拉氧头孢对映异构体在儿童群体中的药动学研究和剂量优化

目的:建立拉氧头孢对映异构体在儿童患者中的群体药动学模型,研究拉氧头孢在儿童患者体内的药动学特点,为拉氧头孢在儿童患者中的个体化用药提供依据。方法:检测145例静脉滴注拉氧头孢患儿的血药浓度,收集患儿临床资料。采用非线性混合效应模型法建立拉氧头孢对映异构体在儿童患者群体中药动学模型,并用自举法、拟合优度图和正态化预测分布误差进行验证。采用蒙特卡洛模拟评价不同给药方案的合理性。结果:四房室模型可以较好描述拉氧头孢对映异构体在儿童患者体内的药动学特征。最终模型稳定,预测结果可靠。拉氧头孢R和S对映异构体的表观分布容积(V_d)分别为5.57 L和4.15 L,清除率(CL)分别为0.78 L·h^-1和1.32 L·h^-1。体质量对拉氧头孢异构体药动学参数有显著影响。结论:该研究成功建立了拉氧头孢对映异构体在儿童患者群体中的药动学模型,可为拉氧头孢的个体化用药提供参考。     

基于群体药动学的儿童奥卡西平给药方案优化和漏服药物补救方案研究

目的:建立奥卡西平在儿童群体中的药动学模型,辅助制定个体化给药方案和漏服药物后的补救方案。方法:收集124例4个月~18岁儿童癫痫患者口服奥卡西平后体内主要活性代谢产物羟基卡马西平(MHD)的药物浓度数据和临床资料,采用非线性混合效应建模法建立群体药动学(PPK)模型。应用自举法、预测值校准的直观预测检验(pc-VPC)、正态化预测分布误差检验(NPDE)评价PPK模型的预测性能。基于最终模型参数,模拟不同特征儿童患者的最佳给药方案和不同漏服场景下的补救给药方案。结果:本研究发现奥卡西平在儿童体内的药动学特征符合一级吸收和消除的一房室模型,按标准体质量70 kg成人校正的群体典型值为:吸收速率常数(K_a)=0.83 h^-1,表观分布容积(V_d/F)=16.70 L,清除率(CL/F)=1.92 L·h^-1。体质量是影响V_d/F和CL/F的显著性协变量。自举法、pc-VPC和NPDE检验显示模型预测准度高,稳定性好。模拟结果显示,按本研究推荐的维持方案和漏服后补救方案给药可提高药物浓度的达标概率,保证治疗的安全性和有效性。结论:本研究通过群体药动学研究,制定了不同体质量分层儿童患者的奥卡西平优化给药方案以及漏服药物后的补救方案,可为临床药物治疗决策提供参考。     

利伐沙班导致出血事件的群体药动学模型建立及影响因素分析

目的：建立利伐沙班出血患者群体药动学模型并对出血事件的影响因素进行分析。方法：回顾性选取93例服用利伐沙班抗凝治疗发生出血事件的患者为研究对象,收集192例次利伐沙班稳态峰谷浓度数据,以非线性混合效应模型法建立群体药动学模型并以Bayesian反馈法计算药时曲线下面积（AUC）,同时分析该群体PK模型协变量与预估药物暴露量的相关性。结果：建立的群体药动学模型可对数据进行较好拟合,协变量肾小球滤过率（e-GFR）对清除率（CL）有显著影响,最终模型为CL=77.2×EGFR/71.56^θCLcr。协变量e-GFR和年龄影响利伐沙班的估算AUC和峰浓度（C_max）数值。结论：利伐沙班出血患者群体药动学模型稳定、有效。患者肾功能和年龄影响利伐沙班出血人群体内药物暴露量。     

