分及基线外周血细胞计数,以及药物治疗相关不良事件和疗效相关信息。不良事件根据通用不良事件术语标准(Common Terminology Criteria Adverse Events,CTCAE)4.03版评价,疗效根据实体肿瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1标准评估。结果:帕博丽珠单抗在晚期黑色素瘤治疗中不良事件发生率达88.9%(48/54),严重不良事件发生率为13.0%(7/54),无死亡病例;肝毒性是导致中断和终止用药的主要原因;分析严重不良事件的发生与所观察各项临床特征及实验室检查指标之间均无显著相关性;不良事件的发生与疗效相关分析提示白癜风(P=0.001)和甲状腺功能异常(P=0.007)与疗效相关。结论:帕博丽珠单抗治疗晚期黑色素瘤不良反应发生率较高,但以1~2级为主,耐受性较好;肝毒性对试验药物应用影响最大;白癜风和甲状腺功能异常均可能是疗效较好的预测因子。     

晚期肾癌:治疗进展及展望

近10年来,靶向治疗在晚期肾癌治疗领域取得了快速发展,美国食品药品监督管理局先后批准了9项靶向药物用于治疗晚期肾癌,2015年底免疫检查点抑制剂用于晚期肾癌的二线治疗在临床研究中取得突破性进展,并且获得批准用于临床治疗。免疫或免疫与靶向联合治疗逐渐成为临床研究热点,本文对晚期肾癌的靶向与免疫治疗进展进行综述,并对其治疗前景进行展望。     

索拉非尼治疗晚期肾癌的不良反应及其与疗效的关系

目的 探讨索拉非尼治疗晚期肾癌的不良反应及其与疗效的相关性. 方法 晚期肾癌患者51例,有可测病灶,其中T1Nx,0,1M1 26例、T2Nx,0 M112例、T3NxM1 8例、T4NxM1 5例,46例T1～T3患者原发灶已手术切除,5例T4NxM1患者原发灶未切除.51例患者均采用索拉非尼治疗,400 mg每日2次口服,不间断治疗.每2个月复查CT评效,根据疗效及不良反应调整索拉非尼用量.2例患者由于不良反应减量为200 mg每日2次,16例患者病情进展后予以增量治疗,其中12例患者增至600 mg每日2次,4例增至800 mg每日2次.详细记录患者治疗期间不良反应,并按照美国国立癌症研究所通用毒性标准3.0版进行分级,实体瘤评价标准进行疗效评价,观察客观反应率及无疾病进展生存期(PFS).应用统计学软件分析不良反应的发生率及其与疗效的相关性. 结果 51例患者发生手足皮肤反应35例(68.6%),腹泻20例(39.2%),皮疹13例(25.5%),黏膜炎12例(23.5 0A),高血压9例(17.6%),骨髓抑制7例(13.7%);发生3～4级不良反应患者的有效率33.3%(12/36),无3～4级不良反应患者12.0%(3/25).患者手足皮肤反应发生率高于其他不良反应(P<0.01),黏膜炎及皮疹发生与疗效具有相关性(P值分别为0.048及0.045),3～4级不良反应的发生与疗效具有相关性(P=0.008).中位PFS为15.0个月(95%CI 5.64～24.37个月),PFS与不良反应无相关性. 结论 晚期肾癌患者接受索拉非尼治疗后出现相关不良反应可作为疗效的预测因素.     

