非肽类肾素抑制剂的研究进展

肾素为一种天冬氨酸蛋白酶,是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的重要组成部分,也是维持血管功能和正常血压的关键物质。通过抑制肾素从而在RAAS的上游阻断该通路对于高血压的治疗以及新的抗高血压药物的开发具有非常重要的意义,目前各大制药公司正在研发各种新型的口服有效的肾素抑制剂。综述具有不同结构骨架的非肽类肾素抑制剂的结构改造、构效关系和临床应用研究进展。     

阿利吉仑——一种新型肾素抑制剂

肾素抑制剂作用于肾素-血管紧张肽系统(RAS)的第一限速步骤,不同于血管紧张肽转换酶抑制剂 (ACEI)及血管紧张肽Ⅱ受体拮抗药(ARB),提供了阻断RAS的全新途径。首个合成的新型非肽类肾素抑制剂——阿利吉仑,剂量依赖性抑制肾素活性,有效降低血压,疗效与ARB相近,安全性及不良反应与安慰剂相似,有望成为第一种用于治疗高血压以及其并发症的口服肾素抑制剂。     

基于结构设计的新型口服有效的肾素抑制剂阿司吉仑

近期，研究人员应用分子模拟并结合结晶学结构分析法设计了第一个新型、高效、经口服给药的人肾素非肽类抑制剂阿司吉仑(aliskiren)。     

直接肾素抑制剂阿利吉仑的药理作用及临床应用研究进展

肾素-血管紧张素系统(RAS)是人体血压和体液的重要调节系统,该系统的激活可导致高血压及靶器官损害。直接肾素抑制剂作用于RAS系统的起始环节,可明显降低血浆肾素活性和血管紧张素水平。阿利吉仑是首个口服有效的非肽类肾素抑制剂,在降压、改善胰岛素抵抗、抑制靶器官损害等方面疗效好,不良反应较少,是一安全、有效的临床新药。     

阿利吉仑的临床应用

综述了新型非肽类肾素抑制剂阿利吉仑的药理学特性及临床应用的进展。     

肾素抑制剂阿利吉仑及其临床研究进展

阿利吉仑（aliskiren）是由诺华公司研发的非肽类肾素抑制剂,2007年3月获美国FDA批准,作为单一用药或与其它药物联用治疗高血压,是目前已上市的唯一一个肾素抑制剂类抗高血压药。临床研究证明,口服阿利吉仑能有效降低血压,安全性、耐受性良好。     

肾素抑制剂阿利克仑的药理与临床评价

阿利克仑是一种有效的肾素抑制剂,它比早期的肾素抑制剂口服吸收更好,而且半衰期很长,每日1次即可,是一种很有前途的新型降压药。长期数据还未公布。现对其药理作用、药动学、临床疗效及安全性等做一综述。     

新型口服抗高血压药阿利克伦的临床药理学研究进展

肾素直接抑制剂阿利克伦是一种新型、安全、有效的口服抗高血压药物,并且具有肾脏保护、减少左心窒肥厚等作用,可以单用或者与ACE抑制剂(如雷米普利)、Aug Ⅱ受体阻滞剂(如缬沙坦)和噻嗪类利尿剂等降压药物联合使用,降压作用具有剂量依赖性,病人耐受性良好.     

第二代非肽类肾素抑制剂在联合用药降压中的作用

阿利吉仑(aliskiren)是一个高效能、低毒且口服有效的非肽类肾素抑制剂,具有较高的亲和力和特异性.经过多项基础研究和临床试验证实,阿利吉仑分别与利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻断剂(ARB)等其它降压药物联合用药时,呈现出显著的协同降压及脏器保护作用,并具有良好的耐受性,从而为高血压病联合用药降压提供更多选择.     

04033 Servier和Plexxikon公司的目标锁定高血压

法国Servier公司与美国Plexxikon生物科技公司强强联合以发现新型的肾素肽类抑制剂。     

肾素抑制剂阿利吉仑治疗高血压的研究进展

肾素抑制剂作用于肾素-血管紧张素系统初始环节,能够有效降低血压、保护靶器官.阿利吉仑是首个成功开发上市的口服肾素抑制剂,其在高血压治疗及靶器官保护方面前景光明.     

