选择性HDAC抑制剂的研究进展

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂代表了一类重要抗肿瘤化合物,其中vorinostat(SAHA)、romidepsin(FK-228)已经成功上市,应用于临床;MS-275、CI994、MCGD0103等处在系统的临床研究阶段,它们对于HDAC亚型有一定的选择性。近年来,还发现了一些对HDAC亚型具有高选择性的化合物,关于这些化合物的设计、结构改造及药理活性已成为研究热点,本文将对HDAC亚型选择性抑制剂的结构类型、构效关系及作用特点等方面的最新研究进展进行综述。     

海仙人掌Cavernularia sp.的化学成分研究

采用正相硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱、凝胶柱色谱及高效液相色谱等分离技术,从采自青岛海域的腔肠动物海仙人掌醇提物中分离得到了4个单体化合物;用1H NMR1、3C NMR和ESIMS等光谱分析,分别鉴定为胆甾醇、胆甾醇乙酸酯、24-表油菜甾醇和苯丙氨酸。     

密脉鹅掌柴的化学成分及其抗肿瘤活性

目的 阐明民间用于癌症治疗的密脉鹅掌柴Schefflera venulosa的化学成分及其抗肿瘤活性。方法 用小鼠乳腺癌tsFT210细胞的流式细胞术筛选模型，确定抗肿瘤活性部位；利用Sephadex LH-20、硅胶等柱色谱，分离活性部位的化学成分；根据理化性质和波谱数据鉴定化合物的化学结构，用流式细胞术和SRB法初步评价化合物对tsFT210和K562细胞的抗肿瘤活性。结果 从密脉鹅掌柴活性部位分离鉴定了9个化合物：2-羟基-3苯胺羰基-1-偶氮苯基-萘(Ⅰ)、大黄酚(Ⅱ)、2，6-二甲氧基对苯醌(Ⅲ)、正十六烷酸(Ⅳ)、正十八烷酸(Ⅴ)、正二十六烷酸(Ⅵ)、4，22-二烯-3-酮豆甾烷(Ⅶ)、5，22-二烯-7-酮-3β-羟基豆甾烷(Ⅶ)和β-谷甾醇(Ⅸ)；活性测试结果表明化合物Ⅱ、Ⅲ对K562细胞有增殖抑制活性，其IC50值分别为52．50和25．50μg／mL，化合物Ⅳ对在30μg／mL的低浓度对tsFT210细胞具有细胞周期G2／M期抑制活性，而在100μg／mL的高浓度时却呈现显著的细胞周期G2／M期抑制和细胞凋亡诱导活性。结论 化合物Ⅰ为新天然产物，中文俗名为808猩红(808Scarlet)，除β-谷甾醇外，其余均系首次从密脉鹅掌柴中分离得到。化合物Ⅲ的抗肿瘤活性为首次发现，化合物Ⅱ～Ⅳ为该植物抗肿瘤活性成分为首次报道。     

管角螺肌肉中性糖蛋白的化学组成及抗肿瘤活性研究

目的:研究海洋软体动物管角螺Hemifusus tuba(Gmelin)肌肉中糖蛋白的化学组成、理化性质及抗肿瘤活性。方法:管角螺肌肉用盐水浸提,水提取液再经DEAE-cellulose、Sephadex G-100柱层析分离,冷冻干燥得到1种中性糖蛋白(Neutral Glycoprotein of H.tuba,NGH)和3种酸性糖蛋白(Acidic Glycoprotein ofH.tuba,AGH);HPLC对NGH进行了纯度检测及相对分子质量测定,改良的苯酚-浓硫酸和Folin酚法测总糖、总蛋白质的含量,气相色谱法测定糖组成,IR和NMR法确定糖苷键类型。结果:NGH为均一性组分,相对分子质量为7.66×10~5,其总糖含量为89.6％,蛋白质含量为7.2％;糖组成分析表明:糖链部分主要由半乳糖及少量的甘露糖和葡萄糖组成,其物质的量比为23.5:2.6:1.0;IR及~1HNMR谱分析表明:其单糖残基为α-吡喃构型。初步药理实验表明:NGH对小鼠S_(180)肿瘤具有显著的抑制作用。     

海洋真菌烟曲霉H1-04发酵液中的硫代二酮哌嗪类产物及其抗肿瘤活性

目的 研究海洋来源真菌烟曲霉H1-04(Aspergillus fumigatus H1-04)发酵液中的抗肿瘤活性产物.方法 采用液液萃取、硅胶柱色谱、制备HPLC等技术,从烟曲霉H1-04的发酵产物中分离纯化活性产物.活性产物的结构经IR、MS、1H-NMR确证.采用SRB法和MTT法测试评价抗肿瘤活性.结果与结论 从烟曲霉H1-04发酵物中分离鉴定了4个硫代二酮哌嗪类化合物,分别是胶霉毒素(gliotoxin,1)、bisdethiobis(methylthio)gliotoxin(2)、bis-N-norgliovictin(3)、didehydrobisdethiobis(methylthio)gliotoxin(4).化合物1在浓度为0.1μmol·L-1时几乎能完全抑制小鼠白血病P388细胞和人肺癌A549细胞的增殖,抑制率分别为100%和99.1%;对小鼠乳腺癌tsFT210细胞也呈现很强的细胞凋亡诱导、细胞周期抑制、坏死性细胞毒等活性.化合物2～4对tsFT210细胞显示出不同程度的抗肿瘤活性.化合物2～4为首次从烟曲霉发酵物中分离得到,并首次报道2～4的抗肿瘤活性.     