T细胞核仁组成区嗜银蛋白对老年人肿瘤诊断的价值

目的　探讨老年肿瘤患者外周血T淋巴细胞核仁组成区嗜银蛋白的变化 ,及其与机体免疫关系。　方法　利用KL型肿瘤免疫图像分析系统检测 4 5例健康老年人 (对照组 )、36例老年炎症患者 (炎症疾病组 )、97例老年肿瘤患者 (肿瘤组 )和 30例老年肿瘤治愈患者 (肿瘤治愈组 )的外周血T淋巴细胞核仁组成区嗜银蛋白 ;应用流式细胞仪检测老年肿瘤组患者外周血T淋巴细胞表面分化抗原 (CD3、CD4、CD8)及自然杀伤细胞。　结果　与老年对照组〔(7 36± 0 76 )IS %〕及炎症疾病组〔(7 16± 1 0 4 )IS %〕相比 ,老年肿瘤组〔(5 39± 1 70 )IS %〕外周血T细胞嗜银蛋白降低 ,且差异有显著性 (P <0 0 1) ;转移性肿瘤患者嗜银蛋白下降更明显。　结论　外周血T淋巴细胞嗜银蛋白可作为老年人肿瘤的诊断和治疗监测指标。     

化疗联合CIK细胞回输治疗转移性肾细胞癌Ⅱ期临床研究

[目的]探讨化疗联合CIK细胞回输治疗转移性肾癌的疗效。[方法]40例mRCC患者，采用GEM＋5-Fu化疗，化疗结束后分次回输CIK细胞，同时给予IL-2和IFN-α所有患者均接受至少2个周期治疗。[结果]40例患者中4例PR（10．0％），22例SD（55．0％），14例PD（35．0％），无进展生存时间（PFS）为87d。Ⅲ-Ⅳ度毒副反应占27．5％。[结论]化疗联合自体CIK细胞回输对mRCC患者有效，并延长PFS，是一种可接受的治疗模式。     

转移性乳头状肾细胞癌的临床特征及预后分析

  目的  探讨转移性乳头状肾细胞癌（papillary renal cell carcinoma,pRCC）的临床特征、酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）及雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase,mTOR）抑制剂系统性靶向治疗疗效及预后情况。  方法  回顾性分析2003年1月至2018年3月93例北京大学肿瘤医院收治的转移性pRCC患者的临床资料,采用国际转移性肾细胞癌联合数据库（international metastatic renal cell carcinoma database consortium,IMDC）预后模型对患者进行预后危险分层。采用Kaplan-Meier法及Cox比例风险回归模型对生存及影响因素进行分析。  结果  93例转移性pRCC患者中Ⅱ型占95.7%（89/93）,Ⅰ型占4.3%（4/93）,伴肉瘤分化占11.8%（11/93）,中位年龄为50.0（22~87）岁,中位随访时间为23.1个月,中位总生存（overall survival,OS）时间为（31.5±5.9）个月（95% CI为19.9~43.1）。采用IMDC预后模型进行分层,低、中、高危患者分别占14.0%（13/93）、46.2%（43/93）、39.8%（37/93）,低、中、高危患者的中位OS分别为（100.0±32.8）、（38.3±8.2）、（16.4±1.2）个月,高危与低、中危患者的OS相比差异具有统计学意义（P < 0.001）,低危与中危患者的OS相比差异无统计学意义（P=0.015）。93例pRCC患者的一线靶向治疗的总中位无疾病进展（progression free survival,PFS）时间为（6.6±0.5）个月,低、中、高危患者一线靶向治疗的PFS分别为（17.5±5.7）、（7.1±2.3）、（5.2±1.5）个月,高危与低危患者、高危与中危患者的PFS相比差异具有统计学意义（P=0.002、P=0.01）。  结论  转移性pRCC具有独特的生物学特点,IMDC预后模型可用于预测转移性pRCC患者的TKI一线靶向治疗的疗效和预后生存。      

阿瑞匹坦对黑色素瘤患者顺铂治疗引起恶心呕吐的止吐作用

目的 旨在探讨阿瑞匹坦对黑色素瘤患者顺铂治疗引起的恶心呕吐的作用。方法 170例接受含顺铂方案治疗的黑色素瘤患者,随机分入阿瑞匹坦组和对照组进行预防性止吐治疗。记录患者顺铂治疗后的恶心、呕吐反应,解救治疗,功能性生活指数（呕吐）及其他不良反应。结果 两组中各84例患者可评价疗效。阿瑞匹坦组患者的完全缓解率（无呕吐,无解救治疗）为69%,显著高于对照组的44%（χ²=10.683,P=0.001）。阿瑞匹坦组和对照组的呕吐发生率分别为27%和51%,阿瑞匹坦组显著优于对照组（χ²=9.982,P=0.002）。阿瑞匹坦组未观察到相关的不良反应。结论 阿瑞匹坦可显著降低黑色素瘤患者中顺铂引起的呕吐反应。尽管阿瑞匹坦的安全性良好,在给药前仍需注意药物间的相互作用。     

