建立高尿酸血症性肾损害小鼠模型的实验研究

目的建立合理、稳定的高尿酸血症肾损害小鼠模型,为筛选及研究治疗高尿酸血症肾病的药物提供病理模型。方法将氧嗪酸钾、次黄嘌呤、腺嘌呤、乙胺丁醇和酵母膏5种造模剂单用、两药合用或三药联用,观察不同造模时间、造模剂量和造模方式所建立的小鼠高尿酸血症肾损害模型的血清尿酸、尿素氮以及肌酐水平、肝脏黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)和腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA)活性的变化、肾脏的病理学改变以及各组体重变化情况。结果与正常组比较,次黄嘌呤和氧嗪酸钾联用单次造模组小鼠血清尿酸水平及尿素氮明显升高(P0.01),肾皮质可见肾小管管型,肾髓质可见盐类结晶;次黄嘌呤、乙胺丁醇和氧嗪酸钾三药联用7 d组小鼠血清尿酸水平及尿素氮明显升高(P0.01),肝脏XOD活性明显降低(P0.05),肾近曲小管内可见嗜酸性不溶性蛋白;酵母膏和氧嗪酸钾联用14 d组以及酵母膏、腺嘌呤和氧嗪酸钾联用14 d组,与正常组相比,小鼠血清尿酸、尿素氮以及肌酐值均显著升高(P0.01),酵母膏和氧嗪酸钾联用组可见肾小管上皮细胞脱落,肾近曲小管内可见嗜酸性不溶性蛋白,酵母膏、腺嘌呤和氧嗪酸钾联用组小鼠肾髓质可见盐类结晶。酵母膏和氧嗪酸钾联用组比酵母膏、腺嘌呤和氧嗪酸钾联用组小鼠体重增长更快,两组差异有显著性(P0.05)。结论与其他造模方式比较,由于酵母膏和氧嗪酸钾联用所建立的高尿酸血症肾损害小鼠模型更加稳定,对小鼠体重无明显影响,同时该造模方式更符合临床特点,因此采用酵母膏和氧嗪酸钾联用14 d建立高尿酸血症肾损害小鼠模型更为合适。     

高尿酸血症大鼠肾脏抗氧化酶活力的实验研究

目的 建成可靠的高尿酸血症（HUA）大鼠模型,研究HUA大鼠血清中氧化应激相关指标及肾功能的变化。方法 采用单一酵母喂饲和氧嗪酸联合酵母喂饲两种方法建成可靠的HUA大鼠模型,检测尿酸（UA）、尿素氮（BUN）、肌酐（CREA）、过氧化氢的含量及超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活力水平。结果 酵母组和氧嗪酸酵母组UA、BUN、CREA值均高于对照组（P<0.05）;酵母组和氧嗪酸酵母组SOD活力明显低于对照组（P<0.05）;相比对照和酵母组,氧嗪酸酵母组GSH-Px活力明显降低（P<0.05）;过氧化氢差异无统计学意义（P>0.05）。结论 单一酵母喂饲和氧嗪酸联合酵母喂饲均可建成可靠的HUA大鼠模型;两种喂饲方法诱导的HUA模型大鼠机体处于氧化应激状态,肾功能出现损害。     

