FOXC2基因与肥胖

FOXC2基因是新近发现的与脂肪细胞代谢有关的转录因子，属翼状螺旋／叉头转录因子家族。转基因小鼠高表达FOXC2可避免发生肥胖、高甘油三酯血症和饮食诱导的胰岛素抵抗。在人体中，FOXC2可调节脂肪细胞代谢，改善胰岛素敏感性。FOXC2基因多态性存在种族及性别差异。FOXC2可能是肥胖和胰岛素抵抗的候选基因。     

FOXC2与胰岛素抵抗

FOXC2是人类翼状螺旋/叉头转录因子家族成员之一,是近年发现的与脂肪细胞分化及代谢相关的转录因子。脂肪细胞FOXC2的表达增加会对多种相关基因产生多效性作用,包括影响脂肪细胞分化与代谢、β-肾上腺素能敏感性和细胞间的信号转导,并与胰岛素作用及糖代谢密切相关。FOXC2是少有的能够对抗大部分糖尿病相关症状(肥胖、脂代谢异常、胰岛素抵抗)的基因。     

FOXC2应用于代谢综合征的前景展望

FOXC2转录因子属翼状螺旋／叉头转录因子家族,在人体中可调节脂肪细胞代谢,改善胰岛素敏感性。FOXC2可能是肥胖和IR的候选基因。近年来,FOXC2在糖尿病方面的研究较少,通过信号通路调控FOXC2的表达,从而挖掘FOXC2在代谢病方面应用潜力的研究尤其少。本文就FOXC2的信号调节及其与代谢综合征（MS）的相关性方面的研究综述如下。     

FOXC2与代谢综合征相关性的研究进展

FOXC2属翼状螺旋／叉头转录因子家族,在脂肪组织及骨骼肌中均有表达。FOXC2在能量代谢中发挥重要调节作用。研究发现,FOXC2高表达可以诱导棕色脂肪分化,提高胰岛素敏感性, 从而预防肥胖及胰岛素抵抗的发生。最常见的FOXC2基因变异(C-512T)位于5’端非翻译区,该变异可导致体重指数及甘油三酯水平升高,而胰岛素敏感性及基础葡萄糖代谢率降低。     

肥胖和胰岛素抵抗与肿瘤坏死因子和瘦素的关系

肥胖和胰岛素抵抗的发生与多种因素有关 ,其中肿瘤坏死因子α和瘦素起了重要作用。肥胖和胰岛素抵抗时肿瘤坏死因子α表达增强 ,可能通过抑制各种基因转录 ,干扰受体信号转导等机制发挥作用。瘦素的作用可能是通过干扰胰岛素信号转导通路导致胰岛素抵抗和肥胖。     

过氧化物酶体增殖物活化受体γ与糖脂代谢

过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)属于核受体超家族一员,与其他甾体类激素受体一样,也是配体激活的转录因子.2型糖尿病与肥胖等代谢性疾病严重影响人类的健康,噻唑烷二酮类(TZDs)药物作为PPAR的激动剂,在脂肪细胞分化、糖脂代谢、胰岛素抵抗中起重要作用.PPAR的常见基因多态性与2型糖尿病、肥胖、脂代谢异常等有关,现仅就PPARγ与糖脂代谢的关系综述如下.     

固醇调节元件结合蛋白与脂代谢的基因调控

固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)是脂肪合成基因重要的转录调节因子.SREBP-1a、-1c主要调节与脂肪酸代谢相关的酶,SREBP-2主要调控胆固醇代谢.SREBP-1c又称脂肪细胞定向和分化因子(ADD1),在脂肪细胞的分化中发挥重要作用.SREBPs还参与脂肪合成基因的营养调控,并受胰岛素/葡萄糖和瘦素调控,而且是代谢综合征中重要的基因调控连结点.对其调控作用进行全面深入的研究,将对糖尿病、肥胖等代谢综合征的发病机理和临床治疗有更新、更全面的认识.     