头孢哌酮钠舒巴坦钠在儿童群体中的药动学研究和剂量优化

目的： 考察头孢哌酮在儿童群体中的药动学特征,促进个体化用药。方法： 收集140例患儿的临床资料和血药浓度数据。采用非线性混合效应模型法建立头孢哌酮在儿童群体中的群体药动学模型,用拟合优度（Goodness-of-fit）、直观预测检验法（VPC）、正态化预测分布误差（NPDE）验证最终模型的预测性能。采用模拟试验评价不同用药方案的合理性。结果： 最终模型评价结果表明模型稳定、预测结果可靠,得到的头孢哌酮药动学参数为：表观分布容积（V_d）0.86 L,清除率（CL）0.38 L·h^-1。模型结构显示患儿的体质量及肾小球滤过率是影响药动学参数的显著性因素。基于此模型最终确定各年龄段儿童的最优给药方案为：针对大肠埃希菌,新生儿患者为30 mg·kg^-1,qid,静滴2 h;1个月~2岁患儿为20 mg·kg^-1,qid,静滴2 h;2~14岁患儿为10 mg·kg^-1,tid,静滴2 h;针对肺炎克雷伯菌,新生儿患者为10 mg·kg^-1,tid,静滴2 h;1个月~2岁患儿为10 mg·kg^-1,tid,静滴2 h;2~14岁患儿为10 mg·kg^-1,bid,静滴2 h。结论： 本研究成功建立了头孢哌酮在儿童患者中的药动学模型,并借此模型推导出不同年龄段患儿针对大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌的最佳给药方案。     

苓甘五味姜辛汤中4种主要成分在大鼠体内的药动学特征研究

目的：研究苓甘五味姜辛汤中4种主要成分在大鼠体内的药动学特征。方法：SD大鼠灌胃苓甘五味姜辛汤,给药后0.5,1.0,1.5,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,12.0,24.0 h通过眼底静脉丛采集血样。建立超高效液相色谱仪串联三重四极杆质谱（UPLC-TQ/MS）分析方法检测血清中6-姜酚、细辛脂素、芝麻脂素和6-姜烯酚的血药浓度。运用DAS 2.0药动学软件非房室模型计算C_max、T_max、t_1/2、AUC_（0-t）、AUC_（0-∞）和MRT_0-t药动学参数,绘制药时曲线。结果：建立UPLC-TQ/MS检测苓甘五味姜辛汤4种入血成分的血药浓度的方法,方法学考察结果均符合要求。运用DAS 2.0药动学软件非房室模型成功计算6-姜酚、细辛脂素、芝麻脂素和6-姜烯酚的C_max、T_max、t_1/2、AUC_（0-t）、AUC_（0-∞）和MRT_0-t等参数。结论：本研究建立了UPLC-TQ/MS检测苓甘五味姜辛汤4种入血成分的血药浓度的方法,该方法快速、灵敏、可靠,适用于该方剂的药动学研究。     

成年患者替考拉宁群体药动学研究

目的：构建中国成年患者替考拉宁（teicoplanin,TEC）群体药动学（population pharmacokinetics,PPK）模型,探讨TEC药动学参数的影响因素。方法：收集患者的用药信息、血药总浓度、性别、年龄、血清肌酐水平等信息,采用非线性混合效应模型法（nonlinear mixed effect model,NONMEM）建立替考拉宁PPK模型。用图形法、非参数自举法（bootstrap）、正态化预测分布误差法（normalized predictive distribution error,NPDE）进行模型评价。结果：共收集111例成年患者的149个替考拉宁血浆总浓度数据,建立了替考拉宁的一房室PPK模型：CL （L·h^-1）=1.26×（eGFR/82）^0.431,V（L）=83.1,协变量分析显示肌酐清除率（CKD-EPI公式）是影响替考拉宁清除率的重要因素,未发现影响替考拉宁表观分布容积的因素。经验证,最终模型具有良好的拟合优度、稳健率及预测性能。结论：临床可根据患者肌酐清除率（CKD-EPI公式）制定个体化给药方案。     

妊娠期癫痫患者左乙拉西坦药动学行为变化

目的：系统研究左乙拉西坦（levetiracetam,LEV）在妊娠期癫痫患者体内药动学行为变化,并探究基于LEV血药浓度监测,调整妊娠期癫痫患者的给药方案。方法：回顾性收集2017年1月至2021年7月于中国医科大学附属盛京医院就诊并进行LEV血药浓度监测的妊娠期癫痫患者的临床病历资料,计算孕前至产后LEV的表观清除率（CL）,分析妊娠期癫痫患者LEV的给药方案,并探究妊娠期合并用药对LEV体内药动学行为的影响。结果：对17例单用LEV治疗的妊娠期癫痫患者138次血药浓度监测数据的回顾性分析表明,妊娠期LEV的CL显著增加,与孕前基线相比,在妊娠早期、中期及晚期分别增加了86.39%（P<0.01）、148.30%（P<0.01）和134.69%（P<0.01）,分娩后迅速下降,于产后6周左右恢复至孕前水平。不同妊娠时期LEV给药剂量存在差异,妊娠中、晚期给药剂量较孕前分别增加了44.93%（P<0.01）和96.07%（P<0.01）。妊娠期合用具酶诱导作用的抗癫痫药能够诱导LEV代谢,使LEV的CL增加。结论：妊娠期癫痫患者LEV体内药动学行为变化显著,其CL于妊娠中期达到峰值,分娩后迅速降低。与具酶诱导作用的抗癫痫药合用会增加LEV的CL。定期监测LEV血药浓度可为妊娠期癫痫患者的药物治疗管理提供指导。     

