视网膜新生血管中受体酪氨酸激酶及其抑制剂的开发利用

目的:视网膜血管性疾病的发生是多生长因子相互作用的结果,细胞内的酪氨酸激酶级联反应可调控基因表达、调节细胞的有丝分裂和增殖分化。为此本文就视网膜血管性疾病与受体酪氨酸激酶进行综述。资料来源:应用计算机检索PUBMED 1997-01/2006-05期间的相关文章,检索词为“retina,neovascularization,growthfactor,receptor,inhibitor,receptor tyrosine kinase”,并限定文章语言种类为English。同时计算机检索万方数据库2000-01/2006-05期间的相关文章,检索词为“视网膜,新生血管,受体酪氨酸激酶,信号传导,生长因子,抑制剂”,并限定文章语言种类为中文。资料选择:对资料进行初审,并查看每篇文献后的引文。纳入标准:文章所述内容应与视网膜血管性疾病或受体酪氨酸激酶相关。排除标准:重复研究或Meta分析类文章。资料提炼:共收集到198篇相关文献,31篇文献符合纳入标准,排除的167篇文献为内容陈旧或重复。符合纳入标准的31篇文献中,2篇涉及视网膜新生血管与酪氨酸激酶的相关性,2篇涉及酪氨酸激酶信号传导途径,15篇涉及视网膜血管性疾病中生长因子及其受体的表达,14篇涉及视网膜新生血管与生长因子间的相互作用及酪氨酸激酶抑制剂的研究。资料综合:在视网膜血管性疾病中,视网膜中表达多种血管生长因子及酪氨酸激酶受体,通过细胞内的受体酪氨酸激酶的信号传导途径,调控基因表达、调节细胞的有丝分裂和增殖分化,从而参与视网膜新生血管的生成。从阻断多种生长因子的酪氨酸激酶信号传导途径着手,开发了一系列酪氨酸激酶抑制剂。结论:对受体酪氨酸激酶信号传导机制的深入研究及开发利用受体酪氨酸激酶抑制剂,将为视网膜新生血管疾病的治疗提供一种新的、安全、有效的途径。     

靶向酪氨酸激酶的治疗在骨髓增殖性肿瘤中的应用研究进展

酪氨酸激酶在细胞增殖、分化及生存和凋亡等重要生命活动中起着关键作用,它们的异常与肿瘤的发生密切相关.随着酪氨酸激酶及其信号通路中的组成元件的异常在血液系统恶性疾病中不断被发现,对于酪氨酸激酶抑制剂在血液系统恶性疾病治疗中的应用越来越受关注.慢性髓系白血病治疗因BCR/ABL酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼的出现而有了革命性的进展,但因耐药、耐受性及其他伴有酪氨酸激酶异常的血液系统恶性疾病的需要,它不断研发出许多新型的酪氨酸激酶抑制剂.应用甲磺酸伊马替尼的适应症现在也逐渐被扩大,包括伴有PDGFRA,PDGFRB或FGFR1嗜酸性细胞相关的髓系钟瘤,伴有c-Kit突变的胃间质瘤等.近来,JAK2激酶抑制剂也逐渐进入临床试验用于伴有JAK2 V617F突变的真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症.本文将时于酪氨酸激酶异常在骨髓增殖性肿瘤的特点,以及靶向酪氨酸激酶治疗的应用做一综述.     

axl-受体酪氨酸激酶在脑胶质细胞瘤中的表达情况及研究进展

脑胶质瘤到目前为止还是一种难治性的大脑肿瘤,主要是由于瘤细胞呈弥漫性、侵袭性生长。这个遗传性分子疾病所潜在的肿瘤基因学方面的机制到现在还不是很清楚。胶质瘤的发生、发展与细胞内信号转导的紊乱,尤其是受体酪氨酸激酶信号转导途径（RTKRas—MAPK-CDK5）的紊乱有关。     