不同造模因素复制小鼠高尿酸血症模型的比较研究

[目的]通过观察不同造模因素对两种品系小鼠血尿酸(uric acid,UA)水平的影响,筛选简单、有效的小鼠高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)造模方法,为HUA的防治和药物早期筛选提供参考。[方法](1)采用氧嗪酸钾250mg·kg~(-1)、次黄嘌呤300mg·kg~(-1)+氧嗪酸钾250mg·kg~(-1)、腺嘌呤100mg·kg~(-1)+乙胺丁醇125mg·kg~(-1)、腺嘌呤200mg·kg~(-1)+乙胺丁醇250mg·kg~(-1)、黄嘌呤300mg·kg~(-1)+乙胺丁醇125mg·kg~(-1)、黄嘌呤600mg·kg~(-1)+乙胺丁醇250mg·kg~(-1)、次黄嘌呤300mg·kg~(-1)+乙胺丁醇125mg·kg~(-1)等7种造模因素,对昆明(Kunming mate,KM)小鼠灌胃7d,检测血清UA、肌酐(creatinine,CR)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)水平,比较不同造模因素造模效果的差异。(2)从实验一的7种造模因素中筛选出效果较好的造模因素对ICR小鼠灌胃7d,检测血清UA、CR、BUN水平,比较相同造模因素作用于不同品系小鼠造模效果的差异。[结果](1)KM小鼠连续造模7d后,氧嗪酸钾250mg·kg~(-1)、次黄嘌呤300mg·kg~(-1)+氧嗪酸钾250mg·kg~(-1)可使KM小鼠血清UA水平显著升高(P0.01),成功诱导HUA模型,且后者造模效果更佳;而腺嘌呤100mg·kg~(-1)+乙胺丁醇125mg·kg~(-1)组、腺嘌呤200mg·kg~(-1)+乙胺丁醇250mg·kg~(-1)组、黄嘌呤300mg·kg~(-1)+乙胺丁醇125mg·kg~(-1)组KM小鼠血清UA水平不升反降(P0.01,P0.05),且伴随CR、BUN水平显著升高(P0.01,P0.05);黄嘌呤600mg·kg~(-1)+乙胺丁醇250mg·kg~(-1)组、次黄嘌呤300mg·kg~(-1)+乙胺丁醇125mg·kg~(-1)组KM小鼠血清UA水平无统计学差异(P0.05)。(2)用氧嗪酸钾250mg·kg~(-1)、次黄嘌呤300mg·kg~(-1)+氧嗪酸钾250mg·kg~(-1)灌胃后,ICR小鼠血清UA水平与正常对照组比较,无统计学差异(P0.05)。[结论]UA前体物质(次黄嘌呤)复合尿酸酶抑制剂(氧嗪酸钾)可成功诱导KM小鼠HUA模型,且造模效果优于单独氧嗪酸钾250mg·kg~(-1)。在相同造模因素作用下,KM小鼠造模敏感度高于ICR小鼠,更适合HUA造模。     

大黄藿苓汤对慢性肾衰大鼠成纤维细胞生长因子表达的影响

[目的]探讨大黄藿苓汤对慢性肾功能衰竭大鼠肾脏的保护作用及机制。[方法]采用腺嘌呤造模,设空白组、模型组、治疗1、2组。[结果]治疗1、2组肾脏病理改变较模型组轻,尿素氮、肌酐、尿酸、成纤维细胞生长因子(bFGF)表达治疗1组较模型组减少(P<0。05),治疗2组与模型组相比bFGF表达无明显差异。[结论]大黄藿苓汤对腺嘌呤致慢性肾衰大鼠肾脏有保护作用,且早期用药优于晚期用药,其机制可能是抑制bFGF表达。     

尿酸排泄不良型高尿酸血症动物模型的建立

目的探讨构建尿酸排泄不良型高尿酸血症大鼠模型的可靠方法,为尿酸排泄不良型高尿酸血症发病机制的研究及治疗方案的优化奠定基础。方法采用氧嗪酸钾(300 mg/kg)分别与吡嗪酰胺(300 mg/kg)、乙胺丁醇(250 mg/kg)联合造模。连续给药1周、3周、5周,检测大鼠血、尿、便中尿酸水平,同时检测肝、肾功能,并进行组织学病理切片观察。结果氧嗪酸钾与乙胺丁醇联合造模组大鼠血尿酸出现先升高后降低的现象,而氧嗪酸钾与吡嗪酰胺联合造模组在连续给药期间血尿酸和尿液中尿酸升高平稳。两种方法对肝脏、肾脏均无明显损害。结论氧嗪酸钾与吡嗪酰胺联合能有效建立尿酸排泄不良型高尿酸血症大鼠模型,且模型稳定性好,其发病过程更符合临床尿酸排泄不良型高尿酸血症的病程。     

