葫芦素抗肿瘤作用研究进展

癌症是全球主要的公共卫生问题，中国国家癌症中心的统计数据也表明癌症以逐年提升的发病率和死亡率成为威胁人类健康的重大疾病。癌症的发生发展机制复杂，涉及多阶段、多个基因及多条信号通路的异常，常规的放化疗及新兴的靶向治疗方法是肿瘤治疗的主要方式，但由于其毒副作用和耐药性的产生严重影响了患者的生活质量和持续有效的治疗效果，因此寻找安全有效的抗癌药物是全球关注的焦点。抗肿瘤植物药紫杉醇类、长春碱类、鬼臼素类、人参皂苷和多糖等的研发与应用给肿瘤治疗带来了新的希望。葫芦素是一种来源于中药葫芦科植物的高度氧化的四环三萜类化合物，药理作用广泛且机制复杂，在葫芦素家族中，目前针对葫芦素B，D，E，I抗肿瘤作用研究最多，已有大量研究证实，葫芦素B，D，E，I在治疗消化系统、呼吸系统、生殖系统、血液系统、泌尿系统等肿瘤疾病中发挥了重要作用，能够显著抑制肿瘤细胞增殖，而且在阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡和自噬性死亡、抑制细胞迁移和侵袭、抑制肿瘤血管生成、调节活性氧的水平、调节免疫等方面作用显著，有望开发成为抗癌新药。基于当前国内外针对葫芦素抗多种肿瘤的作用及机制研究成果，笔者对葫芦素抗肿瘤作用研究进展进行了全方面综述，以期为葫芦素类抗肿瘤药物新药研发提供参考。     

帕博丽珠单抗治疗晚期黑色素瘤的不良事件及相关性分析

背景与目的:免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)已成为肿瘤治疗的重要手段,然而伴随其显著疗效的是药物相关不良反应。观察帕博丽珠单抗在晚期黑色素瘤治疗中的安全性;初步探讨程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)单抗不良事件发生的预测因子及与疗效的相关性。方法:收集2016年8月-2017年7月期间在北京大学肿瘤医院入组一项"帕博丽珠单抗作为二线治疗中国局部晚期或转移性黑色素瘤的Ⅰb期临床研究(Keynote-151)"的54例患者的临床资料,包括性别、年龄、疾病分期、原发部位、既往化疗史、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分及基线外周血细胞计数,以及药物治疗相关不良事件和疗效相关信息。不良事件根据通用不良事件术语标准(Common Terminology Criteria Adverse Events,CTCAE)4.03版评价,疗效根据实体肿瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1标准评估。结果:帕博丽珠单抗在晚期黑色素瘤治疗中不良事件发生率达88.9%(48/54),严重不良事件发生率为13.0%(7/54),无死亡病例;肝毒性是导致中断和终止用药的主要原因;分析严重不良事件的发生与所观察各项临床特征及实验室检查指标之间均无显著相关性;不良事件的发生与疗效相关分析提示白癜风(P=0.001)和甲状腺功能异常(P=0.007)与疗效相关。结论:帕博丽珠单抗治疗晚期黑色素瘤不良反应发生率较高,但以1~2级为主,耐受性较好;肝毒性对试验药物应用影响最大;白癜风和甲状腺功能异常均可能是疗效较好的预测因子。     

不同性别系统性红斑狼疮患儿的临床特征及随访比较

目的 对不同性别系统性红斑狼疮（SLE）患儿的临床特征及随访情况进行比较。方法 回顾性分析2008~2018年确诊为SLE的≤14岁患儿79例（男18例，女61例）的临床资料，对男女儿童首发及主要临床症状、器官/系统损害情况、相关实验室指标、随访情况等进行对比研究。结果 首发症状及非首发症状中，男童组以发热发生率最高，女童组以面部红斑发生率最高。男童更易出现肾脏和血液系统的损害（P < 0.05），其中蛋白尿发生率较女童明显升高（P < 0.05）。女童更易出现关节痛（P < 0.05）。两组抗核抗体、抗双链DNA抗体、补体C3、红细胞沉降率的异常率均很高（>80%，P > 0.05）。男童组的疾病活动度在首次就诊及随访至第9年时高于女童组（P < 0.05）。随访结果显示（随访时间1个月至10年），在男童组中，3例失访，1例死亡，7例病情控制良好，但均需口服较大剂量激素或免疫抑制控制病情，2例发展为慢性肾功能衰竭，1例出现狼疮脑病。女童组中，3例失访，5例死亡，34例病情控制良好，其中口服醋酸泼尼松10 mg以下维持的有5例，停药1年的1例，停药2年的2例；4例出现狼疮脑病；1例在患病后第7年出现抑郁焦虑状态并有自杀倾向；2例出现视力下降、视物模糊、绿视；1例在服用激素第3年出现双侧股骨头缺血坏死。结论 不同性别SLE患儿的临床特征、部分实验室指标及预后存在差异。男性SLE患儿可能起病更重，更易发生肾脏及血液系统损害，且远期预后可能更差。女性SLE患儿可能更易累及关节。     

