帕博丽珠单抗治疗晚期黑色素瘤的不良事件及相关性分析

背景与目的:免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)已成为肿瘤治疗的重要手段,然而伴随其显著疗效的是药物相关不良反应。观察帕博丽珠单抗在晚期黑色素瘤治疗中的安全性;初步探讨程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)单抗不良事件发生的预测因子及与疗效的相关性。方法:收集2016年8月-2017年7月期间在北京大学肿瘤医院入组一项"帕博丽珠单抗作为二线治疗中国局部晚期或转移性黑色素瘤的Ⅰb期临床研究(Keynote-151)"的54例患者的临床资料,包括性别、年龄、疾病分期、原发部位、既往化疗史、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分及基线外周血细胞计数,以及药物治疗相关不良事件和疗效相关信息。不良事件根据通用不良事件术语标准(Common Terminology Criteria Adverse Events,CTCAE)4.03版评价,疗效根据实体肿瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1标准评估。结果:帕博丽珠单抗在晚期黑色素瘤治疗中不良事件发生率达88.9%(48/54),严重不良事件发生率为13.0%(7/54),无死亡病例;肝毒性是导致中断和终止用药的主要原因;分析严重不良事件的发生与所观察各项临床特征及实验室检查指标之间均无显著相关性;不良事件的发生与疗效相关分析提示白癜风(P=0.001)和甲状腺功能异常(P=0.007)与疗效相关。结论:帕博丽珠单抗治疗晚期黑色素瘤不良反应发生率较高,但以1~2级为主,耐受性较好;肝毒性对试验药物应用影响最大;白癜风和甲状腺功能异常均可能是疗效较好的预测因子。     

转移性乳头状肾细胞癌的临床特征及预后分析

  目的  探讨转移性乳头状肾细胞癌（papillary renal cell carcinoma,pRCC）的临床特征、酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）及雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase,mTOR）抑制剂系统性靶向治疗疗效及预后情况。  方法  回顾性分析2003年1月至2018年3月93例北京大学肿瘤医院收治的转移性pRCC患者的临床资料,采用国际转移性肾细胞癌联合数据库（international metastatic renal cell carcinoma database consortium,IMDC）预后模型对患者进行预后危险分层。采用Kaplan-Meier法及Cox比例风险回归模型对生存及影响因素进行分析。  结果  93例转移性pRCC患者中Ⅱ型占95.7%（89/93）,Ⅰ型占4.3%（4/93）,伴肉瘤分化占11.8%（11/93）,中位年龄为50.0（22~87）岁,中位随访时间为23.1个月,中位总生存（overall survival,OS）时间为（31.5±5.9）个月（95% CI为19.9~43.1）。采用IMDC预后模型进行分层,低、中、高危患者分别占14.0%（13/93）、46.2%（43/93）、39.8%（37/93）,低、中、高危患者的中位OS分别为（100.0±32.8）、（38.3±8.2）、（16.4±1.2）个月,高危与低、中危患者的OS相比差异具有统计学意义（P < 0.001）,低危与中危患者的OS相比差异无统计学意义（P=0.015）。93例pRCC患者的一线靶向治疗的总中位无疾病进展（progression free survival,PFS）时间为（6.6±0.5）个月,低、中、高危患者一线靶向治疗的PFS分别为（17.5±5.7）、（7.1±2.3）、（5.2±1.5）个月,高危与低危患者、高危与中危患者的PFS相比差异具有统计学意义（P=0.002、P=0.01）。  结论  转移性pRCC具有独特的生物学特点,IMDC预后模型可用于预测转移性pRCC患者的TKI一线靶向治疗的疗效和预后生存。      