高尿酸血症动物模型的研究进展

高尿酸血症已成为危害人类健康的一种常见症状,而高尿酸血症动物模型是研究痛风防治新策略、药物研发和评价的基础。就常用的高尿酸血症动物模型进行了梳理,将高尿酸血症动物模型分为药物性模型和基因敲除模型。前者造模主要用到尿酸合成前体物质腺嘌呤等嘌呤类物质、尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾和尿酸分泌抑制剂乙胺丁醇等药物;后者主要涉及到尿酸酶Uox和转运体ABCG2基因的敲除。与药物造成的高尿酸动物模型相比,Uox基因敲除大鼠和小鼠是以后高尿酸血症动物的发展方向。     

鸡矢藤提取物对酵母膏和氧嗪酸钾致小鼠高尿酸血症的影响

目的探讨鸡矢藤提取物(EPS)对酵母膏和氧嗪酸钾致小鼠高尿酸血症的影响及可能的作用机制。方法采用酵母膏和氧嗪酸钾造成小鼠高尿酸血症模型,观察EPS对模型小鼠血清尿酸水平及体重和肾功能的影响,并进一步观察其对模型小鼠黄嘌呤氧化酶和腺苷脱氨酶的抑制作用。结果EPS(6.3、3.15、1.57g/kg,ig,qd×14d)在显著降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的同时,对模型小鼠体重和肾功能均无明显影响;EPS(6.3、3.15、1.57g/kg,ig,qd×14d)可显著抑制高尿酸血症小鼠肝脏黄嘌呤氧化酶的活性,EPS(6.3g/kg)对模型小鼠血清腺苷脱氨酶的活性也具有一定的抑制作用。结论EPS可显著降低酵母膏和氧嗪酸钾致高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平,其机制可能与抑制黄嘌呤氧化酶和腺苷脱氨酶活性有关。     

慢性高尿酸血症大鼠模型建立方法的探讨

目的探讨慢性高尿酸血症大鼠模型的建立方法。方法雌性Wistar大鼠40只,随机分为对照组和模型组,模型组饲以高酵母饲料并给予腺嘌呤100 mg/(kg.d)灌胃,定期监测大鼠血尿酸水平,血尿酸水平开始下降时,改进造模方法,模型组饲以高酵母饲料,并以腺嘌呤溶液50 mg/(kg.d)灌胃,同时给予氧嗪酸钾乳悬液100 mg/(kg.d)分2次皮下注射,以维持大鼠高尿酸血症状态。结果实验第14天始,模型组大鼠血尿酸水平均显著高于对照组(t=5.438~8.404,P<0.05)。结论以高酵母饲料加腺嘌呤灌胃并适时给予氧嗪酸钾乳悬液皮下注射所复制的大鼠慢性高尿酸血症模型,具有血尿酸值高、维持时间长、模型稳定的特点。     

浅谈买麻藤等治疗高尿酸血症的作用机制

目的观察买麻藤等四种中草药及别嘌醇、苯溴马龙对高尿酸血症小鼠的影响,为中药治疗高尿酸血症提供实验依据。方法将64只小鼠分成8组,除空白组外,对其余7组分别采取氧嗪酸钾加次黄嘌呤构建小鼠高尿酸血症模型,给予每组相应药物,然后分别测定血清黄嘌呤氧化酶（XOD）活性及血尿酸值。结果小鼠血尿酸水平均显著降低。结论买麻藤抗高尿酸血症的作用机制是抑制XOD活性,从而减少体内尿酸的生成;苍术、金钱草、萆薢抗高尿酸血症的作用机制是促尿酸排泄从而降低体内尿酸蓄积。     

