特瑞普利单抗治疗黑色素瘤的适应证分析

中国首个原发研制抗程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1,PD-1）抗体特瑞普利单抗（toripalimab）于2018年12月27日获得中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）审批,用于标准治疗失败的晚期黑色素瘤的治疗。从Ⅰ期临床试验开展到最终上市,前后历经3年的时间。这是中国生物制药领域的突破,为中国医药自主研发在肿瘤免疫治疗领域奠定了基础。本文对特瑞普利单抗在黑色素瘤治疗领域的相关临床研究予以总结,并结合国际上抗PD-1抗体在黑色素瘤研发领域的发展,分析特瑞普利单抗的研发前景,以期指导中国黑色素瘤的诊治。      

转移性乳头状肾细胞癌的临床特征及预后分析

  目的  探讨转移性乳头状肾细胞癌（papillary renal cell carcinoma,pRCC）的临床特征、酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）及雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase,mTOR）抑制剂系统性靶向治疗疗效及预后情况。  方法  回顾性分析2003年1月至2018年3月93例北京大学肿瘤医院收治的转移性pRCC患者的临床资料,采用国际转移性肾细胞癌联合数据库（international metastatic renal cell carcinoma database consortium,IMDC）预后模型对患者进行预后危险分层。采用Kaplan-Meier法及Cox比例风险回归模型对生存及影响因素进行分析。  结果  93例转移性pRCC患者中Ⅱ型占95.7%（89/93）,Ⅰ型占4.3%（4/93）,伴肉瘤分化占11.8%（11/93）,中位年龄为50.0（22~87）岁,中位随访时间为23.1个月,中位总生存（overall survival,OS）时间为（31.5±5.9）个月（95% CI为19.9~43.1）。采用IMDC预后模型进行分层,低、中、高危患者分别占14.0%（13/93）、46.2%（43/93）、39.8%（37/93）,低、中、高危患者的中位OS分别为（100.0±32.8）、（38.3±8.2）、（16.4±1.2）个月,高危与低、中危患者的OS相比差异具有统计学意义（P < 0.001）,低危与中危患者的OS相比差异无统计学意义（P=0.015）。93例pRCC患者的一线靶向治疗的总中位无疾病进展（progression free survival,PFS）时间为（6.6±0.5）个月,低、中、高危患者一线靶向治疗的PFS分别为（17.5±5.7）、（7.1±2.3）、（5.2±1.5）个月,高危与低危患者、高危与中危患者的PFS相比差异具有统计学意义（P=0.002、P=0.01）。  结论  转移性pRCC具有独特的生物学特点,IMDC预后模型可用于预测转移性pRCC患者的TKI一线靶向治疗的疗效和预后生存。      

临床护士痴呆相关知识和态度的现状调查

目的了解临床护理人员的痴呆相关知识和态度。方法采取方便抽样的方法,选取在重庆某高校参加护理专科培训班的学员233名,采用阿尔茨海默病知识量表(Alzheimer disease knowledge scale,ADKS)与痴呆态度量表(dementia attitudes scale,DAS)对其进行痴呆相关知识和态度的调查。结果 ADKS量表均分为(19.17±2.63)分,各维度正确率54%~76.6%;DAS量表均分为(88.59±13.02)分;方差分析显示年龄,职称,痴呆照顾史,有痴呆培训史对ADKS与DAS得分的影响有统计学意义;逐步回归显示职称、年龄与痴呆照顾史、痴呆培训史是影响护士痴呆相关知识和态度得分的因素(均P0.05)。结论护理人员对痴呆相关知识的了解较少,相关态度欠佳。应加强护理人员痴呆相关知识培训,以提高其知识水平和改善其态度。     

阿瑞匹坦对黑色素瘤患者顺铂治疗引起恶心呕吐的止吐作用

目的 旨在探讨阿瑞匹坦对黑色素瘤患者顺铂治疗引起的恶心呕吐的作用。方法 170例接受含顺铂方案治疗的黑色素瘤患者,随机分入阿瑞匹坦组和对照组进行预防性止吐治疗。记录患者顺铂治疗后的恶心、呕吐反应,解救治疗,功能性生活指数（呕吐）及其他不良反应。结果 两组中各84例患者可评价疗效。阿瑞匹坦组患者的完全缓解率（无呕吐,无解救治疗）为69%,显著高于对照组的44%（χ²=10.683,P=0.001）。阿瑞匹坦组和对照组的呕吐发生率分别为27%和51%,阿瑞匹坦组显著优于对照组（χ²=9.982,P=0.002）。阿瑞匹坦组未观察到相关的不良反应。结论 阿瑞匹坦可显著降低黑色素瘤患者中顺铂引起的呕吐反应。尽管阿瑞匹坦的安全性良好,在给药前仍需注意药物间的相互作用。     

