胃转流术对2型糖尿病大鼠胰岛细胞胰岛素受体及胰岛素受体底物2表达的影响

目的：探讨胃转流术对2型糖尿病大鼠胰岛细胞中胰岛素受体（IRc）及胰岛素受体底物2（IRS-2）表达的影响。 方法：高糖高脂饮食联合腹腔注射小剂量链脲佐菌素建立2型糖尿病大鼠模型,将造模成功的大鼠分为模型组和胃转流组,另取正常大鼠作为正常对照组,胃转流组大鼠行胃空肠吻合术加空肠侧侧吻合,模型组与正常对照组大鼠均行假手术。检测术前及术后8周大鼠空腹血糖、血清胰岛素,计算胰岛素敏感指数（ISI）,用免疫组化法检测胰腺组织IRc及IRS-2的表达。 结果：与正常对照组比较,模型组与胃转流组术前空腹血糖均明显升高,ISI均明显降低,但术后胃转流组两项指标均较模型组明显改善（均P<0.05）;各组胰岛素水平手术前后均无统计学差异（均P>0.05）。术后8周,胃转流组胰岛细胞IRc和IRS-2表达量均明显高于模型组（均P<0.05）,其中IRc表达量仍低于正常对照组（P<0.05）,但IRS-2表达量与正常对照组接近（P>0.05）。 结论：2型糖尿病大鼠胰岛细胞中IRc及IRS-2表达下调,而胃转流术能够使其表达显著增加,这可能是该手术产生对2型糖尿病产生疗效的机制之一。     

胃转流术对非肥胖型2型糖尿病大鼠骨骼肌胰岛素受体底物-1及泛素化蛋白表达的影响

目的观察胃转流术对非肥胖型2型糖尿病(T2DM)大鼠骨骼肌中胰岛素受体底物1(IRS-1)、泛素化蛋白表达的影响,探讨胃转流术改善骨骼肌胰岛素抵抗的可能机制。方法雄性GK大鼠随机分为糖尿病手术组、糖尿病假手术组及糖尿病对照组(每组8只),另外随机抽取8只Wistar大鼠作为正常对照组。检测术前及术后第1、2、4、8周时各组大鼠空腹体重、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)水平,计算各组术前与术后第8周时稳态模式胰岛素抵抗(HOMA-IR)指数。应用Western blot技术检测各组术后第8周时骨骼肌中IRS-1蛋白和泛素化蛋白的表达水平。结果 (1)术后第1、2、4周时,糖尿病手术组大鼠体重与术前比较明显下降(P0.05),而术后第8周时大鼠体重又恢复到术前水平(P0.05);糖尿病假手术组术后第1周时与术前相比下降明显(P0.05),而第4周和第8周时又呈上升趋势,与术前相比明显增加(P0.05);糖尿病对照组和正常对照组术后大鼠体重均呈稳步上升趋势,至术后第8周时体重明显高于术前(P0.05)。(2)术前,糖尿病手术组、糖尿病假手术组及糖尿病对照组FPG均明显高于正常对照组(P0.05);术后第1、2、4、8周时,糖尿病假手术组和糖尿病对照组均明显高于正常对照组(P0.05);术后第2、4、8周时,糖尿病手术组明显低于相应时相糖尿病假手术组(P0.05)和糖尿病对照组(P0.05),也明显低于术前水平(P0.05);其余3组组内手术前、后比较差异均无统计学意义(P0.05)。(3)术前4组间FINS水平比较差异均无统计学意义(P0.05);糖尿病手术组FINS经历了先升后降的过程,至术后第8周时已明显低于术前及相同时相的糖尿病假手术组和糖尿病对照组(P0.05),但与正常对照组间比较差异无统计学意义(P0.05),其余3组组内手术前后FINS变化差异无统计学意义(P0.05)。(4)术前,糖尿病手术组、糖尿病假手术组、糖尿病对照组HOMA-IR指数均明显高于正常对照组(P0.05);糖尿病手术组术后第8周时HOMA-IR指数明显低于术前(P0.05)及糖尿病假手术组(P0.05)和糖尿病对照组(P0.05),与正常对照组比较差异无统计学意义(P0.05),其余3组手术前、后的HOMA-IR指数比较差异均无统计学意义(P0.05)。(5)IRS-1蛋白表达水平在糖尿病假手术组和糖尿病对照组均明显低于正常对照组(P0.05),而在糖尿病手术组明显高于糖尿病假手术组(P0.05)和糖尿病对照组(P0.05),与正常对照组间比较差异无统计学意义(P0.05),糖尿病假手术组和糖尿病对照组间比较差异无统计学意义(P0.05)。(6)泛素化蛋白表达水平在糖尿病手术组、糖尿病假手术组及糖尿病对照组均明显高于正常对照组(P0.05),而糖尿病手术组明显低于糖尿病假手术组(P0.05)和糖尿病对照组(P0.05),尤其是相对分子质量180×10~3附近最为明显;糖尿病假手术组和糖尿病对照组间比较差异无统计学意义(P0.05)。结论胃转流术上调了非肥胖型T2DM大鼠骨骼肌胰岛素信号通路中的IRS-1蛋白表达,可能与其通过降低骨骼肌组织泛素化蛋白水平有关,从而降低了IRS-1泛素化降解,改善了骨骼肌胰岛素抵抗。     