脂联素与糖尿病及其临床问题

代谢综合征与肥胖及胰岛系抵抗有关。成人肥胖的特征是脂肪细胞体积增大，而脂肪组织分泌一些有生物活性的脂肪激素参与机体内能量平衡的调节。在转脂联素基因或脂联素基因剔除小鼠中功能分析中发现。脂联素是一个有胰岛素增敏作用的脂肪激素。事实上，肥胖对脂联素的降调节是肥胖导致胰岛素抵抗和糖尿病的一个机制。     

AMPK与胰岛素抵抗

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一种重要的蛋白激酶,主要作用是协调代谢和能量平衡。AMPK被激活后在增加骨骼肌对葡萄糖摄取、增强胰岛素敏感性、增加脂肪酸氧化以及调节基因转录等方面发挥重要作用。由于在调节糖和脂肪酸代谢方面的作用,AMPK可能为治疗肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病提供了新的药理靶点。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与肥胖相关的炎症调节

肥胖者的脂肪组织分泌大量的炎症因子,且有巨噬细胞的浸润,肥胖代表了一个慢性低度炎症状态。过氧化物酶体增殖物激活受体调节脂质代谢,参与胰岛素抵抗。新近发现过氧化物酶体增殖物激活受体γ通过拮抗核因子-кB、激活蛋白-1等信号通路来调节肥胖相关的炎症基因转录,减轻肥胖相关的炎症反应,从而成为一个治疗靶点。     

PGC-1α与胰岛素抵抗

过氧化物酶体增生物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1 α）,是一种核转录共激活因子,它与不同的转录因子结合发挥不同的功能。PGC-1 α在胰岛素抵抗和2型糖尿病人群的表达下降。环境和遗传因素均可影响PGC-1 α的表达,高脂使PGC-1 α表达下降,降低胰岛素敏感性,而运动可增加PGC-1 α表达,改善胰岛素抵抗。PGC-1 α的基因多态性与胰岛素抵抗、2型糖尿病密切相关。     

Lipin:治疗胰岛素抵抗的新靶点

脂素基因(LPIN)是新近发现的双向调控身体脂肪的一个基因家族,至少包括LPIN1,LPIN2,LPIN3 3个成员.其蛋白产物称为脂素(lipin).该蛋白家族在不同组织发挥相似的功能,主要有两个作用:一是作为磷脂酸磷酸酶(PAP)1发挥甘油三酯、磷脂合成作用,二是作为转录协同刺激因子联系肝过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ协同刺激因子1α(PGC1α)和PPARα,进而调节脂肪酸氧化基因的表达,因而在脂质合成和基因表达方面有双重作用,影响着糖脂代谢.该基因变异可能与胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病及代谢综合征相关.Lipin可能为胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病及其相关代谢异常提供新的治疗靶点.     

脂联素：心血管疾病新的危险预测因子

脂联素是脂肪组织特异性分泌的一种激素蛋白,众多研究表明其具有抗动脉粥样硬化、抗炎、改善胰岛素抵抗等作用.在冠心病、胰岛素抵抗、高脂血症、2型糖尿病和肥胖等疾病及存在胰岛素抵抗的病人中,脂联素水平明显下降,低脂联素可作为动脉粥样硬化的新型危险因子,同时是代谢综合征的独立危险因子和生物标记,高脂联素血症可能是充血性心力衰竭一个独立的预后预测因子.脂联素水平越高其预后越差.现综述了现阶段脂联素与心血管代谢疾病的最新研究进展.     

胰岛素对高脂诱导胰岛素抵抗L6细胞固醇调节元件结合蛋白-1c表达的影响

目的 探讨胰岛素对高脂诱导胰岛素抵抗的骨骼肌细胞脂代谢及相关基因、蛋白表达的影响和机制.方法 L6成肌细胞诱导分化后行棕榈酸干预建立胰岛素抵抗模型,胰岛素干预后,分别检测3组脂代谢相关基因和蛋白表达的变化.结果 与对照组比较,高脂组诱导胰岛素抵抗后,固醇调节元件结合蛋白(SREBP)-1c mRNA和蛋白水平明显升高,IRS-1 mRNA和蛋白水平明显降低.胰岛素干预后,SREBP-1c表达下降,IRS-1表达升高.3组中肿瘤坏死因子(TNF)-α、stat3 mRNA表达无明显变化.结论 高脂诱导骨骼肌胰岛素抵抗下,胰岛素干预可能通过影响脂质代谢通路中关键的转录因子改善胰岛素抵抗.     