重组人血管内皮抑制素联合化疗一线治疗晚期黑色素瘤的Ⅱ期临床研究

目的：观察重组人血管内皮抑制素（恩度）联合化疗一线治疗晚期黑色素瘤的疗效和安全性。方法：经病理组织学检查确诊的Ⅳ期黑色素瘤２０例,接受恩度联合化疗。其中恩度１５ｍｇ静脉滴注,第１～１４天连续给药,间歇１４天重复;同时联合达卡巴嗪／替莫唑胺＋福莫司汀全身化疗,每２８天为１个周期。疗效评定采用实体瘤评价标准。对２０例患者的治疗有效率、不良反应发生率、无进展生存期（ＰＦＳ）等指标进行分析。结果：可评价患者２０例,平均接受（２.７±０.８０）个周期治疗,部分缓解４例,稳定６例,客观有效率为２５％（４／２０）,临床获益率为５０％（１０／２０）。中位ＰＦＳ为４５个月（９５％ＣＩ：１～１１个月）,目前随访６个月的ＰＦＳ率已达３５％（７／２０）,６个月的生存率６５％（１３／２０）,治疗有效患者的中位生存期已达８个月（９５％ＣＩ：３５～１２个月）。３／４级毒性主要与化疗药物有关,骨髓抑制８例（４０.０％）,１例（５.０％）因窦性心动过缓停药。共１１例患者进行了组织学标本ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ的检测,但三项指标与疗效均无明显相关性。结论：恩度与化疗联合治疗晚期黑色素瘤与目前推荐的单药达卡巴嗪化疗相比,有效率提高约１０％,ＰＦＳ延长２.５个月,安全性良好,值得临床上推广应用和进一步深入观察。     

谁会被晒“黑”? 谈黑色素瘤的主要危险因素

目前已经得到认可的是,环境因素(主要是紫外线照射)是黑色素瘤的危险因素。上世纪70年代人们就已经认识到家族聚集的遗传性结构不良痣(又称为B-K综合征、结构不良痣综合征或家族不典型多重黑痣和黑色素瘤综合征)与黑色素瘤的关系。近年来科学家在寻找黑色素瘤易感基因方面取得了明显的进展。     

２６２例中国人黑色素瘤Ｃ-ＫＩＴ基因扩增分析

目的　分析中国人黏膜、肢端和非肢端皮肤黑色素瘤Ｃ-ＫＩＴ基因扩增情况。方法　采用Real time Quantitative PCR SYBR green染料法检测２６２例中国人恶性黑色素瘤（ＭＭ）Ｃ-ＫＩＴ基因拷贝数变异;存在Ｃ-ＫＩＴ基因扩增的病例,采用ＰＣＲ扩增和基因测序的方法检测其第９、１１、１３、１７和１８外显子突变情况,免疫组化方法检测ＣＤ１１７表达情况。结果　２１例患者肿瘤组织中Ｃ-ＫＩＴ基因存在明显扩增,黏膜、肢端和非肢端皮肤黑色素瘤Ｃ-ＫＩＴ基因扩增比例分别为１０.２０％（１０／９８）、８.２４％（７／８５）和５.０６％（４／７９）;其中２例Ｃ-ＫＩＴ基因扩增同时伴突变;Ｃ-ＫＩＴ基因扩增与ＣＤ１１７表达无明显相关性。结论 在中国两种最常见的黑色素瘤亚型肢端和黏膜黑色素瘤患者中,部分患者黑色素瘤组织存在Ｃ-ＫＩＴ基因扩增,提示针对这种扩增的特异靶向药物有可能成为该类患者个体化治疗的选择。