Roux-en-Y胃旁路术对2型糖尿病大鼠炎症因子及脂肪组织胰岛素受体底物-1/2表达影响的实验研究

目的研究Roux-en-Y胃转流术(RYGB)对2型糖尿病(T2DM)大鼠血清炎症因子及内脏(附睾)脂肪组织胰岛素受体底物(IRS)-1和IRS-2蛋白表达量的影响,并探讨RYGB治疗T2DM的可能机制。方法将40只SD大鼠建成T2DM模型后,按干预方式将其分为T2MD-RYGB组(n=14)、T2MD-假手术组(n=10)、T2MD组(n=10),另取正常喂养大鼠为对照组(n=10)。T2MD-RYGB组及T2MD-假手术组大鼠分别行RYGB及胃十二指肠离断原位吻合术干预。于术前及术后第1、4、8周(未行手术干预的大鼠与手术大鼠同步检测)检测各组大鼠的空腹血糖(FPG)、空腹血清胰岛素(FINS)、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、游离脂肪酸(FFA)水平及计算稳态模型胰岛素抵抗(HOMA-IR)和脂肪组织胰岛素抵抗(Adipo-IR)指数,术后第8周时获取大鼠附睾脂肪组织,测定其IRS-1、IRS-2蛋白表达量。结果术前,T2MD-RYGB组、T2MD-假手术组、T2MD组糖尿病大鼠FPG、FINS、TNF-α、CRP、FFA水平及HOMA-IR、Adipo-IR指数均明显高于对照组(P0.05)。术后第4周和第8周时,T2MD-RYGB组以上各项指标(除外第4周时FINS值)与术前比较均有所下降,但高于对照组水平(P0.05);其余各组术后不同时相与术前相比,差异无统计学意义(P0.05)。T2MD-RYGB组大鼠附睾脂肪组织中IRS-1和IRS-2蛋白表达量较T2MD-假手术组、T2MD组明显增加(P0.05),但明显低于对照组(P0.05)。结论RYGB通过上调脂肪组织中IRS-1和IRS-2蛋白表达水平,使其胰岛素敏感性增强,从而降低血清炎症因子水平,最终改善机体胰岛素抵抗,是该术式治疗T2DM的可能机制。     