Mer功能研究进展

Mer是Axl受体酪氨酸激酶家族中的一员,其受体Gas6和Mer结合后可以激活Mer的酪氨酸激酶活性,并激活下游信号传导途径,在细胞炎症、凋亡、血液肿瘤发生发展以及血栓于止血等方面发挥作用。本文主要就近年来Mer的功能研究进展以及Mer的抗血栓和抗血液肿瘤潜在治疗前景进行综述。     

格列卫治疗慢性髓细胞白血病的分子机制

慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)的典型遗传学特征为(t9;22)(q34;q11)易位,导致bcr/abl融合基因形成。该基因编码的bcr/abl融合蛋白为非受体酪氨酸激酶,能激活多条信号传导通路,干扰细胞的正常基本生理活动,是CML发病的关键因素。酪氨酸激酶抑制剂格列卫能竞争性结合酪氨酸激酶的ATP结合位点,抑制该酶活性,从而有效地治疗CML,是目前公认的比较理想的靶向治疗CML的小分子药物。针对CML的某些耐药机制,现正在研究多种新型有效安全的酪氨酸激酶抑制剂。     

造血生长因子酪氨酸激酶受体与白血病

酪氨酸激酶受体是二级信号传导的最主要组成部分。最近研究发现其不仅在细胞的增殖、分化中发挥了重要作用,而且在细胞程序化死亡及白血病的发生中都看一定的作用。本文评述其在白血病方面的研究进展,以推动白血病发病机制及新疗法的深入研究。     

酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的研究进展

bcr-abl编码蛋白属非受体酪氨酸激酶,其二聚体形式活性失控,导致自身及细胞内许多底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化,激活多条信号传递途径,诱导细胞恶性转化和增殖,抑制细胞凋亡等,从而导致慢性粒细胞白血病(CML).由于认识到CML的发病与酪氨酸激酶活性有关,人们开始研制治疗CML的酪氨酸激酶抑制剂.     

晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶小分子抑制剂靶向治疗现状和展望

近年来,分子靶向治疗已成为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗可供选择策略之一。表皮生长因子受体(EGFR)通路作为促进肿瘤细胞增殖和侵袭的关键信号转导通路日益受到人们关注。针对该信号通路进行干预成为一个有前途的肺癌治疗策略。其中,特别是EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂(EGFR-TKI)已成为肺癌治疗领域研究的热点。EGFR-TKIs是一类能作用于细胞内EGFR酪氨酸激酶区的小分子药物,能抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信号传导,从而发挥抗肿瘤效应。     

国产新药凯美纳的应用现状与前景

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是具有酪氨酸激酶活性的重要受体结构,众多研究显示该细胞信号转导通路参与肿瘤的发生与发展。有学者通过RNA干扰靶向抑制EGFR的研究显示,可诱导鼻咽癌[1]等细胞凋亡及坏死。因而,靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)也成为目前抗癌药研究的热点     

酪氨酸激酶抑制剂STI1571治疗慢性髓细胞白血病

酪氨酸激酶抑制剂ST1571（signal transduction inhibitor571,STI571)可竞争性抑制Ph阳性慢性髓细胞白血病（CML）癌基因Bcr-Abl代谢过程中ATP或底物与酪氨酸激酶催化中心结合而发挥靶向治疗作用，临床疗效确切，毒副作用轻微，本文就其在CML治疗中的药理作用与临床研究进行综述。     

Fyn酪氨酸蛋白激酶参与粒-巨噬细胞集落刺激因子受体诱导的酪氨酸磷酸化过程(英文)

本实验研究了小鼠巨噬细胞中原癌基因fyn酪氨酸蛋白激酶(PTK)的活性和酪氨酸磷酸化过程在粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体诱导的信号转导中的作用。用抗fyn,抗磷酸化酪氨酸和抗GM-CSF受体(β链)单抗进行了蛋白免疫印迹、免疫沉淀、膜交联以及PTK活性测定。结果发现在小鼠骨髓来源的巨噬细胞(BMDM)中,GM-CSF刺激后15分钟内,可见细胞浆中数种蛋白的酪氨酸磷酸化,其中p59被证实是fyn癌基因蛋白。同时,fyn酪氨酸蛋白激酶(PTK)活性 在GM-CSF刺激后被增强二倍以上。细胞膜交联实验显示在GM-CSF刺激后形成的p330-450膜复合体中p59fyn蛋白与GM-CSF受体β链相关联。     

