天然药物化学史话:他汀创造的史上第一畅销药物传奇

他汀是一类降胆固醇药物,它的出现给预防与治疗心血管疾病带来了一场革命。首个他汀药物——美伐他汀来源于微生物代谢物,它的发现与胆固醇生物合成研究密切相关;另一个他汀药物——阿托伐他汀是药品市场上最著名的"重磅炸弹药物"之一。他汀类药物的传奇不仅是科学上的巨大成功,也是商业上的经典案例。回顾他汀类药物的研发历程,希望能够给予从事相关研究的科学工作者以启迪。     

基于磁共振波谱技术的直接法餐后低密度脂蛋白胆固醇下降原因探究

目的:探究直接法测得的血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）餐后水平低于空腹水平的原因。方法:选择中南大学湘雅二医院2017年11月至2019年5月的85名受试者进行前瞻性研究。取受试者空腹和进食后2、4 h的血清样本,分别用直接法和磁共振波谱技术（NMRS）检测样本的血脂水平,并用酶联免疫吸附法检测前蛋白转化酶枯草溶菌素...     

冠心病患者血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9与小而密低密度脂蛋白胆固醇的相关性研究

目的探讨冠心病患者血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)与小而密低密度脂蛋白胆固醇(sd LDLC)的关系。方法收集2014年3月至2014年12月在山西医科大学第一医院住院且行冠状动脉造影术确诊为冠心病的患者100例作为冠心病组,同期健康体检者67例作为对照组。Lipoprint脂蛋白分析仪检测LDLC颗粒大小、sd LDLC颗粒数及sd LDLC所占LDLC的百分比(简称sd LDLC百分比);酶联免疫吸附法测定血清PCSK9。结果冠心病组LDLC颗粒大小低于对照组(264.07±6.78比267.37±5.15,P0.01),sd LDLC颗粒数多于对照组(5.0±9.5比4.0±5.0,P0.05),sd LDLC百分比大于对照组(5.95%±10.50%比3.70%±5.85%,P0.01)。冠心病组血清PCSK9显著高于对照组(15.48μg/L比14.95μg/L,U=-2.74,P=0.006)。冠心病组血清PCSK9与sd LDLC百分比、LDLC呈正相关(r=0.212,P=0.034;r=0.202,P=0.032)。结论冠心病患者血清PCSK9与sd LDLC百分比呈正相关,抑制PCSK9可以预防冠心病。     

胆固醇与骨质疏松

流行病学研究表明骨质疏松症发病风险与心血管疾病发病率之间具有正相关,高胆固醇血症对骨质疏松症的发生起重要作用。血清胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平升高可导致骨密度下降,促进骨质疏松症的发生。破骨细胞和成骨细胞是维持骨动态平衡主要的骨代谢细胞,而胆固醇对骨代谢细胞的功能有重要影响。本文主要综述胆固醇和他汀类降胆固醇药物对成骨细胞和破骨细胞分化、形成及活性的影响,旨在为骨质疏松症的防治提供新的思路。     

血清非高密度脂蛋白胆固醇对缺血性脑卒中患者急性期神经功能损害的影响

目的探讨血清非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDLC)对缺血性脑卒中急性期神经功能损害的影响及其在风险评估中的临床价值。方法选择符合入组条件的急性缺血性卒中患者共611例,应用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、中国脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分量表(1995)(CSS)、欧洲版神经功能缺损评分(ESS)以及日常生活能力评定量表Barthel指数(BI)评价神经功能。同时测定空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)等生化指标,并计算出non-HDLC的含量,比较non-HDLC高水平组与理想水平组患者NIHSS、CSS、ESS、BI分值,以探讨高non-HDLC水平与急性缺血性卒中神经功能损害的关系。结果与non-HDLC理想水平组患者相比,高non-HDLC水平组患者体质指数高、NIHSS、CSS评分高(P0.05),ESS和BI分值低(P0.05)。血清TC、TG、LDLC、Hcy、空腹血糖和HbA1c水平高,HDLC水平低(P0.05)。相关分析发现,随着non-HDLC水平升高,急性缺血性卒中神经功能损害的危险性明显增加。结论 Non-HDLC水平增高是缺血性脑卒中患者急性期神经功能损害的危险因素,可作为缺血性脑卒中神经功能损害危险评估的有效靶点。     

非高密度脂蛋白胆固醇水平与冠心病病情的相关性分析

目的探讨非高密度脂蛋白胆固醇水平与冠心病患者病情的相关性。方法对522例行冠状动脉造影检查的患者进行回顾性分析,根据冠状动脉造影结果结合临床特点、心电图表现、心肌标志物结果分为非冠心病组、心绞痛组、心肌梗死组,平均年龄60.00±10.02岁。采用Gensini评分评估冠心病患者冠状动脉病变程度,收集所有患者临床资料,采集静脉血检测血脂指标并计算非高密度脂蛋白胆固醇值,分析非高密度脂蛋白胆固醇水平与冠心病病情的相关性。结果三组间的非高密度脂蛋白胆固醇水平、Gensini积分差异有统计学意义(P0.05);心绞痛组非高密度脂蛋白胆固醇水平与Gensini积分正相关(r=0.130,P=0.022),心肌梗死组非高密度脂蛋白胆固醇水平与Gensini积分正相关(r=0.213,P=0.048);多元无序Logistic回归分析显示,年龄、性别、非高密度脂蛋白胆固醇水平是影响冠心病病情的危险因素(P0.05)。结论非高密度脂蛋白胆固醇水平是影响冠心病患者病情的一项重要指标。     