胃转流术对非肥胖型2型糖尿病大鼠骨骼肌组织中MG53蛋白表达的影响

目的研究胃转流术对非肥胖型2型糖尿病(T2DM)大鼠骨骼肌组织中E3泛素连接酶—mitsugumin53(MG53)蛋白及其mRNA,以及胰岛素受体底物1(IRS-1)mRNA表达的影响,探讨胃转流术改善骨骼肌胰岛素抵抗的可能机制。方法将24只雄性GK大鼠随机分为糖尿病手术组、糖尿病假手术组及糖尿病对照组,每组8只,若大鼠死亡,则重新制备模型补充;另外以8只Wistar大鼠作为正常对照组。应用Westem blot技术检测4组大鼠术后第8周时骨骼肌组织中MG53蛋白的表达水平,应用RT-PCR技术检测4组大鼠术后第8周时骨骼肌组织中IRS-1 mRNA和MG53 mRNA的表达水平。结果①糖尿病假手术组及糖尿病对照组大鼠的MG53 mRNA及其蛋白的表达水平均高于正常对照组和糖尿病手术组(P<0.05),但糖尿病手术组和正常对照组间比较、糖尿病假手术组和糖尿病对照组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。②与正常对照组比较,糖尿病手术组、糖尿病假手术组及糖尿病对照组大鼠的IRS-1 mRNA的表达水平均较低(P<0.05),但糖尿病手术组、糖尿病假手术组及糖尿病对照组大鼠的IRS-1 mRNA的表达水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论胃转流术降低了非肥胖型T2DM大鼠骨骼肌组织中IRS-1蛋白的E3泛素连接酶—MG53蛋白的表达水平,减少了IRS-1蛋白的泛素化降解,这可能是骨骼肌胰岛素信号通路中IRS-1蛋白表达上调的主要机制之一,从而改善了骨骼肌的胰岛素抵抗,降低了血糖。     

胃旁路术对非肥胖型2型糖尿病大鼠糖代谢的影响

目的:观察胃旁路术对非肥胖型2型糖尿病大鼠(GK大鼠)糖代谢的影响.方法:GK大鼠20只,Wistar大鼠10只,随机分为GK手术组、GK假手术组和Wistar假手术组,每组10只;手术组行胃旁路术;测定术前1周及术后第1、2、4、8、12周各组体质量、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)水平和血清胰岛素(INS)含量.结果:术后12周,GK手术组大鼠体质量由术前的(255.10±21.09)g上升到(364.55±25.73)g,FPG和HbA1c分别由术前的(11.36±1.14)mmol/L和(8.91±0.36)%下降到(8.36±0.62)mmol/L和(6.35±0.46)%,而血清INS由术前(32.76±2.37)μIU/mL上升到(55.14±5.45)μIU/mL.结论:胃旁路术可以明显降低GK大鼠的空腹血糖,改善糖代谢障碍.     

胃旁路术对2型糖尿病大鼠肝脏磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶mRNA表达的影响

目的研究胃旁路术对2型糖尿病Goto-Kakizaki（GK）大鼠降糖作用及肝脏磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）mRNA表达的影响。方法将30只12周龄的雄性GK大鼠分为手术组（胃旁路术,10只）、假手术饮食控制组（10只）及假手术空白对照组（10只）,术中取各组肝脏标本用于术后对照研究。观察手术前后空腹血糖、进食量及体质量变化情况。术后8周取各组肝脏标本,用实时荧光定量PCR（real-timePCR）检测各组肝脏手术前后PEPCKmRNA的表达变化。结果术后8周。手术组空腹血糖由术前（17．6±2．1）mmol／L下降至（7．5±0．9）mmol／L;胃旁路术后PEPCKmRNA的相对表达量由术前的1．08±0．38下降至O．41±0．10（P〈0．01）,与空白对照组（1．04±0．12）比较,差异具有统计学意义（P〈0．01）;饮食控制组PEPCKmRNA的表达量则由术前的1．15±0．16上升至术后8周的2．54±0．82（P〈0．01）;较手术组显著增高（P〈0．01）。结论胃旁路术降低2型糖尿病血糖的作用机制可能与降低PEPCKmRNA的表达有关。     

