缺氧诱导因子-1α对肿瘤调控机制的研究进展

肿瘤的发生发展与肿瘤细胞的过度增殖和凋亡减少有关,肿瘤细胞的无限增殖以及增殖过快造成的局部缺氧是肿瘤的一个重要的特征.肿瘤的缺氧不仅可以促使肿瘤的恶性转化,还可以诱导肿瘤细胞产生对放疗及化疗的耐受性,促进肿瘤的浸润和转移等恶性生物学行为的发生,缺氧导致的一系列基因和蛋白的表达正是这些现象发生的根本原因.缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)作为介导细胞缺氧反应的最重要的转录因子之一,可通过促进肿瘤血管的形成、提高细胞的糖酵解水平等作用,使肿瘤适应缺氧环境.     

HIF-1α和E-cad与恶性肿瘤

肿瘤的发生、发展与细胞的过度增殖和凋亡的减少有关,肿瘤细胞无限制的增殖是其主要的特征,而细胞增殖需要大量耗氧,研究证实缺氧是实质性肿瘤物理微环境的基本特征之一[1]。越来越多的证据表明缺氧是决定恶性肿瘤预后的重要因素,肿瘤的缺氧不仅是发生恶性转化的始动因素,还可以诱导肿瘤细胞对放疗及化疗的耐受性,更重要的是缺氧促进肿瘤细胞的生长、浸润和转移等恶性生物学行为的发生[2],缺氧导致的一系列基因和蛋白的表达正是这些现象发生的根本原因[3],而缺氧诱导因子-1α(hypoxia induc ib le factor,H IF-1α)在肿瘤的血管生成和能量…     

HIF-1α、Survivin与乳腺癌

缺氧诱导因子1α(HIF-1α)是细胞缺氧适应与应答调节的关键因子,在机体生理及病理过程中起关键作用。HIF-1α对肿瘤生物学特性改变的调控成为近年来肿瘤研究的热点之一。生存素Survivin是凋亡抑制蛋白家族的新成员,参与调控细胞的增殖和凋亡。在人类多种恶性肿瘤中,Survivin高表达并提示预后不良。本文HIF-1α和Survivin与乳腺癌的关系研究进展加以综述。     

植物黄酮对肝癌细胞HIF-1α表达影响的研究

肝细胞癌是我国常见的恶性肿瘤之一,死亡率极高。近期研究表明,肝细胞癌在缺氧条件下的增殖、浸润与HIF-1α所调控的基因表达有关,而植物黄酮对于肿瘤的发生、增殖、迁移、血管的生成以及耐药性等都具有显著的抑制作用,其抗肿瘤分子药理机制与HIF-1α基因表达有关。本文主要就HIF-1α生物学特性及植物黄酮对肝癌细胞HIF-1α表达的影响进行综述。     

HIF-1α与胃肠道肿瘤的关系研究进展

缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是介导细胞缺氧反应的关键性转录因子,使细胞产生一系列的反应,以适应缺氧微环境。胃肠道肿瘤的缺氧微环境及HIF-1α的表达与肿瘤的发生发展、浸润转移、治疗及预后方面关系密切,已成为胃肠道肿瘤研究的热点。     

缺氧诱导因子-1α与肿瘤关系的研究进展

缺氧是实体肿瘤微环境特征之一,与肿瘤发展、浸润、转移等恶性生物学行为密切相关。肿瘤细胞对缺氧的自身调节和适应是通过启动一系列缺氧适应性反应。缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1,HIF-1）被认为是肿瘤缺氧适应性反应的中心启动分子。HIF-1由α、β亚基以异源二聚体形式组成,其中HIF-1α是唯一的氧调节亚基,决定HIF-1的活性。当氧浓度过低时,HIF-1α蛋白表达增加,并通过调控多种靶基因表达,产生一系列生理效应适应相对低氧环境,参与肿瘤生长、浸润和转移。目前已在多种恶性肿瘤中检测到HIF-1α蛋白高表达,故特异性针对HIF-1α及其靶基因表达有望为肿瘤治疗提供新思路。现将HIF-1α与肿瘤发展及肿瘤治疗的相关研究进展作一综述。     