新型抗高血压药物作用机制及临床应用

高血压是各种心血管疾病的第一危险因素,血压达标对降低脑卒中、冠心病等并发症的发病率非常重要。目前国内外对新型抗高血压药物的研发,以肾素抑制剂、血管肽酶抑制剂(VPI)、醛固酮受体拮抗剂和内皮素(ET)受体拮抗剂四类药物最为集中。     

直接肾素抑制剂阿利吉仑临床研究进展

阿利吉仑是有效、口服、低分子量肾素抑制剂,其是根据X射线晶体学对肾素活性位点进行分子模拟开发出来的抗高血压新药,安全性和耐受性较好。比较研究中发现,其药具有强效平稳持久的降压疗效,可进一步保护靶器官。     

血管紧张素Ⅱ受体拮抗药的临床应用与不良反应

随着人们对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）认识的不断深入，血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）已成为一类重要的高血压治疗药物，是继血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）后，又一类作用于肾素-血管紧张素系统（RAS）的新型降压药，具有高效、长效、安全、可口服、耐受性好等特点。ARB属非肽类化合物，目前经美国食品与药品管理局（H）A）批准应用于临床的ARB有氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、     

血管肽酶抑制剂的研究与开发

血管肽酶抑制剂(VPIs)能同时抑制血管紧张素转化酶和中性肽链内切酶，从而抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和钠利尿肽的降解，促进血管舒张和尿钠排泄，发挥降低血压和改善心肾功能的作用。综述VPIs的作用机制及其产品用于高血压和充血性心衰的开发现状。     

新型肾素阻滞药--阿利吉仑

新一代非肽类肾素阻滞药阿利吉仑，口服后迅速吸收，药效持续时间长，与内源性肾素竞争性地紧密结合，发挥降血压等作用，且不良反应少，治疗依从性相对较好。     

心力衰竭治疗药物的临床疗效评价

心力衰竭治疗药物发展较快,为心力衰竭的治疗提出了新的思路.本文综述重组人脑利钠肽、新型钙增敏剂、肾素抑制剂和血管加压素受体拮抗剂及他汀类药物用于心力衰竭治疗的临床疗效及安全性评价研究.     

肾素抑制研究的新进展

一、肾素的抑制肾素与血管紧张素原的反应是AngⅡ形成过程的第一步,也是其限速步骤。由于只有血管紧张素原是肾素的天然底物,抑制此反应就可特异地干扰肾素-血管紧张素系统,肾素抑制剂用于临床治疗可能也是有益的,因它没有AngⅡ拮抗剂或CE抑制剂的那些局限性。二、肾素抑制剂的结构及体外活性胃酶抑素(pepstatin)是来自微生物的肽,它是肾素的弱抑制剂。     

小分子肾素抑制剂研制的近期临床目标

肾素-血管紧张素系统(RAS)的第一步及限速的蛋白水解反应,是血管紧张素原的N末端在肾素的酶促作用下水解为血管紧张素I(AI).对该步的抑制有高度特异性,而对血管紧张素转换酶(ACE)的抑制为非特异性.长期以来,肾素的高特异性吸引了众多药理学家及药物化学家,但也为设计可作药用的肾素抑制剂带来不少问题.例如,ACE的底物可小至酰化的三肽,而肾素的已知最小底物是八肽(化合物1,见表1).因此,似乎肾素抑制剂也必须较大,这就产生了代谢、生物利用度及作用时间方面的问题.故至今口服生物利用度高,     

肾素前体受体依赖性诱导大鼠血管平滑肌细胞增殖和肥大

目的研究肾素前体通过非血管紧张素Ⅱ途径诱导大鼠血管平滑肌细胞的增殖和肥大。方法利用3 H同位素标记的胸苷和亮氨酸的结合检测血管平滑肌细胞增殖和肥大。肾素受体siRNA进行受体表达抑制。结果肾素前体处理细胞48h后剂量依赖性诱导细胞内3 H同位素标记的胸苷和亮氨酸含量增高(n=6,P<0.05)。而且,20nmol/L肾素前体处理24h后细胞内3 H同位素标记的亮氨酸显著增高(n=6,P<0.05)。预处理血管紧张素Ⅱ受体抑制剂(ARB)坎地沙坦(100nmol/L)和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂卡托普利(1mmol/L)对20nmol/L肾素前体诱导的细胞增殖和肥大没有作用,然而对于肾素受体siRNA处理后的细胞肾素前体不能引起细胞的增殖和肥大。结论肾素前体诱导血管平滑肌细胞产生的增殖和肥大效应是肾素受体依赖的,而不是通过血管紧张素Ⅱ的产生发挥作用。