胃转流术对2型糖尿病大鼠的降糖作用及对糖耐量和胰岛素抵抗的影响

目的 观察胃转流术(CBP)对2型糖尿病大鼠的降糖效果及对糖耐量和胰岛素抵抗的影响.方法 将健康雄性SD大鼠随机分为正常组(NO组,n=10)和造模组(n=32).成模大鼠随机分为糖尿病手术组(DO组)、假手术组(DS组)和对照组(DC组),每组8只.检测手术前后各组空腹血糖、胰岛素、口服葡萄糖30min后的血糖及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR).检测DO组术前与术后第4周口服葡萄糖耐量实验后0、10、30、60、120、180 min血糖,计算糖耐量曲线下面积.结果DO组GBP术后第8周空腹血糖由术前的(17.80±2.26)mmol/L下降到(6.18±0.53)mmol/L(P<0.05),NO组手术前后空腹血糖无明显变化.口服葡萄糖30 min后血糖DO组下降更为明显,由术前的(29.20±1.46)mmol/L至术后第8周下降到(13.55±0.86)mmol/L(P<0.05).术后4周DO组各时间点OGTT曲线下面积(AUC)下降约40.1%.DO组术后8周HOMA-IR明显下降,由术前的9.36±0.90下降至4.03±0.34(P<0.05).结论 胃转流术能明显降低2型糖尿病大鼠的血糖水平,且能明显改善糖耐量和胰岛素抵抗,并对正常血糖值无影响.     

胃转流术对非肥胖型GK大鼠脂肪组织中SPARC蛋白和GLUT-4蛋白表达的影响

目的观察胃转流术(GBP)对Goto-Kakizaki(GK)/Wister大鼠脂肪组织中葡萄糖转运体4(GLUT-4)和富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)表达的影响,探讨GBP改善胰岛素抵抗(IR)的可能机制。方法将健康雄性GK大鼠随机分为糖尿病手术组(DO组,行GBP)、糖尿病假手术组(DS组,行假手术)和糖尿病对照组(DC组,不做任何处理),另设健康雄性Wister大鼠作为正常对照组(NC组,不做任何处理),每组8只。分别于术前及术后第1、2、4和8周记录4组大鼠的体质量,检测空腹血糖(FPG)、空腹血清胰岛素(Fins)和糖化血红蛋白(HbA1c)水平,并计算术前及术后第8周时的胰岛素敏感指数(QUICKI);采用Western blot法检测4组大鼠术后第8周脂肪组织中GLUT-4蛋白和SPARC蛋白的表达水平。结果①体质量:DO组大鼠术后第2周和4周的体质量与术前相比均降低(P0.05),而术后第8周时体质量逐渐上升至正常水平,与术前比较差异无统计学意义(P0.05);术后各时点DO组大鼠的体质量低于同时间点DS、DC和NC组(P0.05)。②FPG:DO组大鼠术后第2、4和8周的FPG水平与术前相比均较低(P0.05);DO组大鼠自术后第2周开始FPG水平低于DS组和DC组(P0.05),而DS组和DC组大鼠各时间点的FPG水平比较差异均无统计学意义(P0.05)。③Fins:DO组大鼠术后第2周时的Fins水平高于术前(P0.05),第4周和第8周逐渐下降至正常水平,同时点与NC组比较差异不大;术后第2周时,DO组大鼠的Fins水平高于DS组和DC组(P0.05),而DS组和DC组大鼠的Fins水平比较差异无统计学意义(P0.05)。④HbA1c:与术前比较,DO组大鼠自术后2周开始HbA1c水平有逐渐下降趋势,但术后各时点与术前比较差异均无统计学意义(P0.05);术后第8周时,4组大鼠的HbA1c水平比较差异无统计学意义(P0.05)。⑤QUICKI:与术前比较,术后8周时DO组大鼠的QUICKI值上升,差异有统计学意义(P0.05);术后8周时,DO组和NC组大鼠的QUICKI值较DS组和DC组高,差异有统计学意义(P0.05),但DO组和NC组、DS组和DC组比较差异均无统计学意义(P0.05)。⑥GLUT-4和SPARC蛋白:术后8周时,与DC组、DS组和NC组比较,DO组大鼠的GLUT-4蛋白的相对表达水平升高,而SPARC蛋白的相对表达水平降低(P0.05),但DC组、DS组和NC组大鼠的GLUT-4蛋白和SPARC蛋白的相对表达水平比较差异均无统计学意义(P0.05)。结论 GBP可能通过调节GK大鼠脂肪组织中GLUT-4/SPARC蛋白的表达水平,改善脂肪细胞的胰岛素抵抗,从而提高GK大鼠的胰岛素敏感性。     