PPAR-α/γ激动剂在代谢综合征中的协同作用

代谢综合征是一组以胰岛素抵抗为核心,包括腹型肥胖、高血压、血糖异常、血脂紊乱等多种代谢异常的疾病。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一种配体激活的核转录因子,属于细胞核受体超家族成员。研究显示,PPARs的两个重要亚型PPAR-α和PPAR-γ,其激动剂均能改善胰岛素抵抗、高血压、肥胖等。现就PPAR-α/γ激动剂在代谢综合征的协同作用重点讨论。     

PPARγ2 Pro12Ala基因多态性研究进展

胰岛素抵抗综合征，包括2型糖尿病、肥胖、高脂血症和多囊卵巢综合征，均以胰岛素敏感性降低为主要病理生理特征。过氧化物酶体增殖物激活受体γ2（PPARγ2）表达于胰岛B细胞，影响胰岛B细胞功能，对糖代谢的调节主要是增加外周组织对胰岛素的敏感性，从而改善胰岛素抵抗。同时参与调控脂肪细胞分化，通过与瘦素和肿瘤坏死因子的相互作用参与脂质代谢的调节。本文主要论述PPARγ2、Pro12Ala基因多态性对2型糖尿病（T2DM）、胰岛B细胞功能、不同干预方式治疗T2DM效果、肥胖、高脂血症、脂肪细胞因子等方面的影响。     

代谢综合征与2型糖尿病

1 代谢综合征的基本概念代谢综合征(Metabolic Syndrome,MS)是伴有胰岛素抵抗的一组疾病的积聚,曾有“X综合征、致命四重奏、胰岛素抵抗综合征、肥胖综合征”等各种名称.代谢综合征的特征是胰岛素抵抗和高胰岛素血症。糖尿病是代谢综合征或胰岛素抵抗综合征重要组成部分,80%以上的2型糖尿病合并代谢综合征。胰岛素抵抗是指胰岛素靶器官对胰岛素刺激的葡萄糖摄取、利用或处置的抵抗或减低。尽管胰岛素抵     

固醇调节元件结合蛋白与脂代谢的基因调控

固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)是脂肪合成基因重要的转录调节因子。SREBP-1a、-1c主要调节与脂肪酸代谢相关的酶，SREBP-2主要调控胆固醇代谢。SREBP-1c又称脂肪细胞定向和分化因子(ADD1)，在脂肪细胞的分化中发挥重要作用。SREBPs还参与脂肪合成基因的营养调控，并受胰岛素／葡萄糖和瘦素调控，而且是代谢综合征中重要的基因调控连结点。对其调控作用进行全面深入的研究，将对糖尿病、肥胖等代谢综合征的发病机理和临床治疗有更新、更全面的认识。     

胰岛素抵抗细胞核水平的研究

胰岛素抵抗是非胰岛素依赖型糖尿病和糖耐量减低的一个重要特征。晚近研究证实，在细胞核水平上基因表达控制的改变可能是人类疾病中存在激素抵抗的一种机制。近期研究显示：①载脂蛋白Ｃ－Ⅲ（ａｐｏＣ－Ⅲ）启动子变异引起单基因水平上的胰岛素抵抗，胰岛素可调节ａｐｏＣ－Ⅲ基因。通过对其转录的向下调节，而起到抑制ａｐｏＣ－Ⅲ基因过度表达作用。②ａｐｏＣ－Ⅲ启动子的遗传性变异—胰岛素反应序列（ＩＲＳ）发生突变，使胰岛素对ａｐｏＣ－Ⅲ表达的抑制作用消失，使ａｐｏＣ－Ⅲ过度表达。③胰岛素受体基因转录水平降低，亦可导致胰岛素受体表达过低引起胰岛素抵抗     

代谢综合征与血栓前状态

代谢综合征可通过胰岛素抵抗或中心性肥胖形成血栓前状态。胰岛素抵抗或中心性肥胖可导致纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、纤维蛋白原、组织因子和凝血因子Ⅶ升高，一氧化氮（N0）生物活性减弱、血管内皮损伤，抑制血小板聚集的能力减弱，使血小板活化。因此，胰岛素抵抗或中心性肥胖通过影响凝血系统、纤溶系统、血小板和血管内皮等促进代谢综合征血栓前状态的形成。