白子菜总黄酮纯化物对急性高尿酸血症大鼠作用研究

[目的] 考察白子菜总黄酮纯化物对大鼠急性高尿酸血症(HUA)的治疗作用。[方法] 将60只雄性Wistar大鼠随机分为6组:空白组、模型组、别嘌醇组、白子菜总黄酮低剂量组、白子菜总黄酮中剂量组、白子菜总黄酮高剂量组。采用氧嗪酸钾-次黄嘌呤联用法建立大鼠急性HUA模型。造模1 h后,别嘌醇组灌胃给予别嘌醇混悬液(25 mg/kg),白子菜总黄酮各给药组:低剂量组(45 mg/kg)、中剂量组(90 mg/kg)、高剂量组(180 mg/kg)分别灌胃给予相应浓度的白子菜总黄酮纯化物混悬液,每日1次,共7 d。每日记录大鼠体质量与食量变化。比较各组大鼠给药后血尿酸(BUA)、血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)含量与腺苷脱氨酶(ADA)、肝脏黄嘌呤氧化酶(XOD)活性。将大鼠左肾经石蜡包埋后,苏木素-伊红(HE)染色,观察大鼠肾脏组织病理形态变化。[结果] 与空白组相比,模型组BUA显著升高(P<0.05)。与模型组相比,白子菜总黄酮低、中、高剂量组大鼠的BUA、BUN、SCr和XOD活性水平均显著降低(P<0.05),白子菜总黄酮低剂量组、中剂量组大鼠的ADA活性显著降低(P<0.05)。与模型组相比,白子菜总黄酮各给药组均可改善急性HUA模型大鼠的肾小球萎缩、肾小管扩张和肾间质纤维化情况。[结论] 白子菜总黄酮可显著降低大鼠HUA水平,减缓HUA造模剂造成的肝肾损伤,在HUA的治疗中有潜在的开发价值。     

高脂高嘌呤饮食联合氧嗪酸钾诱导鹌鹑糖脂代谢紊乱及其并发症

目的旨在建立一种实用的动物慢性代谢疾病模型,探讨高尿酸血症与糖脂代谢的相关性,以及其病理损伤机制。方法采用高脂高次黄嘌呤饮食+氧嗪酸钾联合造模,检测鹌鹑血清尿酸和甘油三酯动态含量变化,并在实验结束后测定血清中各相关指标,并对肝、肾、主动脉进行病理检测。结果高脂高次黄嘌呤饲料+氧嗪酸钾诱导可以明显升高鹌鹑血清尿酸和甘油三酯含量。糖耐量实验表明,联合造模组鹌鹑血糖峰值较高,血糖变化曲线下面积均大于其他各组,胰岛素水平也明显较其他组高。联合造模组还能升高血清谷草转氨酶、谷丙转氨酶活力及尿素氮、肌酐含量,对肝脏、主动脉和肾脏具有明显的损伤作用,这些损伤作用能被苯扎贝特和非布索坦不同程度缓解。结论高脂高次黄嘌呤食饵+氧嗪酸钾联合诱导可以建立一种简便、稳定、持久的动物慢性代谢疾病模型。     

二妙丸不同配伍比例对大鼠高尿酸血症的影响

[目的]研究二妙丸不同配伍比例对高尿酸血症大鼠尿酸的影响。[方法]采用酵母膏15 g/kg+腺嘌呤100 mg/kg+氧嗪酸钾300 mg/kg联合用药制备大鼠高尿酸血症模型。将100只雄性SD大鼠随机分为10组,分别是空白对照组、模型组、苍术∶黄柏1∶1组(简称苍黄1∶1组)、苍术∶黄柏1∶2组(苍黄1∶2组)、苍术∶黄柏2∶1组(苍黄2∶1组)、苍术∶黄柏1∶3组(苍黄1∶3组)、苍术∶黄柏3∶1组(苍黄3∶1组)、苍术∶黄柏1∶0组(苍黄1∶0组)、苍术:黄柏0∶1组(苍黄0∶1组)、阳性药组(别嘌呤醇15 mg/kg)。除空白对照组给予同体积生理盐水外,其他各组大鼠分别连续7 d给予酵母膏15 g/kg+腺嘌呤100 mg/kg灌胃造模,同时各比例组给予生药4.8 g/kg二妙丸,于最后1 d灌胃1次氧嗪酸钾300 mg/kg 1次,1 h后取材,通过检测大鼠血清尿酸(BUA)、黄嘌呤氧化酶(XOD)、肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆固醇(T-CHO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平,观察大鼠尿液中尿肌酐(UCr)、尿尿素氮(UUN)、24 h尿量(24 h UV)、24 h尿酸排泄量(24 h UUA)水平,及肝肾质量和肝肾脏器系数,研究二妙丸不同配伍比例对大鼠高尿酸血症的影响。[结果]与模型组比较,二妙丸各比例治疗组及阳性药组大鼠的BUA、XOD(除苍黄3∶1、1∶0、0∶1组)、SCr、24 h UV(除苍黄0∶1组、阳性药组)、24 h UUA、T-CHO、TG(除阳性药组)、HDL-C、LDL-C、肝脏质量及肝脏脏器系数(除阳性药组)、肾脏质量和肾脏脏器系数水平显著降低(P0.05或P0.01)。与模型组比较,各治疗组均能显著提高大鼠UCr(除苍黄1∶0组)、UUN(除苍黄3∶1组)水平(P0.05或P0.01),而大鼠ALT(除苍黄1∶2组)、AST水平有升高趋势但并无显著性差异(P0.05)。[结论]综合以上指标,初步表明二妙丸不同配伍比例具有显著降低高尿酸血症大鼠BUA、XOD水平并促进肾脏尿酸排泄、改善肾功能、调节血脂水平的作用,其中苍黄1∶2组效果较为显著。     