栉孔扇贝糖蛋白的肿瘤抑制活性和对免疫功能的影响

目的 :　通过观察栉孔扇贝糖蛋白 [Chlamys ( Azumapecten) farreri glycoprotein,FGP]的肿瘤抑制作用和对细胞免疫功能的影响 ,探讨肿瘤抑制作用与免疫功能之间的关系。方法 :　采用小鼠 S180 实体瘤模型观察 FGP的体内抑瘤作用 ,并进行了免疫学指标测定。结果 :　FGP能显著抑制瘤重 ,并能提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬率和 NK细胞的活性 ,增加小鼠免疫器官的重量。结论 :　FGP具有显著的肿瘤抑制作用 ,这种作用可能通过增强小鼠细胞免疫功能而实现。     

红树林植物内生真菌Stachybotrys chartarum HDN16-358次级代谢产物研究

目的 对红树林植物内生真菌Stachybotrys chartarum（HDN16-358）进行次级代谢产物的研究。方法 利用薄层色谱层析（TLC）,反相ODS,Sephadex LH-20、半制备型HPLC等色谱学方法对菌株发酵粗提物进行分离纯化;利用NMR、MS、UV等波谱学技术手段,解析确定化合物的结构,并对新天然产物1进行了细胞毒活性筛选。结果 分离鉴定了5个单体化合物：(2S)-5-Hydroxy-2,7-dimethyl-2-(4,8-dimethyl-3E,7-nonadienyl)-2H-chromene-6-carbaldehyde (1),BR-011 (2),LL-Z 1272β (3) and stachybotrylactone (4),5-Methylbenzene-1,3-diol (5)。结论 红树林来源真菌是重要活性物质来源和生物资源。从红树林植物内生真菌Stachybotrys chartarum中分离得化合物1-5,化合物1首次从自然界中分离得到,且具有中等细胞毒活性。     

海洋放线菌分离及菌株Streptomyces sp.LXF-80的次级代谢产物的研究

目的对黄海和渤海的海泥样品进行海洋放线菌分离,并选出1株次级代谢产物较丰富的菌株Streptomyces sp.LXF-80进行研究。方法采用稀释涂布平板法进行海洋放线菌的分离,应用溶剂萃取,TLC分析,柱色谱层析及制备HPLC等方法对菌株LXF-80的发酵产物进行研究,通过理化性质及波谱学手段并参阅文献进行化学结构鉴定,采用SRB法及MTT法评价化合物的抗肿瘤活性。结果从海泥样品中分离到海洋放线菌142株,从菌株LXF-80发酵提取物中分离到化合物5个,其中聚酮类化合物1个,环二肽类化合物4个,经结构鉴定分别为Enterocin(1)、Cyclo(L-Trp-L-Lue)(2)、Cyclo-...     

红树林来源黑曲霉Aspergillus niger ZHN2-20次级代谢产物的研究D

目的 研究红树林植物榄李Lumnitzera racemosa根泥来源黑曲霉Aspergillus niger ZHN2-20的抗肿瘤活性次级代谢产物。方法 利用硅胶柱层析、凝胶Sephadex LH-20柱层析、HPLC等常规化学手段对次级代谢产物进行了分离纯化;通过理化性质结合波谱学数据分析及文献对照,鉴定化合物的结构;分别以SRB和MTT法评价了化合物的细胞毒活性。结果 从黑曲霉Aspergillus niger ZHN2-20的次级代谢产物中,分离鉴定了5个甾类单体化合物,分别为：helvolic acid (1),methyl helvolic acid (2),(22E, 24R)-ergosta-7, 9 (11), 22-triene-3β, 5α, 6β-triol (3),cerevisterol (4),(22E, 24R)-ergosta-7, 9 (11), 22-triene-3β, 5α-diol (5)。化合物3、5对HL-60和K-562肿瘤细胞株均表现出一定的细胞增殖抑制作用,抑制率分别为78.10%,60.50%和62.36%,49.43%。 结论 化合物1-3、5为首次在黑曲霉Aspergillus niger中分离得到,其中化合物2为新结构化合物。首次测定了化合物1-5对Hela、A-549、MGC-803、HL-60和K-562五种肿瘤细胞株的细胞毒活性,其中化合物3、5对两株人白血病细胞显示出一定的抑制作用。     

红树林放线菌Streptomyces sp.CHQ-61产生的胞外多糖结构及自由基清除活性

目的 探究红树林放线菌Streptomyces sp.CHQ-61产生的胞外多糖的结构及自由基清除活性。方法 利用乙醇沉淀法、阴离子交换层析柱和凝胶层析柱对菌株发酵产物中的胞外多糖进行分离纯化,运用核磁共振、气质联用色谱、红外光谱、高效凝胶渗透色谱和柱前衍生高效液相色谱分析鉴定多糖的结构特征,采用DPPH、超氧阴离子和羟基自由基清除率评价胞外多糖的抗氧化活性。结果 从红树林放线菌Streptomyces sp.CHQ-61发酵产物中分离得到多糖XH-1,其分子量为8.9 kDa,丙酮酸含量为4.0 %,主要由半乳糖和氨基葡萄糖组成,糖链主要含有(1→6)Galp,还有少量的(1→3)GlcNp、(1→4,6)Galp、(1→3,6)GlcNp、末端Galp和GlcNp,XH-1具有一定的体外自由基清除活性,其清除DPPH、超氧阴离子和羟基自由基的EC50分别为0.5、0.8和3.0 mg/mL。结论 本文首次报道了红树林根泥放线菌Streptomyces sp.CHQ-61产生的胞外多糖XH-1为1种含有丙酮酸的半乳糖和氨基葡萄糖组成的结构新颖的胞外多糖,其具有较强的体外自由基清除活性。