蛋白酪氨酸激酶在骨肉瘤治疗中的研究进展

骨肉瘤是一种常见的恶性骨肿瘤,其治疗方法目前有化疗、外科手术以及靶向治疗等。蛋白酪氨酸激酶（PTK）是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质,在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用,以蛋白酪氨酸激酶为靶点进行靶向治疗成为目前国际上抗肿瘤药物研究的热点。文章就蛋白酪氨酸激酶在骨肉瘤中作用的研究进展进行综述。     

The Role of Tyrosine Kinase Receptors in Peritoneal Fibrosis

Peritoneal dialysis (PD) is a modality for treatment of patients with end-stage renal disease (ESRD) that depends on the structural and functional integrity of the peritoneal membrane. However, long-term PD can lead to morphological and functional changes in the peritoneum; in particular, peritoneal fibrosis has become one of the most common complications that ultimately results in ultrafiltration failure (UFF) and discontinuation of PD. Several factors and mechanisms such as inflammation and overproduction of transforming growth factor-β1 have been implicated in the development of peritoneal fibrosis, but there is no effective therapy to prevent or delay this process. Recent studies have shown that activation of multiple receptor tyrosine kinases (RTKs) is associated with the development and progression of tissue fibrosis in various organs, and there are also reports indicating the involvement of some RTKs in peritoneal fibrosis. This review will describe the role and mechanisms of RTKs in peritoneal fibrosis and discuss the possibility of using them as therapeutic targets for prevention and treatment of this complication.     

A Perfect Storm: Tyrosine Kinase Inhibitor-Associated Polymorphic Ventricular Tachycardia

Background

Oral tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are becoming increasingly common in oncology practice due to ease of administration and patient preference. This class of medications is relatively unknown to emergency physicians.

急性髓系白血病FLT3基因突变研究

本研究探讨急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）患者中FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）基因内部串联重复突变（ITD）及第二酪氨酸激酶结构域（TKD）点突变及其临床意义。采用基因组DNA—PCR方法检测131例初发AML患者骨髓单个核细胞FLT3基因外显子14、15中ITD突变,采用基因组DNA—PCR结合限制性内切酶酶切方法检测FLT3基因外显子20中TKD点突变。结果表明：131例初治AML患者中,21例（16．0％）FLT3－ITD突变阳性,3例（2．3％）FLT3－TKD点突变阳性,无同一患者同时发生两种突变。FLT3－ITD阳性组初诊时白细胞计数（WBC）及骨髓原始细胞比例高于野生型FLT3（FLT3－wt）组。FLT3－ITD阳性组患者完全缓解（CR）率47．6％,显著低于FLT3－wt88．1％（P〈0．05）。20例M3患者中,FLT3－ITD阳性组及阴性组患者缓解率差异无统计学意义;非M3FLT3－ITD阳性组患者cR率为37．5（6／16例）,显著低于非M3FLT3－wt组患者CR率90．6％（48／53例）（P〈0．05）。阳性组患者完全缓解后14个月（2—20个月）内复发3例,复发率为50％（3／6）,高于FLT3－wt组29．2％（14／48例）。由于FLT3－TKD阳性患者仅3例,未单独进行统计学分析。结论：FLT3基因突变是AML患者中常见的突变,FLT3－ITD突变较FLT3－TKD点突变发生率高,FLT3－ITD有突变的AML患者预后差;FLT3－TKD点突变对预后的影响不明显。临床上早期FLT3基因突变检测对AML患者今后的靶向治疗及了解临床预后有重要意义。     