水陆地黄汤联合盐酸贝那普利对气阴两虚夹瘀型糖尿病肾病氧化应激及临床指标的影响

目的:观察水陆地黄汤对气阴两虚夹瘀型糖尿病肾病氧化应激及临床指标的影响。方法:60例气阴两虚夹瘀型糖尿病肾病患者随机分为对照组与联合组,每组30例,对照组给予盐酸贝那普利片10 mg,1次/d,联合组在对照组基础上加服水陆地黄汤,1剂/d。治疗12周后观察两组氧化应激指标:谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及临床指标:空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿微量白蛋白(mALB)、24 h尿蛋白定量(24 hU-PQ)、肾小球滤过率(eGFR)的变化及临床症状的改善。结果:联合组治疗总有效率为90.0%,与对照组56.7%比较,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后联合组MDA较治疗前均降低(P<0.05),SOD、GSH-Px均高于治疗前(P<0.05),与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05);联合组FPG、2 hPG、HbA1c、mALB、24 hU-PQ、eGFR较治疗前均降低(P<0.01)。结论:水陆地黄汤联合盐酸贝那普利可改善气阴两虚夹瘀型糖尿病肾病氧化应激状态,明显缓解临床症状,延缓病程进展。     

糖尿病足溃疡病人D型人格、心理弹性与其抑郁的相关性研究

目的:探讨糖尿病足溃疡病人抑郁、D型人格、心理弹性现状及其相关性。方法:选取2020年8月—2021年1月青岛市某三级甲等医院门诊219例糖尿病足溃疡病人为研究对象,采用一般情况调查表、D型人格量表、心理弹性量表及抑郁自评量表对其进行问卷调查。结果:糖尿病足溃疡病人抑郁自评量表得分为(58.88±10.07)分,心理弹性得分为(53.56±11.67)分,有104例病人具有D型人格特质,占47.49%(104/219)。糖尿病足溃疡病人D型人格负面情感和社交抑制维度得分与抑郁得分呈正相关(r=0.457,0.426;P<0.001),心理弹性得分与抑郁得分呈负相关(r=-0.510,P<0.001)。D型人格对抑郁存在正向预测作用(β=0.794,P=0.046),心理弹性对抑郁存在负向预测作用(β=-0.044,P=0.009)。结论:糖尿病足溃疡病人抑郁症状高发,且与其D型人格特质及心理弹性水平密切相关,医务人员应注意识别病人的D型人格特质,改善其心理弹性水平,以减少其抑郁的发生。     

半夏泻心汤及其类方不同配伍对正常大鼠胃液成分的影响

目的为类方的配伍研究提供可参考的试验设计方法.方法用均匀设计法对半夏泻心汤及其类方进行组方药量变化研究,以胃液分析为药理学指标,对所得的药理实验数据进行逐步回归分析.结果在半夏泻心汤、甘草泻心汤方中,各药味对胃液成分的影响其变化趋势类似,但影响程度不尽相同,生姜泻心汤与其他两方出入较大.不同药味之间存在交互作用.结论本方法对类方配伍研究有一定参考价值.     

LC-MS/MS法分析人血浆中西格列汀浓度及其应用研究

摘要：目的 建立一种测定人血浆中西格列汀浓度的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析方法,并将该方法应 用于西格列汀在人体内的药代动力学研究。方法 以西格列汀-d4为内标,血浆样品经CleanertPPT沉淀板沉淀后, 通过Diamonsil C18色谱柱（100 mm×4.6 mm,5 μm）进行分离,使用甲醇-10 mmol/L甲酸铵水溶液（含10%甲醇,0.1% 甲酸）作为流动相,进行梯度洗脱,流速为0.5 mL/min。通过电喷雾电离源（ESI）,以多反应监测（MRM）模式进行正离 子检测。从选择性、残留、线性范围与定量下限、精密度与准确度、基质效应和回收率、稳定性方面进行方法学验证。 同时考察健康人口服西格列汀片100 mg后的主要药代动力学参数。结果 西格列汀、西格列汀-d4的MRM离子对 分别为 m/z 408.0→235.2、m/z 412.1→239.0。人血浆中西格列汀在 0.5～1 000 μg/L 浓度范围内线性关系良好（R2> 0.99）,定量下限为0.5 μg/L;定量下限和质控样品的批内、批间精密度（RSD）在0.83%~12.80%之间,准确度（RE）在± 10.0%以内。健康人口服西格列汀片100 mg后主要药代动力学参数：达峰时间（Tmax）、达峰浓度（Cmax）、、生物利用度 （AUC）、半衰期（T1/2）分别为（2.44±1.29）h、（375±138）μg/L、（2 915±585）h·μg/L、（11.10±2.41）h。结论 本LC-MS/ MS分析方法敏感度高且样品处理方法简单快速,满足生物分析的法规要求,可应用于人体内西格列汀的药代动力学 研究。     