阿瑞匹坦对黑色素瘤患者顺铂治疗引起恶心呕吐的止吐作用

目的 旨在探讨阿瑞匹坦对黑色素瘤患者顺铂治疗引起的恶心呕吐的作用。方法 170例接受含顺铂方案治疗的黑色素瘤患者,随机分入阿瑞匹坦组和对照组进行预防性止吐治疗。记录患者顺铂治疗后的恶心、呕吐反应,解救治疗,功能性生活指数（呕吐）及其他不良反应。结果 两组中各84例患者可评价疗效。阿瑞匹坦组患者的完全缓解率（无呕吐,无解救治疗）为69%,显著高于对照组的44%（χ²=10.683,P=0.001）。阿瑞匹坦组和对照组的呕吐发生率分别为27%和51%,阿瑞匹坦组显著优于对照组（χ²=9.982,P=0.002）。阿瑞匹坦组未观察到相关的不良反应。结论 阿瑞匹坦可显著降低黑色素瘤患者中顺铂引起的呕吐反应。尽管阿瑞匹坦的安全性良好,在给药前仍需注意药物间的相互作用。     

索拉非尼相关性Ｋｙｒｌｅ病３例

索拉非尼是第一个FDA批准的治疗转移性。肾癌的多靶点激酶抑制剂,目前也用于恶性黑色素瘤、肝癌的治疗,它通过抑制并阻断细胞信号传导通路来发挥抗肿瘤作用,常见副反应有手足皮肤反应、口腔溃疡、黏膜炎等。Kyrle病极为罕见,又称真皮穿通性毛囊和副毛囊角化过度症,由Kyrle于1916年首先报道,其特征是躯干、四肢伸侧出现毛囊角化过度性丘疹,散在或群集分布。目前尚未有索拉非尼导致Kyrle病的相关报道,现将我科诊治的3例情况报告如下。     

２６２例中国人黑色素瘤Ｃ-ＫＩＴ基因扩增分析

目的　分析中国人黏膜、肢端和非肢端皮肤黑色素瘤Ｃ-ＫＩＴ基因扩增情况。方法　采用Real time Quantitative PCR SYBR green染料法检测２６２例中国人恶性黑色素瘤（ＭＭ）Ｃ-ＫＩＴ基因拷贝数变异;存在Ｃ-ＫＩＴ基因扩增的病例,采用ＰＣＲ扩增和基因测序的方法检测其第９、１１、１３、１７和１８外显子突变情况,免疫组化方法检测ＣＤ１１７表达情况。结果　２１例患者肿瘤组织中Ｃ-ＫＩＴ基因存在明显扩增,黏膜、肢端和非肢端皮肤黑色素瘤Ｃ-ＫＩＴ基因扩增比例分别为１０.２０％（１０／９８）、８.２４％（７／８５）和５.０６％（４／７９）;其中２例Ｃ-ＫＩＴ基因扩增同时伴突变;Ｃ-ＫＩＴ基因扩增与ＣＤ１１７表达无明显相关性。结论 在中国两种最常见的黑色素瘤亚型肢端和黏膜黑色素瘤患者中,部分患者黑色素瘤组织存在Ｃ-ＫＩＴ基因扩增,提示针对这种扩增的特异靶向药物有可能成为该类患者个体化治疗的选择。     

MITF基因扩增预测重组人血管内皮抑素联合达卡巴嗪一线治疗晚期黑色素瘤疗效的临床研究

目的 探讨小眼畸形相关转录因子（MITF）基因扩增对重组人血管内皮抑素（恩度）联合达卡巴嗪一线治疗晚期黑色素瘤的疗效预测作用。方法 收集60例接受恩度联合达卡巴嗪一线治疗晚期黑色素瘤患者的石蜡包埋组织样本,采用实时定量PCR检测MITF基因扩增,观察患者的疾病控制率和远期疗效。结果 56例晚期黑色素瘤样本成功检测,MITF基因扩增率为51.8％（29／56）,其中肢端、非肢端皮肤、黏膜、原发不明黑色素瘤中的MITF基因扩增率分别为31.2％、63.2％、80.0％和36.4％（P=0.050）。MITF基因扩增组与无扩增组患者接受恩度联合达卡巴嗪治疗的疾病控制率分别为58.6％（17／29）和81.5％（22／27）,差异无统计学意义（P=0.063）;两组的中位无进展生存期分别为6.4个月（95％CI：0.5～12.2个月）和8.4个月（95％CI：6.8～10.3个月）,差异亦无统计学意义（P=0.169）。结论 中国晚期黑色素瘤患者MITF基因扩增率较高,检测MITF基因扩增可能有助于预测恩度联合达卡巴嗪治疗晚期黑色素瘤的疗效,总生存结果有待进一步随访。     