早产儿氟康唑群体药动学模型的外部验证和剂量优化

目的： 验证现有的早产儿氟康唑群体药动学模型对外部数据的预测准确性,并对给药剂量进行优化,为早产儿的个体化给药提供参考。方法： 通过文献检索,提取国内外已发表的关于氟康唑的早产儿群体药动学模型信息。收集30例使用氟康唑的早产儿临床资料和血药浓度数据,采用拟合优度法、可视化预测检验法（visual predictive check,VPC）、正态化预测分布误差（normalised prediction distribution errors,NPDE）外部评价已发表模型的拟合预测效果。选择拟合度最佳的模型,采用贝叶斯最大后验概率法计算得到氟康唑在我院早产儿群体中的药动学参数和变异值。采用蒙特卡洛模拟,评价和优选最佳给药方案。结果： 本研究最终纳入2项氟康唑的早产儿群体药动学模型。外部验证结果显示Kim等建立的韩国早产儿模型更符合中国早产儿的药动学特征。模拟结果显示,对于MIC ≥ 5 mg·L^-1的念珠菌感染,氟康唑现行的推荐剂量3~12 mg·kg^-1抗感染治疗成功率低于90%,需要提高给药剂量。结论： 本研究通过外部验证确认了适合我国早产儿的氟康唑群体药动学模型,临床可利用此模型和致病菌药敏试验结果指导个体化用药。     

儿童肾功能评估公式和更昔洛韦清除率的相关性确证与剂量优化

目的:采用群体药动学分析方法考察不同肾小球滤过率(GFR)公式估计更昔洛韦清除率的适用性,并用于更昔洛韦给药剂量优化。方法:收集100例患者的血药浓度数据和临床资料,采用基于不同生物标志物的公式计算GFR。建立儿童患者静脉滴注更昔洛韦的群体药动学模型,考察体质量和肾功能对药动学参数的影响,并对最终模型进行内部验证。在建模过程中探索不同公式获取的GFR和更昔洛韦清除率之间的相关性。确定最适用的GFR公式后,根据体质量和肾功能对给药剂量进行个体化设计。结果:具有一级消除的一房室模型能够很好地描述更昔洛韦在儿童群体中的药动学特征。验证结果显示最终模型稳定可靠,预测性能较好。综合可视化检验和协变量分析结果,可确定Flanders Metadata公式计算获得的GFR与更昔洛韦清除率相关性较高,临床适用性较好。在此基础上提出了基于GFR和患者体质量的个体化给药方案。结论:本研究确证了最适用于预测儿童群体更昔洛韦清除率的GFR公式,为该药物治疗提供了一种基于建模手段的个体化给药策略。     

基于群体药代动力学模型仿真探索氨磺必利有效浓度范围

目的:以群体药动学模型仿真为基础,探索氨磺必利有效浓度范围,解决临床实际应用中血药浓度超过治疗参考范围的问题。方法:回顾性收集广州医科大学附属脑科医院2019至2020年接受氨磺必利治疗的精神科患者的治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)数据及相关病历资料,采用非线性混合效应模型对氨磺必利血药浓度数据进行拟合分析,通过协变量筛选评估获得最终模型,模拟仿真各种剂量下氨磺必利血药浓度分布范围。结果:121名患者的330个血药浓度数据的68%可信区间血药浓度范围是185.59~650.94ng·mL^-1,采用建立的一室模型[最终模型:CL/F=61.1×(AGE/32)^-0.624,L·h^-1],模拟仿真发现当给药剂量在200~400mg·d^-1时,氨磺必利的平均血药浓度范围在《神经精神科治疗药物监测共识指南(2017版)》推荐有效浓度范围(100~320ng·mL^-1)内,在给药剂量400~800mg·d^-1时,平均血药浓度为300~600ng·mL^-1。结论:可根据临床治疗情况,将氨磺必利有效浓度范围暂定100~600ng·mL^-1,对应的推荐给药剂量为200~800mg·d^-1。     