靶向联合阻断EGFR信号通路影响鼻咽癌细胞生长的研究

目的 本研究利用tarceva(EGFR-酪氨酸激酶拮抗剂)阻断EGFR介导的信号通路,观察其对鼻咽癌细胞株CNE-２生长的影响,并探索其机理。方法　用不同浓度的 tarceva处理鼻咽癌细胞株CNE-２,采用CCK-8法检测细胞生长抑制率,流式细胞术进行细胞周期、凋亡率的分析,western bloting检测相关蛋白表达。结果　（1）tarceva呈剂量依赖性抑制CNE-2细胞生长;( 2 )处理组细胞G1期细胞比例和凋亡率明显高于对照组（P<0.05）;（3）与对照理组相比,处理组出现明显的p-EGFR表达下调。结论 tarceva通过抑制EGFR的磷酸化阻断EGFR信号通路,增加G1期阻滞,从而抑制鼻咽癌细胞生长。     

骨髓增殖性疾病JAK2V617F点突变研究

本研究旨在对bcr／abl融合基因阴性的骨髓增殖性疾病（MPD）病人进行JAK2V617F点突变检测,探讨该突变在此类病人中的发生率和临床意义。采用逆转录聚合酶链反应（RT—PCR）检测70例典型MPD病人bcr／abl融合基因,用等位基因特异性聚合酶链反应（As—PCR）检测样本JAK2V617F点突变,对有突变的病例进行测序验证。结果表明,慢性髓系白血病（CML）病人bcr／abl融合基因均为阳性,JAK2V617F突变为阴性;余bcr／abl融合基因均为阴性,JAK2V617F阳性率在真性红细胞增多症（PV）病人为75％,在原发性血小板增多症（ET）病人为30％,在特发性骨髓纤维化（IMF）病人为50％。JAK2V617F在CML和bcr／abl阴性MPD病人中的分布有显著性差异（P〈0．05）。结论：JAK2V617F可能为真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化的特征性     

酪氨酸激酶受体Tie-2在不同肿瘤中的表达及治疗展望

Tie-2为内皮细胞特异性酪氨酸激酶受体。本文综述了Tie-2的功能、生理作用等。Tie-2在多种肿瘤中表达,在大肠癌中也有明显高表达。Tie-2作为一种新候选的肿瘤标志,将有助于肿瘤的诊断及预后检测,并为高表达Tie-2的肿瘤治疗提供新的靶点,为重组可溶性Tie-2成为肿瘤基因治疗提出了先决条件。     

酪氨酸激酶抑制剂逆转黏附诱导的骨髓瘤细胞的耐药性

为了探讨酪氨酸激酶抑制剂STI571对RPMI8226细胞黏附、黏附诱导耐药以及靶细胞Rac1mRNA表达的影响,本研究采用结晶紫染色法分析了RPMI8226细胞与纤连蛋白(fibronectin,FN)的黏附率,用MTT法检测瘤细胞的增殖性,并用半定量RT-PCR研究Rac1mRNA水平的变化。结果显示:RPMI8226细胞与FN黏附1、6、12小时,其黏附率分别为(43.71±2.18)%、(55.63±1.56)%、(63.42±2.46)%;用20μmol/LSTI571处理1、6、12小时后黏附率分别降为(15.12±1.04)%、(17.58±1.32)%、(17.24±1.59)%;组间差异显著(P<0.05);阿霉素作用后,FN黏附组细胞IC50值[(1.46±0.04)μmol/L]显著高于BSA组[(0.78±0.03)μmol/L](P<0.05);FN联合STI571组IC50值[(0.81±0.05)μmol/L]与BSA联合STI571组[(0.74±0.02)μmol/L]相比无显著性差异(P>0.05),但却低于FN组(P<0.05);半定量RT-PCR显示,Rac1mRNA水平在20μmol/LSTI571处理14小时后明显下降。结论:STI571能降低RPMI8226细胞与FN的黏附率、逆转黏附介导的阿霉素耐药,并且可以下调其Rac1mRNA水平。