妊娠期糖尿病与胰岛素抵抗关系的临床研究

目的通过观察胰岛素受体底物-1(IRS-1)和葡萄糖转运体-4(GLUT4)在妊娠期糖尿病(GDM)患者和健康孕妇胎盘组织中的表达情况,分析其与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素敏感指数(HOMA-ISI)的相关性,探讨GDM与胰岛素抵抗的关系。方法采用1:1随机对照病例研究,选择30例妊娠期糖尿病(GDM)患者和30例同孕龄正常健康孕妇为研究对象。分娩时采集胎盘组织,采用逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)检测IRS-1和GLUT4的mRNA表达水平,采用SPSS17.0软件分析IRS-1和GLUT4与HOMA-IR和HOMA-ISI的相关性。结果正常孕妇胎盘组织中IRS-1在mRNA水平表达量显著高于GDM患者(P0.05)。正常孕妇胎盘组织中上GLUT4在mRNA水平表达量亦显著高于GDM患者(P0.05)。GDM组比正常对照组HOMA-IR显著增加[(4.42±1.12)vs.(1.76±0.96)],HOMA-ISI则显著降低[(-1.45±0.25)vs.(-0.27±0.34)](P均0.01)。相关性分析结果显示,IRS-1表达与HOMA-IR呈负相关(r=-0.473,P0.01),与HOMA-ISI呈正相关(r=0.342,P0.05);而GLUT4的表达与HOMA-IR呈负相关(r=-0.520,P0.01),与HOMA-ISI无相关性(r=0.187,P0.05)。结论 GDM患者中IRS-1和GLUT4在mRNA水平表达明显下降,且与HOMA-IR和HOMA-ISI有相关性,提示HOMA-IR的增加和HOMA-ISI的降低可能涉及GDM的发病机制。     

胰岛素抵抗大鼠脂联素受体基因表达的相关性研究

目的:研究高脂饲料诱导的胰岛素抵抗大鼠骨骼肌和肝脏脂联素受体(AdipoR)的表达.方法:将20只SD大鼠随机分为胰岛素抵抗组(IR组)和对照组(NC组),分别饲以高脂饲料和普通饲料.12w后检测两组大鼠血糖(FPG)、脂联素(APN)、空腹胰岛素(FIns),计算胰岛素敏感性指数(ISI),检测骨骼肌和肝脏组织中AdipoR mRNA表达水平.结果:IR组动物FIns水平升高,APN水平和ISI显著降低(P＜0.05);骨骼肌中Adi-poR1 mRNA和肝脏组织中AdipoR2 mRNA表达水平降低(0.74±0.25 vs 1.46±0.30,1.08±0.19vs1.52±0.21,P＜0.05),差异有统计学意义.结论:高脂饮食组的大鼠产生了胰岛素抵抗,AdipoR mRNA的表达量与胰岛素敏感性密切相关.     

Primary hyperparathyroidism is associated with decreased insulin receptor binding and glucose intolerance

Summary We studied insulin receptor-binding and carbohydrate and metabolism in 15 patients with symptomatic primary hyperparathyroidism in comparison with 20 healthy controls. Insulin binding to monocytes and erythrocytes was measured by radioreceptor-ligand-assay. Furthermore, patients and controls were characterized by testing oral (100 g glucose load) glucose tolerance as well as insulin tolerance (0.1U insulin/kg body weight). Compared with controls, patients with primary hyperparathyroidism exhibited marked hyperinsulinemia (P<0.01) and significantly higher glucose levels (P<0.01) after an oral glucose load. The glucose lowering effect of intravenous insulin was significantly diminished in primary hyperparathyroidism compared with controls (P<0.01). Receptor studies revealed a significantly lower (P<0.01) insulin binding to monocytes and to erythrocytes in patients with primary hyperparathyroidism compared with controls. The present data indicate an insulin-resistant state in primary hyperparathyroidism, which is caused at least in part, by a downregulation of insulin receptors.     