MITF基因扩增预测重组人血管内皮抑素联合达卡巴嗪一线治疗晚期黑色素瘤疗效的临床研究

目的 探讨小眼畸形相关转录因子（MITF）基因扩增对重组人血管内皮抑素（恩度）联合达卡巴嗪一线治疗晚期黑色素瘤的疗效预测作用。方法 收集60例接受恩度联合达卡巴嗪一线治疗晚期黑色素瘤患者的石蜡包埋组织样本,采用实时定量PCR检测MITF基因扩增,观察患者的疾病控制率和远期疗效。结果 56例晚期黑色素瘤样本成功检测,MITF基因扩增率为51.8％（29／56）,其中肢端、非肢端皮肤、黏膜、原发不明黑色素瘤中的MITF基因扩增率分别为31.2％、63.2％、80.0％和36.4％（P=0.050）。MITF基因扩增组与无扩增组患者接受恩度联合达卡巴嗪治疗的疾病控制率分别为58.6％（17／29）和81.5％（22／27）,差异无统计学意义（P=0.063）;两组的中位无进展生存期分别为6.4个月（95％CI：0.5～12.2个月）和8.4个月（95％CI：6.8～10.3个月）,差异亦无统计学意义（P=0.169）。结论 中国晚期黑色素瘤患者MITF基因扩增率较高,检测MITF基因扩增可能有助于预测恩度联合达卡巴嗪治疗晚期黑色素瘤的疗效,总生存结果有待进一步随访。     

TIP方案一线治疗晚期中高危睾丸生殖细胞肿瘤的回顾性分析

目的 回顾性分析紫杉醇、异环磷酰胺联合顺铂（TIP）方案作为一线治疗晚期中高危睾丸生殖细胞肿瘤的疗效和安全性。方法 选取晚期中高危男性睾丸生殖细胞肿瘤患者,一线给予TIP方案进行治疗,评估该方案的客观有效率、2年的无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）。结果 共20例患者纳入本研究,平均用药周期为4.25周期,6 例患者获得完全缓解（30%）,7例患者获得部分缓解（35%）, 客观有效率65%。中位随访时间25月,3例患者因肿瘤进展死亡。2年的PFS率为72.9%,OS率为89.1%。血液学毒性为最常见的不良反应 （95%）,其中3~4级中性粒细胞减少的发生率为30%。结论 TIP方案一线治疗晚期中高危睾丸生殖细胞肿瘤较既往报道提高了患者的PFS率和OS率,不良反应可控,确立为一线方案仍需大样本临床研究。     

维莫非尼在BRAF突变的肢端和黏膜型黑色素瘤患者中的有效性和安全性分析

目的 探索维莫非尼在BRAF基因突变的肢端和黏膜型黑色素瘤患者治疗中的有效性和安全性。方法 回顾性分析2011年1月—2016年1月在北京大学肿瘤医院确诊为BRAF基因突变的肢端或黏膜型黑色素瘤住院、并接受维莫非尼治疗患者（24例）的临床资料,随访数据截至2017年1月,所有患者均出现死亡终点。利用Fisher确切概率法检验肢端型和黏膜型黑色素瘤患者的基线资料差异,Kaplan-Meier法分析患者的生存期和无进展生存期,Log rank法检验两种类型黑色素瘤患者生存数据的差异。 结果 基线资料在肢端和黏膜型黑色素瘤患者之间差异无统计学意义。总体的中位生存期和中位无进展生存期分别为8.0月和4.9月。肢端和黏膜型黑色素瘤患者的中位生存期、中位无进展生存期、疾病控制率差异均无统计学意义。维莫非尼不良事件多为3级以下,患者耐受性良好。 结论 与皮肤型黑色素瘤相似,维莫非尼在BRAF基因突变的肢端和黏膜型黑色素瘤患者中的有效性和安全性良好。     

L-17与自身免疫性疾病关系的研究进展

IL-17是CD4 T细胞亚群Th17分泌的细胞因子。Th17的发育、扩增及分泌IL-17主要受TGF-β、IL-6、IL-15、IL-23等细胞因子的调控。IL-17调节前炎性因子、趋化因子等的产生及分泌,在白细胞的迁移、破骨细胞的活化和骨质的吸收等方面发挥重要作用。研究证实,IL-17在自身免疫性疾病的发生、发展中也具有一定的影响和作用。     