高密度脂蛋白胆固醇水平与高密度脂蛋白功能:孰是孰非？

早期流行病学研究发现降低的高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)水平与增加的冠心病风险密切相关,这促使了高密度脂蛋白抗动脉粥样硬化假说的提出:相对于低密度脂蛋白胆固醇而言,HDLC是"好"的胆固醇,提高血清HDLC水平可能降低心血管事件风险。然而新的研究发现:升高HDLC水平并不能减少临床心血管事件的发生。这使得高密度脂蛋白抗动脉粥样硬化假说遭到质疑。近来,高密度脂蛋白功能而非HDLC水平与动脉粥样硬化的关系被更多地关注。本文就高密度脂蛋白最新相关研究进行综述。     

载脂蛋白B合成抑制剂治疗血脂异常的有效性与安全性的Meta分析

目的:应用Meta分析系统评价载脂蛋白B(apo B)合成抑制剂(mipomersen)治疗血脂异常的有效性与安全性。方法:计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane library截止至2016年10月31日,电子期刊,纳入mipomersen与安慰剂比较的随机对照试验。按照Cochrane Handbook提供的方法对纳入文献进行质量评估并提取有效数据,应用Rev Man5.3软件进行Meta分析。结果:最终纳入9篇文献共505例患者。Meta分析结果显示:与安慰剂对比,mipomersen能显著降低LDL-C水平的百分比(-31.69%,95%CI:-38.30~-25.08,P0.00001);降低apo B水平的百分比(-32.72%,95%CI:-38.05~-27.39,P0.00001),并能降低N-HDL-C、TC、TG、LP(a)等血脂水平。在安全性方面,与对照组相比,mipomersen增加了患者注射部位反应的风险(OR=8.88,95%CI:4.09~19.28,P0.00001);流感综合征的风险(OR=2.08(95%CI:1.28~3.37,P=0.003));肝酶学升高的风险(ALT≥3ULN OR=9.92,95%CI:2.97~33.10,P=0.0002)及脂肪肝的风险(OR=13.56,95%CI:3.02~60.82,P0.0007)。结论:mipomersen能有效降低血脂异常患者的LDL-C、apo B、N-HDL-C、TG、TC、LP(a)的水平,但有明显的不良反应,纳入文献中并未观察到主要心血管事件的发生。     

激动β_3肾上腺素能受体上调载脂蛋白A-Ⅰ促进泡沫细胞胆固醇流出的研究

目的 通过激动或抑制HepG2细胞的β3肾上腺素能受体(β3-AR),探讨β3-AR调节胆固醇逆转运过程的可能机制。方法 将培养的HepG2细胞随机分为对照组、β3-AR激动剂组(激动剂组)和β3-AR拮抗剂组(拮抗剂组),ELISA法检测上清液载脂蛋白(apo)A-Ⅰ、apoA-Ⅱ及β3-AR水平;测定细胞内胆固醇、游离胆固醇和胆固醇酯水平,3 H标记的胆固醇测定胆固醇流出率,实时定量PCR和蛋白印迹法分别检测细胞中三磷酸腺苷结合盒转运蛋白A1(ABCA1)和肝X受体α亚型(LXRα)的表达。结果 与对照组比较,激动剂组apoA-Ⅰ、游离胆固醇、胆固醇流出率显著增加,胆固醇、胆固醇酯显著降低,ABCA1和LXRαmRNA及ABCA1和LXRα蛋白显著增加;拮抗剂组胆固醇、胆固醇酯显著升高,apoA-Ⅰ、胆固醇流出率显著减少,ABCA1和LXRαmRNA及ABCA1和LXRα蛋白显著降低。与激动剂组比较,拮抗剂组ABCA1和LXRαmRNA及ABCA1和LXRα蛋白显著降低(0.49±0.10 vs1.24±0.02,0.85±0.05 vs 1.32±0.05,0.38±0.01 vs 1.45±0.20,0.08±0.01 vs 0.76±0.02,P0.01)。结论激动HepG2细胞的β3-AR,可上调apoA-Ⅰ表达,促进巨噬细胞源性泡沫细胞胆固醇逆转运相关蛋白的表达。     

中国汉族人群高密度脂蛋白胆固醇水平与冠心病的关系

目的 探讨中国汉族人群高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与冠心病的关系。 方法 收集2008年8月~2009年8月入住西安交通大学医学院第一附属医院心内科冠心病患者375例,和健康对照者348例,清晨抽取空腹静脉血,检测总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白（Apo）A-I和ApoB,并计算TG/HDL-C、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C和ApoB/ApoA-I比值。通过logistic回归分析和ROC曲线分析各血脂指标与冠心病的关系和诊断价值。 结果 与对照组相比,冠心病组患者TG、TG/HDL-C、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、ApoB/ApoA-I水平显著增高,而HDL-C、ApoA-I较对照组显著降低。在校正年龄、性别、吸烟史、高血压病史和糖尿病史后,经多变量logistic回归分析,发现TG、HDL-C、TG/HDL-C、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C和ApoB/ApoA-I进入回归模型,回归系数分别为:0.222、-1.878、0.258、0.248、0.657和1.566,经ROC曲线分析发现,上述各指标的曲线下面积分别为0.612（P<0.01）、0.717（P<0.01）、0.680（P<0.01）、0.653（P<0.01）、0.661（P<0.01）、0.616（P<0.01）,提示HDL-C水平降低对冠心病的诊断价值最大。 结论 HDL-C水平与中国汉族人群冠心病有相关性。