HIF-1α在原发性肝癌中表达的意义

0引言研究表明，大多数肿瘤特别恶性肿瘤在发生发展过程中，其肿瘤组织内部普遍存在相对缺氧区域．缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是细胞在缺氧条件下产生的一种核转录因子，与肿瘤生长浸润转移、血管生成密切相关．我们应用免疫组织化学（sP法）检测原发性肝癌及其相应癌旁肝组织、正常肝组织中HIF-1α的表达情况，探讨其在原发性肝癌的发生发展中的意义．     

结肠癌细胞体外模拟缺氧的相关研究

目的研究结肠癌细胞SW480与CD133+SW480肿瘤干细胞亚群对CoCl2模拟缺氧的反应性,及缺氧后抗凋亡、血管生成等相关基因mRNA水平表达的变化。方法 Western blotting比较SW480经不同浓度、不同时间CoCl2模拟缺氧后缺氧诱导因子1α(HIF-1α)表达的差异;免疫磁珠分选(MACS)CD133+SW480肿瘤干细胞亚群,流式细胞术检测其中CD133+细胞比例,选取稳定SW480细胞HIF-1α表达的最佳CoCl2浓度和时间作用后,Western blotting比较SW480细胞与CD133+SW480肿瘤干细胞亚群HIF-1α的表达差异;观察缺氧对肿瘤干细胞球形成和增殖能力的影响;实时定量PCR比较SW480经CoCl2模拟缺氧后结肠癌干细胞表面标志CD133(PROM1)、抗凋亡基因survivin、血管内皮生长因子(VEGF)mRNA水平表达的差异。结果 SW480细胞经200μmol/L CoCl2模拟缺氧8 h,HIF-1α表达量最高;经MACS分选所得CD133+SW480细胞中,CD133+细胞比例为85.56±0.89%;CD133+SW480亚群200μmol/L CoCl2模拟缺氧8 h未见HIF-1α表达;CoCl2模拟缺氧培养后CD133+SW480肿瘤干细胞亚群无血清培养肿瘤干细胞球形成率较常规培养明显增强;SW480经CoCl2模拟缺氧其CD133、survivin、VEGF等mRNA表达分别升高1.607±0.103倍(P<0.05)、2.745±0.370倍(P<0.05)、3.798±0.091倍(P<0.05)。结论 (1)CoCl2能够在体外模拟结肠癌细胞缺氧,稳定HIF-1α的表达;(2)结肠癌细胞模拟缺氧后HIF-1α的表达与CoCl2呈浓度和时间依赖性;(3)CD133抗体标记免疫磁珠分选SW480细胞后,CD133+SW480细胞有较高得率和细胞活性;(4)缺氧可使肿瘤干细胞球形成能力增强,CD133+SW480肿瘤干细胞亚群较普通SW480更能够耐受缺氧,肿瘤干细胞具有不同于普通肿瘤细胞的特殊生物学特性;(5)缺氧可改变肿瘤细胞表型,促进其向肿瘤干细胞转化,并能够增强肿瘤抗凋亡能力和血管形成能力。     

缺氧诱导因子1与子宫内膜肿瘤血管生成

缺氧诱导因子(HIF)是一类重要的调节缺氧反应基因的转录因子,由HIF-1α和HIF-1β两种亚基组成,在多数肿瘤中表达增高,与肿瘤的生长及其肿瘤血管生成密切相关。在雌二醇诱导子宫内膜肿瘤血管的生成中,HIF-1α是重要的中介物,雌二醇可能通过HIF-1α诱导血管内皮生长因子表达发挥作用,进而促进子宫内膜肿瘤的发生。因此抑制HIF活性可能是治疗癌症的一种途径。     