罗格列酮对多囊卵巢综合征患者黄素化颗粒细胞胰岛素受体底物-1和-2表达的影响

目的探讨胰岛素增敏剂罗格列酮对多囊卵巢综合征（PCOS）患者卵巢黄素化颗粒细胞胰岛素受体底物（IRS）-1、-2表达的影响。方法收集行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）治疗的9例PCOS患者（PCOS组）和12例排卵正常的输卵管性不育患者（对照组）促排卵后卵巢黄素化颗粒细胞行体外培养,并用罗格列酮处理48h,采用半定量逆转录-聚合酶链反应（RT—PCR）和Western blot方法分别测定颗粒细胞IRS-1、-2mRNA和蛋白的表达。结果与对照组比较,PCOS组患者颗粒细胞IRS-1的表达升高,IRS-2表达降低（P〈0．05）;罗格列酮可显著降低PCOS患者黄素化颗粒细胞IRS-1的表达（P〈0．05）,增加其IRS-2的表达（P〈0．05）。结论罗格列酮可以通过调整IRS-1／2的表达失衡,改善PCOS卵巢局部胰岛素抵抗。     

脂连素对大鼠创伤后胰岛素抵抗的作用

目的　观察创伤后胰岛素抵抗现象,探讨脂连素对手术创伤导致的胰岛素抵抗的作用和机制.方法　60只SD大鼠随机分为脂连素组(n=20)、创伤组(n=20)以及对照组(n=20).建立大鼠创伤模型,脂连索组运用脂连素进行预处理(1 mg/kg腹腔内注射),测定大鼠的血糖及血清胰岛素浓度,计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛素分泌指数(HOMA-β);检测骨骼肌胰岛素受体底物蛋白-1( IRS-1)、蛋白激酶B(PKB/Akt)的含量及其磷酸化状态.结果　创伤组与对照组比较血糖浓度明显升高(P＜0.05),血清胰岛素浓度先短暂下降然后逐渐升高(P＜0.05).HOMA-IR明显高于对照组(P＜0.05),HOMA-β则低于对照组(P＜0.05).脂连素组大鼠血糖浓度明显下降(P＜0.05),血清胰岛素浓度无明显改变(P＞0.05).HOMA-IR明显下降(P＜0.05),HOMA-β明显上升(P＜0.05).创伤组与对照组、脂连素组与创伤组大鼠骨骼肌中总的IRS-1及PKB/Akt蛋白含量无明显差异,但创伤组较对照组大鼠骨骼肌的IRS-1酪氨酸(Tyr)位点的磷酸化水平下降了31％[ (88.54±33.48)比(128.60±33.19),F=0.108,P＜0.01],丝氨酸(Ser)位点磷酸化水平增加了64％[(154.31±36.94)比(94.20±27.88),F=0.602,P＜0.01],PKB/Akt的磷酸化水平下降了46％[ (46.58±2.48)比(86.32±3.31),F=0.153,P＜0.01].脂连素组大鼠的骨骼肌IRS-1 Tyr位点的磷酸化水平较创伤组上升了23％[(109.05±30.77)比(88.54±33.48),F=0.012,P＜0.01],而Ser位点磷酸化水平下降了30％ [(118.65±33.49)比(154.31±36.94),F=0.272,P＜0.01],PKB/Akt的磷酸化水平上升了56％[ (72.73±2.95)比(46.58±2.48),F=0.473,P＜0.01].结论 大鼠创伤后存在胰岛素抵抗现象,其机制与胰岛素受体后信号转导通路受阻有关.脂连素能缓解创伤后胰岛素抵抗途径的发生和发展,从而改善创伤后胰岛索抵抗产生的高血糖.     