Altered aminoglycoside pharmacokinetics in critically ill patients with sepsis

The pharmacokinetic disposition of aminoglycosides in critically ill patients with sepsis was studied. In an open-label study of the disposition of gentamicin and tobramycin, individualized pharmacokinetic values of 100 critically ill patients in the surgical intensive-care unit were compared with those of a concurrently monitored group of 100 surgery patients who were not critically ill. The a priori computer-predicted dosage requirements of the critically ill patients were also compared with the dosages derived from their individualized pharmacokinetic values, and intrapatient variation in the critically ill patients was studied. Serum concentration-time data were analyzed using a one-compartment model and the DataMed Clinical Support Services system to provide individualized dosage requirements. Initial dosing guidelines were also generated for the critically ill patients using the a priori model of the DataMed Clinical Support Services program and patient demographic information. The critically ill patients were significantly older, had higher serum creatinine concentrations (SCr), and had lower elimination rate constants (k) and total body clearances (CL) than the surgery patients who were not critically ill. The volume of distribution (V) was not significantly different. The a priori computer predictions for the critically ill patients were significantly lower than the individualized values for V, CL, dose, and amount of drug per 24 hours. The dosing regimen from the a priori model was the same as the individualized regimen in only 2/100 patients. In the 76 critically ill patients who had a second pharmacokinetic analysis performed, there was a significant decrease in k and CL from the first analysis.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)     

Population pharmacokinetics of meropenem in critically ill patients undergoing continuous renal replacement therapy

BACKGROUND AND OBJECTIVE: Meropenem is a carbapenem antibacterial frequently prescribed for the treatment of severe infections in critically ill patients, including those receiving continuous renal replacement therapy (CRRT). The objective of this study was to develop a population pharmacokinetic model of meropenem in critically ill patients undergoing CRRT. PATIENTS AND METHODS: A prospective, open-label study was conducted in 20 patients undergoing CRRT. Blood and dialysate-ultrafiltrate samples were obtained after administration of 500 mg, 1000 mg or 2000 mg of meropenem every 6 or 8 hours by intravenous infusion. The data were analysed under the population approach using NONMEM version V software. Age, bodyweight, dialysate plus ultrafiltrate flow, creatinine clearance (CL(CR)), the unbound drug fraction in plasma, the type of membrane, CRRT and the patient type (whether septic or severely polytraumatized) were the covariates studied. RESULTS: The pharmacokinetics of meropenem in plasma were best described by a two-compartment model. CL(CR) was found to have a significant correlation with the apparent total clearance (CL) of the drug during the development of the covariate model. However, the influence of CL(CR) on CL differed between septic and polytraumatized patients (CL = 6.63 + 0.064 x CL(CR) for septic patients and CL = 6.63 + 0.72 x CL(CR) for polytraumatized patients). The volume of distribution of the central compartment (V(1)) was also dependent on the patient type, with values of 15.7 L for septic patients and 69.5 L for polytraumatized patients. The population clearance was 15 L/h, and the population apparent volume of distribution of the peripheral compartment was 19.8 L. From the base to the final model, the interindividual variabilities in CL and the V(1) were significantly reduced. When computer simulations were carried out and efficacy indexes were calculated, it was shown that polytraumatized patients and septic patients with conserved renal function may not achieve adequate efficacy indexes to deal with specific infections. Continuous infusion of meropenem is recommended for critically septic patients and polytraumatized patients when pathogens with a minimum inhibitory concentration (MIC) of > or =4 mg/L are isolated. Infections caused by pathogens with an MIC of > or =8 mg/L should not be treated with meropenem in polytraumatized patients without or with moderate renal failure because excessive doses of meropenem would be necessary. CONCLUSION: A population pharmacokinetic model of meropenem in intensive care patients undergoing CRRT was developed and validated. CL(CR) and the patient type (whether septic or polytraumatized) were identified as significant covariates. The population pharmacokinetic model developed in the present study has been employed to recommend continuous infusion protocols in patients treated with CRRT.     