缺氧时乳腺癌细胞HIF-1α与CXCR4表达及迁移调控的实验研究

目的探讨缺氧时乳腺癌细胞缺氧诱导因子HIF-1α(HIF-1α)与趋化因子4(CXCR4)的表达及其对乳腺癌细胞迁移调控的影响。方法将MDA-MB-231乳腺癌细胞置入缺氧盒中,建立3%缺氧微环境,设为缺氧24 h组及缺氧48 h组,对照组为正常培养的乳腺癌细胞;采用MTT法测定乳腺癌细胞的增殖能力,RT-PCR法检测HIF-1α与CXCR4mRNA表达量,同时检测添加维生素C(Vit C)后HIF-1α与CXCR4mRNA的mRNA表达水平:Transwell小室测定各组细胞的迁移能力。结果与对照组比较,缺氧24、48 h组细胞增殖能力明显增加;缺氧24h组、缺氧48 h组HIF-1α、CXCR4 mRNA表达和细胞的迁移能力明显高于对照组(P<0.05);缺氧24 h+Vit C组、缺氧48 h+Vit C组HIF-1α、CXCR4 mRNA表达和细胞的迁移能力与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论缺氧能增加细胞的增殖能力,能增加乳腺癌细胞HIF-1α、CXCR4mRNA表达和迁移能力,但能被抗氧化剂Vit C有效阻断,提示HIF-1α可望成为抑制乳腺癌转移的治疗靶点。     

HIF-1α在肿瘤中的作用及其与GIST关系的研究进展

缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是在缺氧时诱导产生的一类核转录因子。大量研究证实HIF-1的亚单位HIF-1α在许多肿瘤中过量表达,与肿瘤的生长、侵袭、转移及患者的预后等密切相关,而降低HIF-1α活性对肿瘤的生长有明显抑制作用。因此,HIF-1α在临床上可作为肿瘤的诊断及判断预后的指标,以HIF-1α为靶点的治疗有望成为肿瘤治疗的新途径。近年来有关HIF-1α与胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors,GIST)关系的研究有所进展。本文将对HIF-1α在肿瘤中的作用机制及其与GIST关系的研究进展作一综述。     

Rac1?HIF-1α在缺氧的人食管鳞癌Eca109细胞株中的表达及其对细胞增殖水平的影响

目的:探讨Rac1、HIF-1α mRNA和蛋白在缺氧的人食管鳞癌Eca109细胞株中的表达及其对细胞增殖水平的影响.方法:应用半定量RT-PCR、Western blot法检测缺氧条件下Eca109细胞株Rac1、HIF-1α的mRNA和蛋白表达水平;应用半定量RT-PCR和MTT法检测常氧和缺氧下Rac1特异性抑制剂NSC23766处理后人食管鳞癌Eca109细胞株HIF-1α的mRNA表达水平和细胞增殖水平.结果:缺氧条件下,人食管鳞癌Eca109细胞株中Rac1、HIF-1α的mRNA和蛋白表达水平均明显增高,约24 h到达高峰.用NSC23766处理人食管鳞癌Eca109细胞株后,HIF-1α mRNA表达水平降低,细胞增殖明显受到抑制.结论:Rac1和HIF-1α在缺氧状态下被激活,且可能均与缺氧诱导的肿瘤增殖相关.     

HIF-1α的生物活性及其在肿瘤诊治中的应用

肿瘤缺氧是实体瘤常见现象,缺氧可触发机体产生一系列应急性保护反应,使得肿瘤细胞适应缺氧微环境.缺氧诱导因子1α（Hypoxia inducible factor,HIF-1α）是一个在人类大多数实体瘤中呈过度表达的转录因子,在肿瘤细胞适应缺氧、能量代谢、肿瘤血管生成、侵袭转移和耐药性的产生中起重要作用.本文就HIF-1α的结构,生物活性和其在肿瘤诊治中的应用前景作一综述.     