白蛋白紫杉醇加卡铂联合抗血管生成药物用于经治的晚期黑色素瘤的 疗效和安全性分析

目的：本研究旨在评估白蛋白紫杉醇+卡铂联合抗血管生成药物（nab-paclitaxel, carboplatin, antiangiogenic drug, NCA）方案用于既往治疗失败的晚期黑色素瘤患者的疗效和安全性。方法：收集2012年4月1日至2019年5月31日在北京大学 肿瘤医院肾癌黑色素瘤科住院的黑色素瘤患者,回顾性分析NCA方案在既往治疗失败后的不可切除Ⅲ c期和Ⅳ期黑色素瘤患者 中的疗效和安全性。主要终点指标为无进展生存期（PFS）,次要指标为客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和 不良反应。根据使用的抗血管药物分为恩度治疗组（n=73）和贝伐珠单抗治疗组（n=103）,采用倾向性评分匹配以均衡不同抗血 管生成药物组间基线变量的差异。结果：共计176例患者被纳入本项分析中。所有患者中位年龄51岁（范围为18~78岁）。Ⅳ期 患者占97%,50%的患者LDH水平高于正常值,28%的患者存在肝转移。既往治疗线数占比分别为1线57%、2线33%、3~4线 10%。所有患者的中位PFS为3.8个月（95%CI：3.0~4.6）,中位OS为10.5个月（95%CI：8.9~12.1）。2例患者获得完全缓解,9例患 者获得部分缓解,全组的ORR为6%,DCR达70%。恩度治疗组和贝伐珠单抗治疗组的中位PFS分别为4.7个月（95%CI：3.5~5.9） 和3.4个月（95%CI：3.0~4.6）,两组中位OS分别为12.2个月（95% CI：11.1~13.2）和9.1个月（95%CI：7.8~10.4）。对所有患者的年 龄、性别、既往治疗线数和LDH水平进行倾向性评分匹配,贝伐珠单抗和恩度治疗组间PFS和OS差异无统计学意义。常见的不 良反应包括脱发、周围神经病变、中性粒细胞减少、疲劳和恶心。26名（15%）患者由于不良反应停止了治疗。结论：白蛋白紫杉 醇+卡铂联合抗血管生成药物对既往治疗失败的晚期黑色素瘤患者具有一定的疗效,不良反应可耐受。     

紫杉醇和卡铂联合抗血管生成靶向药物治疗转移性黏膜型恶性黑素瘤的临床研究

目的 :观察紫杉醇和卡铂联合抗血管生成靶向药物治疗转移性黏膜型恶性黑素瘤患者的疗效和安全性。方法:经病理组织学确诊的46例转移性黏膜型恶性黑素瘤患者接受紫杉醇和卡铂联合抗血管生成靶向药物治疗:紫杉醇175 mg/m2静脉滴注d 1,卡铂静脉滴注的药时曲线下面积(area under the curve,AUC)=5 mL/min d 1,重组人血管内皮抑素15 mg/d静脉滴注d 1~14或贝伐珠单抗5 mg/kg静脉滴注d 1和d 15;每4周为1个化疗周期,直至肿瘤进展患者或不能耐受化疗的不良反应。每个化疗周期结束后评价近期疗效,观察不良反应。对所有患者进行随访,计算无进展生存(progression-free survival,PFS)时间和总生存(overall survival,OS)时间。结果:46例患者均可评价疗效,分别接受1~6个周期的化疗,平均为(3.7±1.1)个周期。46例患者中,完全缓解1例,部分缓解3例,疾病稳定23例,疾病进展19例;客观有效率为8.7%(4/46),临床获益率为58.7%(27/46);中位PFS时间为3.0个月(95%可信区间:1.7~4.3个月),中位OS时间为10.0个月(95%可信区间:7.3~12.7个月)。多因素分析结果显示,血清乳酸脱氢酶水平升高组患者的OS优于正常组患者,血清乳酸脱氢酶水平是OS的独立预后因素[风险比为0.436(95%可信区间:0.193~0.985);P=0.046]。最常见的严重不良反应(3/4级)主要为骨髓抑制,包括白细胞减少(12例,26.1%)和血小板减少(2例,4.3%);3/4级外周神经毒性发生率为10.9%(5/46)。结论:转移性黏膜型恶性黑素瘤患者接受紫杉醇和卡铂联合抗血管生成靶向药物治疗可有临床获益,且耐受性良好。该治疗方案的具体可行性仍有待今后开展更多的临床试验予以验证。