索拉非尼治疗晚期肾癌的不良反应及其与疗效的关系

目的 探讨索拉非尼治疗晚期肾癌的不良反应及其与疗效的相关性. 方法 晚期肾癌患者51例,有可测病灶,其中T1Nx,0,1M1 26例、T2Nx,0 M112例、T3NxM1 8例、T4NxM1 5例,46例T1～T3患者原发灶已手术切除,5例T4NxM1患者原发灶未切除.51例患者均采用索拉非尼治疗,400 mg每日2次口服,不间断治疗.每2个月复查CT评效,根据疗效及不良反应调整索拉非尼用量.2例患者由于不良反应减量为200 mg每日2次,16例患者病情进展后予以增量治疗,其中12例患者增至600 mg每日2次,4例增至800 mg每日2次.详细记录患者治疗期间不良反应,并按照美国国立癌症研究所通用毒性标准3.0版进行分级,实体瘤评价标准进行疗效评价,观察客观反应率及无疾病进展生存期(PFS).应用统计学软件分析不良反应的发生率及其与疗效的相关性. 结果 51例患者发生手足皮肤反应35例(68.6%),腹泻20例(39.2%),皮疹13例(25.5%),黏膜炎12例(23.5 0A),高血压9例(17.6%),骨髓抑制7例(13.7%);发生3～4级不良反应患者的有效率33.3%(12/36),无3～4级不良反应患者12.0%(3/25).患者手足皮肤反应发生率高于其他不良反应(P<0.01),黏膜炎及皮疹发生与疗效具有相关性(P值分别为0.048及0.045),3～4级不良反应的发生与疗效具有相关性(P=0.008).中位PFS为15.0个月(95%CI 5.64～24.37个月),PFS与不良反应无相关性. 结论 晚期肾癌患者接受索拉非尼治疗后出现相关不良反应可作为疗效的预测因素.     

转移性肾癌免疫治疗临床研究新进展

肾癌是泌尿系统常见的恶性实体肿瘤,其发病率逐年递增。对于早期肾癌,手术仍是最主要的治疗手段。而对于转移性肾癌（metastatic renal cell carcinoma,mRCC）,需要以内科为主的多学科综合治疗,从而最大限度改善患者的生存期。过去十年间,多种血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）和mTOR 抑制剂已获得批准用于mRCC 的治疗,极大改善了患者的预后,但近年来应用上述药物带来的治疗获益已到达一个平台期,几乎所有患者最终出现耐药。随着新的免疫治疗的发展,免疫检查点抑制剂,特别是程序性死亡受体（programmed death- 1,PD- 1）/ 程序性死亡受体配体- 1（programmed death ligand1,PD-L1）抑制剂在转移性肾癌中取得显著疗效,进一步延长患者的生存期。与单药治疗相比,PD- 1/PD-L 1 抑制剂联合其他免疫治疗或抗VEGF等靶向治疗可减少肿瘤诱导的免疫耐受,有望进一步改善预后。      

化疗联合CIK细胞回输治疗转移性肾细胞癌Ⅱ期临床研究

[目的]探讨化疗联合CIK细胞回输治疗转移性肾癌的疗效。[方法]40例mRCC患者，采用GEM＋5-Fu化疗，化疗结束后分次回输CIK细胞，同时给予IL-2和IFN-α所有患者均接受至少2个周期治疗。[结果]40例患者中4例PR（10．0％），22例SD（55．0％），14例PD（35．0％），无进展生存时间（PFS）为87d。Ⅲ-Ⅳ度毒副反应占27．5％。[结论]化疗联合自体CIK细胞回输对mRCC患者有效，并延长PFS，是一种可接受的治疗模式。