靶向HIF-1α/p300蛋白-蛋白相互作用抑制剂的研究进展

缺氧诱导因子-1α(hypoxia induced factor-1α，HIF-1α)是肿瘤适应缺氧微环境的重要调节因子。它调控细胞增殖与存活、新陈代谢、血管生成、入侵与转移等相关行为的100多个靶基因，而HIF-1α/p300是调控这些下游基因表达的重要复合物，靶向HIF-1α/p300蛋白-蛋白相互作用展开抑制剂的开发成为抗肿瘤药物研究的又一热点。本文对HIF-1α信号通路、HIF-1α/p300蛋白-蛋白相互作用的结合模式以及近年HIF-1α/p300蛋白-蛋白相互作用抑制剂的研究进展进行了综述，为该类抑制剂的设计提供参考。     

dn HIF-1对宫颈癌细胞生物学行为的影响

目的研究抑制性缺氧诱导因子-1α(dn HIF-1α)对人宫颈癌SiHa细胞生物学行为的影响,探讨HIF-1α在SiHa细胞的血管生成、缺氧保护、凋亡、增殖过程中的作用。方法将表达dn HIF-1α的重组质粒pcDNA3.1-dn HIF-1α转染入SiHa细胞,采用免疫细胞化学法和Western Blotting检测dn HIF-1α转染SiHa细胞后其HIF-1α与血管内皮生长因子(VEGF)表达水平的变化;CoCl2化学缺氧法处理细胞,MTT法测定细胞增殖情况,原位缺口末端标记法检测细胞凋亡情况,同时与pcDNA3.1组和未转染组进行比较。结果重组质粒pcDNA3.1-dn HIF-1α转染SiHa细胞后,其HIF-1α蛋白表达水平与其它两组相比差异无统计学意义,而VEGF蛋白表达水平有较明显的降低(P<0.05)。转染dn HIF-1α的细胞,常氧培养和CoCl2诱导的化学缺氧条件下其增殖能力均低于其他两组(P<0.05),CoCl2处理后细胞凋亡增加,与其他两组相比,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论dn HIF-1α抑制SiHa细胞的增殖并促进CoCl2化学缺氧引起的细胞凋亡,同时能降低VEGF蛋白的表达。提示dn HIF-1α可望在宫颈癌治疗中发挥作用。     

当归补血汤对不同状态下血管内皮细胞增殖及超微结构影响的实验研究

目的:观察当归补血汤对正常、与肿瘤共培养、缺氧等不同状态下血管内皮细胞增殖及超微结构的影响.方法:应用Transwell建立与肿瘤共培养血管内皮细胞模型,连二亚硫酸钠建立缺氧血管内皮细胞模型,通过CCK-8法观察血管内皮细胞的增殖作用,电子显微镜观察细胞的超微结构变化.结果:当归补血汤(浓度3.75～15 g/L)能够促进正常血管内皮细胞及缺氧血管内皮细胞的增殖,其中高剂量和中剂量组促进缺氧血管内皮细胞增殖作用较促进正常血管内皮细胞增殖作用明显.当归补血汤(浓度3.75～15 g/L)能抑制与肿瘤共培养血管内皮细胞增殖,且与剂量呈正相关,抑制缺氧或与肿瘤共培养对血管内皮细胞超微结构的影响.结论:当归补血汤能够双向调节不同状态下血管内皮细胞的增殖作用,保护缺氧或与肿瘤共培养对血管内皮细胞超微结构改变的影响.     