Renal gluconeogenesis in insulin resistance: A culprit for hyperglycemia in diabetes

Renal gluconeogenesis is one of the major pathways for endogenous glucose production. Impairment in this process may contribute to hyperglycemia in cases with insulin resistance and diabetes. We reviewed pertinent studies to elucidate the role of renal gluconeogenesis regulation in insulin resistance and diabetes. A consensus on the suppressive effect of insulin on kidney gluconeogenesis has started to build up. Insulin-resistant models exhibit reduced insulin receptor (IR) expression and/or post-receptor signaling in their kidney tissue. Reduced IR expression or post-receptor signaling can cause impairment in insulin’s action on kidneys, which may increase renal gluconeogenesis in the state of insulin resistance. It is now established that the kidney contributes up to 20% of all glucose production via gluconeogenesis in the post-absorptive phase. However, the rate of renal glucose release excessively increases in diabetes. The rise in renal glucose release in diabetes may contribute to fasting hyperglycemia and increased postprandial glucose levels. Enhanced glucose release by the kidneys and renal expression of the gluconeogenic-enzyme in diabetic rodents and humans further point towards the significance of renal gluconeogenesis. Overall, the available literature suggests that impairment in renal gluconeogenesis in an insulin-resistant state may contribute to hyperglycemia in type 2 diabetes.     

黄体生成素对多囊卵巢综合征患者卵巢黄素化颗粒细胞胰岛素受体底物1和2 mRNAs及蛋白质表达的影响

目的探讨黄体生成素(LH)对多囊卵巢综合征(PCOS)患者卵巢黄素化颗粒细胞胰岛素受体底物(IRS)-1和IRS-2 mRNAs及蛋白质表达的影响,其及在卵巢局部胰岛素抵抗中的作用。方法收集行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)治疗的11例PCOS患者(PCOS组)和15例排卵正常的输卵管性不育患者(对照组)促排卵后黄素化颗粒细胞行体外培养,分别用不同浓度LH(0、20、200、2,000 mIU/ml)处理细胞48 h,采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和免疫印迹法(Western-blot)检测黄素化颗粒细胞IRS-1和IRS-2 mRNAs及蛋白质的表达。结果(1)与对照组比较,PCOS组黄素化颗粒细胞IRS-1 mRNA及蛋白质表达显著增加(P<0.05),IRS-2 mRNA及蛋白质表达显著降低(P<0.05);(2)不同浓度LH作用后,PCOS组黄素化颗粒细胞IRS-1 mRNA及蛋白质的表达显著增加,IRS-2 mRNA及蛋白质的表达变化不明显;对照组则均无显著变化。结论PCOS异常增高的LH可能通过增加黄素化颗粒细胞IRS-1 mRNA及蛋白质的表达参与了患者卵巢局部选择性胰岛素抵抗的发生。     

Role of insulin and insulin resistance in androgen excess disorders

Insulin has complex effects on cell growth, metabolism and differentiation, and these effects are mediated by a cell-surface bound receptor and eventually a cascade of intracellular signaling events. Among the several metabolic and growth-promoting effects of insulin, insulin resistance is defined as an attenuated effect of insulin on glucose metabolism, primarily the limited export of blood glucose into skeletal muscle and adipose tissue. On the other hand, not all the signaling pathways and insulin-responsive tissues are equally affected, and some effects other than the metabolic actions of insulin are overexpressed. Ovaries and the adrenal glands are two examples of tissues remaining sensitive to insulin actions where insulin may contribute to increased androgen secretion. Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common form of androgen excess disorder (AED), and its pathogenesis is closely associated with insulin resistance. Patients with idiopathic hirsutism also exhibit insulin resistance, albeit lower than patients with PCOS. Although it is not as evident as in PCOS, patients with congenital adrenal hyperplasia may have insulin resistance, which may be further exacerbated with glucocorticoid overtreatment and obesity. Among patients with severe insulin resistance syndromes, irrespective of the type of disease, hyperinsulinemia promotes ovarian androgen synthesis independently of gonadotropins. It is highly debated in whom and how insulin resistance should be diagnosed and treated among patients with AEDs, including PCOS. It is not suitable to administer an insulin sensitizer relying on only some mathematical models used for estimating insulin resistance. Instead, the treatment decision should be based on the constellation of the signs, symptoms and presence of obesity; acanthosis nigricans; and some laboratory abnormalities such as impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose.     