SHR并高尿酸血症降低尿酸血脂水平变化

目的检测自发性高血压大鼠(SHR)并高尿酸血症降低尿酸干预血脂水平变化。方法动物实验分组:(1)对照组(A1)(单纯SHR组) n=20雌雄各半用等体积0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)灌胃两周。(2)SHR并高尿酸血症组(B1) n=30雌雄各半用腺嘌呤(150 mg/kg溶于0.5%CMC-Na)和乙胺丁醇(250 mg/kg溶于0.5%CMC-Na)灌胃两周;(3)继续造模对照组(A2)(单纯SHR组) n=10(从对照组A1随机选取),雌雄各半,在A1组干预完成后,再用等体积0.5%CMC-Na灌胃,继续灌胃5周。(4) SHR并高尿酸血症继续造模组(B2) n=10(从SHR并高尿酸血症组B1随机选取),雌雄各半,在B1组干预完成后,再用腺嘌呤(150 mg/kg溶于0.5%CMCNa)和乙胺丁醇(250 mg/kg溶于0.5%CMC-Na)继续灌胃5周。(5) SHR+高尿酸血症+尿酸降低组(B3) n=10(从SHR+高尿酸血症组B1随机选取),雌雄各半,在B1组干预完成后,再用腺嘌呤(150 mg/kg溶于0.5%CMC-Na)和乙胺丁醇(250 mg/kg溶于0.5%CMC-Na)和别嘌呤醇(10 mg/kg溶于0.5%CMC-Na)继续灌胃5周。在动物实验前,在动物实验2周,4周,7周。用酶标仪分别测定血中尿酸(UA)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白(VLDL)。结果实验组与对照组相比,血中尿酸水平、血脂水平有显著差异P<0.05。结论 SHR并高尿酸血症降低尿酸血脂水平有改变。     

痛风合剂拮抗高尿酸血症实验研究

[目的] 通过动物实验探讨痛风合剂拮抗高尿酸血症的作用。[方法] 将84只大鼠随机分为7组,观察各组血尿酸变化。[结果] 痛风合剂高、低两个剂量组均能有效降低高尿酸血症模型动物(大鼠)的血尿酸水平。[结论] 痛风合剂可以拮抗高尿酸血症。     

大黄藿苓汤对腺嘌呤致大鼠慢性肾衰PDGF的影响*

【目的】探讨大黄藿苓汤对腺嘌呤致慢性肾功能衰竭大鼠肾脏的保护作用及机制。【方法】Wistar大鼠灌服腺嘌呤复制慢性肾衰大鼠模型，检测肾功能、肾脏组织病理学改变及血小板源性生长因子（PDGF）表达，并观察大黄藿苓汤的影响。【结果】给药1、2组肾脏病理改变较模型对照组轻；尿素氮、肌酐、尿酸均较模型对照组低（P〈0．05）；给药组与模型对照组相比PDGF表达明显减少（P〈0．05）。【结论】大黄藿苓汤对腺嘌呤致慢性肾功能衰竭大鼠肾脏有保护作用。其机制可能是抑制PDGF表达，进而抑制肾脏纤维组织增生。     