间断性缺氧对结肠癌SW480细胞HIF1-α和生存素表达的影响

目的 模拟肿瘤缺氧环境,观察缺氧诱导因子1-α(hypoxia inducible factor 1-α,HIF1-α)和生存素在结肠癌SW480细胞中的表达变化.方法 用三气培养箱模拟肿瘤间断性缺氧环境,免疫荧光检测HIF1-α和生存素蛋白的表达部位,RT-PCR和Western blot检测HIF1-α和生存素m...     

dn HIF-1α对宫颈癌细胞生物学行为的影响

目的 研究抑制性缺氧诱导因子-1α(dn HIF-1α)对人宫颈癌SiHa细胞生物学行为的影响,探讨HIF-1α在SiHa细胞的血管生成、缺氧保护、凋亡、增殖过程中的作用.方法 将表达dn HIF-1α的重组质粒pcDNA3.1-dn HIF-1α转染入SiHa细胞,采用免疫细胞化学法和Western Blotting检测dn HIF-1α转染SiHa细胞后其HIF-1α与血管内皮生长因子(VEGF)表达水平的变化;CoCl2化学缺氧法处理细胞,MTT法测定细胞增殖情况,原位缺口末端标记法检测细胞凋亡情况.同时与pcDNA3.1组和未转染组进行比较.结果 重组质粒pcDNA3.1-dn HIF-1α转染SiHa细胞后,其HIF-1α蛋白表达水平与其它两组相比差异无统计学意义,而VEGF蛋白表达水平有较明显的降低(P<0.05).转染dn HIF-1α的细胞,常氧培养和CoCl2诱导的化学缺氧条件下其增殖能力均低于其他两组(P<0.05),CoCl2处理后细胞凋亡增加,与其他两组相比,差异具有统计学意义(P<0.05).结论 dn HIF-1α抑制SiHa细胞的增殖并促进CoCl2化学缺氧引起的细胞凋亡,同时能降低VEGF蛋白的表达.提示dn HIF-1α可望在宫颈癌治疗中发挥作用.     

间歇性缺氧对SW480细胞生长及HIF-1α表达的影响

目的:研究间歇性缺氧(Intermittent hypoxia,IH)对SW480细胞生长及缺氧诱导因子-1α(Hypoxia inducibh factor-1α,HIF-1α)表达的影响,探讨肿瘤的间歇性缺氧现象及与HIF-1α的关系.方法:采用氯化钴(coCI2)模拟缺氧环境,四甲基偶氮唑蓝(MTT)法观察间歇性缺氧对SW480细胞生长的影响,逆转录聚合酶链反应(BT-PCB)及westem blot检测间歇性缺氧对HIF-1α表达的影响.细胞分组:A组:常氧组;B组:间歇性缺氧2h组;C组:间歇性缺氧3 h组;D组:持续性缺氧3h组.结果:MTT结果显示3个缺氧组与常氧组相比,SW480细胞增殖活性均受到抑制,C组和D组较B组增殖活性亦降低,而C组和D组之间无差异.RT-PCR检测HIF-1αmRNA发现C组高于A组、B组及D组.而其余各组之间无差异.Westem blot检测HIF-1α蛋白发现C组高于其余各组,D组高于B组及A组,而B组与A组无差异.结论:相同缺氧时间,不同缺氧方式使SW480细胞生长受到同等程度抑制.一定程度的间歇性缺氧可以上调HIF-1α mRNA及蛋白水平.     

P38MAPK调控HIF-1α对子宫内膜癌生长转移的影响

目的 探讨P38MAPK调控缺氧诱导因子(HIF-1α)对子宫内膜癌生长转移的影响.方法 免疫组化法检测子宫内膜癌组织中P38、HIF-1α和增殖细胞核抗原(PCNA)的表达.结果 子宫内膜癌组织中P38、HIF-1α和PCNA阳性表达率显著高于正常子宫内膜组织(P<0.01).P38和HIF-1α与有无淋巴结转移、肿瘤的大小及临床分期有关(P<0.05,0.01),而与肿瘤的病理组织类型无关.P38与HIF-1α和PCNA,HIF-1α与PCNA之间的表达均呈显著正相关(r分别为0.56、0.62和0.59,P<0.05). 结论 P38可能通过调控HIF-1α,从而促进肿瘤细胞的生长和转移.