血清PDGF-BB、PIGF和sFlt-1水平检测在预测子痫前期发生中的意义

目的 探讨血清血小板衍生生长因子-B(PDGF-BB)、胎盘生长因子(PIGF)和可溶性Fms样酪氨酸激酶1(sFlt-1)水平检测在预测子痫前期发生中的意义.方法 选取138例子痫前期患者,根据病情分为轻度组(n=75)和重度组(n=63),同期选取正常孕妇58例作为对照组,收集临床资料,检测血清PDGF-BB、PIGF和sFlt-1水平,利用受试者工作特征曲线(ROC曲线)和二元Logistic回归模型对血清PDGF-BB、PIGF和sFlt-1水平在预测子痫前期发生中的价值进行分析.结果 重度组患者血清PDGF-BB、sFlt-1和sFlt-1/PIGF比值均高于轻度组和对照组,且轻度组均高于对照组,重度组患者血清PIGF水平低于轻度组和对照组,且轻度组低于对照组,均差异有统计学意义(P<0.05);ROC曲线分析显示,血清PDGF-BB水平在预测子痫前期发生中曲线下面积0.845(95%CI:0.791~0.899),取截点值71.50 ng· L-1时,灵敏度72.5%,特异度91.4%;血清PIGF水平在预测子痫前期发生中曲线下面积0.844(95%CI:0.777~0.911),取截点值1.56 μg· L-1时,灵敏度67.2%,特异度94.2%;血清sFlt-1水平在预测子痫前期发生中曲线下面积0.844(95%CI:0.789~0.900),取截点值25.53 μg· L-1时,灵敏度67.4%,特异度86.2%;sFlt-1/PIGF比值在预测子痫前期发生中曲线下面积0.918(95%CI:0.880 ~0.956),取截点值16.32,灵敏度80.4%,特异度100.0%;血清PDGF-BB和sFlt-1/PIGF比值联合时,曲线下面积0.948(95%CI:0.919~0.977),灵敏度98.3%,特异度84.5%.结论 子痫前期患者血清PDGF-BB、sFlt-1水平和sFlt-1/PIGF比值升高,而PIGF水平降低,血清PDGF-BB水平联合sFlt-1/PIGF比值在预测子痫前期发病中具有较好的价值.     

四逆散冻干粉改善大鼠睡眠作用机制研究

目的研究四逆散冻干粉改善大鼠睡眠作用机制。方法按照随机数表法将SD雄性大鼠随机分为5组:空白对照组、阴性对照组、阳性对照组、四逆散冻干粉组,混合物组,每组10只。阴性对照组的大鼠灌胃0. 9%Na Cl;阳性对照组的大鼠灌胃盐酸帕罗西汀溶液4. 2 mg·kg^-1;四逆散冻干粉组的大鼠灌胃四逆散冻干粉水煎液2. 41 g·kg^-1;混合物组灌胃混合物(辛弗林-芍药苷-柴胡皂苷C-甘草次酸=8. 5∶1. 0∶1. 5∶6. 5) 206 mg·kg^-1。每日灌胃1次,连续给药1周。用高效液相色谱(HPLC)法测定脑脊液移行成分。结果四逆散冻干粉在脑脊液中除戊巴比妥钠成分外,并无血中移行成分的进入;给予四逆散冻干粉后,脑脊液中成分峰面积约是空白脑脊液峰面积的12. 5倍;血清中四逆散的移行成分(辛弗林、芍药苷、柴胡皂苷C、甘草次酸)均可以使脑脊液中该内源性物质峰面积高于空白脑脊液峰面积,但不如四逆散整方作用;混和物组增高脑脊液中内源性物质峰面积是四逆散组的3. 2倍,该内源性物质是5-羟色胺。结论四逆散冻干粉是通过促进脑脊液中内源性物质5-羟色胺的分泌达到改善睡眠作用的。