替加环素治疗对重症患者凝血功能的影响

目的:研究重症患者静脉使用替加环素对凝血功能的影响。方法:采用回顾性研究方法,提取2017年1月至2018年6月某院ICU使用替加环素静脉治疗的重症患者数据,按照替加环素剂量分为低剂量组和高剂量组,测定患者用药前、用药过程中、停药后的凝血指标。收集患者年龄、感染部位、肝肾功能情况、病原学培养结果等指标并分析。结果:替加环素可显著延长PT、APTT及TT,显著降低FBG、PLT水平(P=0.015、0.027、0.001、0.003、0),高剂量组APTT(P=0.024)、死亡率、出血率、输血率均高于低剂量组。替加环素剂量、用药前基础凝血功能水平可显著影响用药疗程中的凝血功能(P<0.05)。结论:替加环素可显著影响患者凝血功能,可能增加出血风险,使用时需监测患者凝血功能变化。     

APACHEⅡ评分在预测急诊危重病人预后中的应用价值

目的为了探讨APACHEⅡ评分在预测急诊危重病人预后中的应用价值,从而为临床急诊危重病人预后的预测实际提供指导和依据。方法本文选取了我院2009年1月～2011年12月期间收治的急诊危重患者211例为研究对象,观察比较不同APACHEⅡ评分段患者的死亡发生率,同时比较存活患者与病死患者的平均年龄、ICU住院时间、性分布情况以及APACHEⅡ评分结果。结果随着患者APACHEⅡ评分水平的不断升高,实际病死率、预计病死率以及阳性率均显著的升高;在平均年龄上,组间比较,死亡组患者的平均年龄显著的高于存活组患者的平均年龄;在APACHEⅡ评分上,组间比较,死亡组患者的APACHEⅡ评分显著的高于存活组患者的APACHEⅡ评分。结论在临床实践过程中,APACHEⅡ评分可以准确的评价患者的病情危重程度,同时也可以有效的预测急诊危重病人的预后。     

乌司他丁对危重症患者凝血功能影响的临床研究

目的分析乌司他丁对危重症患者凝血功能影响的临床疗效。方法收集2010年1月至2012年6月期间我院重症监护病房的危重症患者共60例,所有患者入选时的APACHEⅡ评分>10分,排除原发性血液系统疾病、肿瘤、肝脏疾病及慢性器官功能不全患者。随机分为治疗组及对照组,对照组采用常规治疗,治疗组在常规治疗基础上加用乌司他丁20万U,q8h,共7天。于入选当时及第2、8天早7:00抽取静脉血,行PLT、PT、APTT、INR、Fib、D-D二聚体。于第7天行APACHEⅡ评分,记录ICU期间病死率。结果两组患者的年龄、性别组成及入组时APACHEⅡ评分无显著性差异(P>0.05),具有可比性。治疗组第2天和第8天的PLT、PT、APTT、INR、Fib和D-二聚体与第0天比较,明显改善(P<0.05),且与对照组同一时间点的组间比较,差异显著(P<0.05)。比较两组患者APACHEⅡ评分及ICU病死率,治疗组治疗后APACHEⅡ评分明显减低,且与对照组比较,差异显著(P<0.05);治疗组ICU病死率明显下降(P<0.05)。结论乌司他丁对危重症患者凝血功能改善有较好疗效,且能改善病情及降低病死率。     

ICU老年患者液体出入量对万古霉素药代动力学的影响

目的 研究液体出入量对ICU老年患者万古霉素药代动力学的影响.方法 完全随机选择8例ICU中应用万古霉素的老年患者,记录其每日液体出入量,并采集患者血液,利用高效液相色谱法测定万古霉素的血药浓度,计算药代动力学参数,对万古霉素药代动力学参数与患者每日出入量之间的关系给予统计学分析.结果 ICU老年患者年龄(71 ±11)岁,急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分(17.13±3.13)分,液体净出入量(375±123)ml,分布半衰期(t1/2α)(0.45±0.27)h,清除半衰期(t1/2β)(6.86±3.42)h,浓度时间曲线下面积(AUC)(137.9±19.9) mg/(h·L),峰值浓度(Cmax)(36.14±10.30) mg/L,清除率(61.56±29.11) ml/min,表观分布容积(0.28±0.14)L/kg.ICU老年患者与正常老年人相比,表观分布容积差别有统计学意义(P＜0.01).ICU老年患者APACHEⅡ评分与液体净出入量和万古霉素t1/2β均呈正相关(r=0.811,P=0.015;r =0.035,P=0.035);液体出入量与血AUC呈负相关,与血t1/2β呈负相关(r=- 0.786,P=0.021).结论 当ICU患者的出入量平衡增加时,其万古霉素的杀菌效果可能会降低,难以达到预期疗效.