罗格列酮在盲肠结扎穿刺大鼠肠道胰岛素信号的作用

目的 观察罗格列酮在盲肠结扎穿刺(CLP)大鼠肠道胰岛素信号中的作用.方法 将SD大鼠随机分为CLP组(C组)、假手术组(S组)、罗格列酮组(R组)、罗格列酮+胰岛素组(RI组)、CLP+胰岛素组(CI组)和正常组(N组).R、RI组在CLP前30 min灌胃给予罗格列酮;RI、CI组在CLP后152 min股静脉注射胰岛素;N组是正常大鼠.6组大鼠术前30 min和术后每30 min测空腹血糖,在155 min取动脉血和近端空肠待检.测血和肠黏膜肿瘤坏死因子(TNF)-α浓度,行肠道组织病理学分析肠道损伤和炎症,免疫组织化学检测肠道胰岛素受体,同时检测胰岛素受体(IR)-β蛋白水平和胰岛素受体底物-1(IRS-1)蛋白表达及其酪氨酸磷酸化.结果 罗格列酮可帮助控制CLP术后高血糖,明显降低血清和空肠黏膜中的TNF-α水平;C、N组肠道损伤和炎症差异无统计学意义,IR-分布在肠黏膜的腔内侧;罗格列酮降低R组和RI组(比C组比较,P＜O.01)IR-β蛋白表达,C组IRS-1的酪氨酸磷酸化明显降低(比R组比较,P＜0.05),罗格列酮增加R组(比C组比较,P＜0.05)和胰岛素诱导的RI组(比C组比较,P＜0.01)的IRS-1酪氨酸磷酸化;罗格列酮治疗后,胰岛素明显增加IRS-1酪氨酸磷酸化(R比RI组比较,P＜0.01);各组IRS-1总蛋白差异无统计学意义(P＞0.05).结论 CLP模型大鼠早期出现高血糖,空肠无明显炎症表现,肠黏膜胰岛素信号却是异常的;罗格列酮可控制CLP术后高血糖,并可降低全身和局部肿瘤坏死因子的浓度,改善空肠黏膜胰岛素信号.     

Fixed-ratio combinations of basal insulin and glucagon-like peptide-1 receptor agonists as a promising strategy for treating diabetes

The maintenance of appropriate glycemic control is important for the prevention of diabetic complications in people with type 2 diabetes (T2D). Numerous oral antidiabetic drugs are now clinically available, but in particular, the introduction of injection regimens using insulin and/or glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1RA)s represents promising step-up options for oral antidiabetic drug treatment. The recently licensed fixed-ratio combination (FRC) products, which comprise basal insulin and a GLP-1RA, have potent anti-hyperglycemic effects and reduce the undesirable side-effects of each component, such as body weight gain, hypoglycemia, and gastrointestinal symptoms. Two FRCs-insulin degludec/Liraglutide and insulin glargine/Lixisenatide-are now clinically available and, to date, several phase II/III trials have been conducted in particular groups of subjects with T2D. However, their utility in real-world clinical settings is of interest for most clinicians. Recently reported real-world clinical trials of these two FRCs in various situations have demonstrated their efficacy regarding glycemic control and the quality of life of people with T2D. Their long-term safety and efficacy require confirmation, but a treatment strategy that includes an FRC may be compatible with the concept of “well-balanced” therapy in certain groups of patients with T2D who have inadequate glycemic control.