不同造模剂诱导大鼠高尿酸血症模型的可行性比较

目的比较三种高尿酸血症大鼠模型的可行性。方法实验大鼠随机分为三个造模组和对照组。造模组分别予5%氧嗪酸钾(5%OA)饲料、10%酵母粉(10%YE)饲料、10%酵母粉+2%氧嗪酸钾(10%YE+2%OA)饲料饲养3周后予普通饲料饲养1周,对照组予普通饲料。各周留取大鼠血、尿标本,检测尿酸、肌酐、尿素氮、白蛋白、甘油三酯、胆固醇等指标的变化。结果与对照组相比,5%OA组血尿酸在各周均升高(P<0.05);10%YE组血尿酸仅在第2周升高(P<0.05);10%YE+2%OA组血尿酸在第1、2周升高(P<0.05),第3周下降至正常。造模组与对照组的体重、血清肌酐、血清尿素氮、血清白蛋白水平无差异。结论 5%OA模型可形成较稳定的高尿酸血症状态,10%YE模型难以达到高尿酸血症状态,10%YE+2%OA模型血尿酸水平欠稳定。     

清热利湿、活血通络法治疗急性期痛风74例临床观察

[目的] 通过临床与常规西药治疗比较,观察清热利湿、活血通络法治疗急性期痛风的临床疗效与安全性。[方法] 将明确诊断的74例患者随机分为治疗组37例和对照组37例。治疗组给予萆薢汤化裁中药汤剂口服,对照组口服双氯芬酸钠缓释片及秋水仙碱,入组期间两组患者均采用低嘌呤饮食。1周后进行中医证候疗效评价,观察治疗前后受试者关节疼痛评分、肿胀评分、全身症状评分、血尿酸、血沉及不良反应发生情况。[结果] 与对照组比较,治疗组中医证侯疗效评分差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后关节疼痛评分、肿胀评分、全身症状评分、血尿酸、血沉较治疗前均明显改善,差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后治疗组全身症状评分、血尿酸及血沉改善情况均优于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。研究期间,治疗组未见不良反应发生,对照组不良反应4例,停药或经对症处理后即恢复正常。[结论] 清热利湿、活血通络法治疗急性期痛风疗效显著,在改善全身症状,降低血尿酸及血沉方面优于常规西药治疗,且具有良好的安全性,值得临床推广应用。     

酪酸梭菌对高尿酸血症大鼠血尿酸及炎性因子水平的影响

目的 研究酪酸梭菌干预对高尿酸血症大鼠血清尿酸、脂多糖、白介素6、肿瘤坏死因子α的影响.方法 将40只SD大鼠随机分为正常对照组、高尿酸模型组、苯溴马隆干预组(3 mg/kg·d)和酪酸杆菌干预组(活菌1.5× 107 CFU/d),每组10只.除正常对照组外各组给予酵母膏联合氧嗪酸钾灌胃制备高尿酸血症模型,各组药物及活菌每天灌胃1次,连续12周.观察各组大鼠血尿酸、脂多糖、白介素6、肿瘤坏死因子α水平变化.结果 实验期间高嘌呤饮食大鼠血尿酸水平较正常对照组明显升高(P＜0.01),高尿酸血症模型建立成功且稳定.高尿酸模型组大鼠血脂多糖、白介素6、肿瘤坏死因子α水平与血尿酸水平呈正相关.苯溴马隆及酪酸梭菌干预处理后大鼠血尿酸、脂多糖、白介素6、肿瘤坏死因子α水平有明显下降(P＜0.01),干预时间越长,效果越佳,其中苯溴马隆降尿酸效应更为明显,酪酸梭菌下调脂多糖、白介素6、肿瘤坏死因子α等炎性因子作用更为明显(P＜0.01).结论 高尿酸血症大鼠可能存在慢性炎症反应,酪酸梭菌可有效降低血尿酸水平,同时抑制炎症细胞因子的生成,维持肠道免疫稳态.