组蛋白去乙酰化酶抑制剂在造血干细胞体外扩增中的作用

造血干细胞的自我更新和分化受到高度协调的表观遗传调控,其中组蛋白乙酰化修饰可以激活或沉默基因的转录。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)可以抑制造血干细胞中组蛋白去乙酰化酶的活性,增加组蛋白乙酰化水平。多种HDACIs,如曲古他汀A、丙戊酸钠等,被用于在体外无血清培养中与细胞因子组合联合处理造血干细胞,尤其是脐血造血干细胞,促进与干细胞自我更新相关的多能基因的转录表达,抑制分化相关基因的表达,从而促进造血干细胞扩增,抑制分化,获得数量更多的长期重建细胞。小分子HDACIs体外扩增脐血造血干细胞有望改变脐血干细胞数量不足、造血及免疫重建延迟的缺陷。大规模高通量筛选出扩增作用强的HDACIs、选择不同通路表观修饰剂协同作用、筛选高选择性HDACIs是进一步研究方向。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗卵巢癌的研究进展

卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤,其发病机制的探讨是肿瘤研究领域的难点,近年研究发现卵巢癌的发生与表观遗传学改变密切相关,针对影响表观遗传的重要分子靶标组蛋白去乙酰化酶的研究成为新热点。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC Is)可以明显地抑制卵巢癌细胞生长,诱导细胞周期阻滞、分化和凋亡,抑制卵巢癌相关致癌基因的表达,具有抗肿瘤活性且无明显不良反应,提示HDACIs为卵巢癌的治疗提供了一种新策略。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在脓毒症及急性肺损伤中的作用研究进展

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HADCIs)具有干扰组蛋白去乙酰化酶的功能,可通过提高细胞内组蛋白的乙酰化程度,调控基因转录,在恶性肿瘤的治疗中发挥重要作用。在脓毒症及其相关肺损伤中,HDACIs可发挥抑制炎症反应以及组织器官保护等多重作用,组蛋白乙酰化调控可能成为有价值的脓毒症治疗靶点,其机制包括抑制Toll样受体4-髓样细胞分化因子88-核因子κB/促分裂原活化的蛋白激酶信号通道,下调炎症相关因子释放;通过调控微RNA转录水平抑制炎症相关基因表达;抑制肺泡上皮细胞凋亡等。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂与肿瘤治疗研究进展

组蛋白及非组蛋白乙酰化状态失衡与肿瘤的发生、发展密切相关,被认为是肿瘤治疗的新靶点.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)通过影响组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferases,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)对细胞核内乙酰化与去乙酰化过程的调控,诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞周期、诱发DNA损伤以及肿瘤细胞死亡,发挥抗癌作用,逐渐成为抗癌治疗和肿瘤靶向治疗联合用药领域的新热点.本文将对HDACi的抗癌作用,特别是在诱导肿瘤细胞程序性死亡中的重要作用的研究进展以及临床应用前景进行综述.     

组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)与肿瘤

引言 组蛋白是真核生物核染色体的重要构成成分,组蛋白的乙酰化和去乙酰化是基因表达过程中重要的调控方式,是转录过程中的关键修饰.研究表明组蛋白乙酰化和去乙酰化与肿瘤的发生和发展有密切的关系.组蛋白脱乙酰化酶(HDAC6)通过去除组蛋白的乙酰基和其他转录调控参与肿瘤发生和进展.组蛋白乙酰化状态取决于组蛋白乙酰基转移酶(HATs)与组蛋白去乙酰化酶(HDACs)之间的活性竞争.HDAC异常结合到特定的启动子区从而抑制正常功能基因的转录可能是恶性肿瘤发生的机制之一.     

组蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的研究进展

随着表观遗传学在肿瘤中的深入研究,发现组蛋白去乙酰化酶在大多数恶性肿瘤中都有不同程度的表达上调,乳腺癌作为女性最常见的实体性肿瘤之一,也被证实存在组蛋白去乙酰化酶的表达异常。本文通过回顾近年来组蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的研究状况,简要总结了组蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的表达情况;与雌/孕激素受体的关系及其相互调控机制;组蛋白去乙酰化酶作为临床治疗靶点的应用前景和可能面临的挑战。     

组蛋白乙酰化/去乙酰化与肺部疾病

组蛋白乙酰化修饰与基因的表达调控相关,参与了各种肺部疾病的病变过程。组蛋白乙酰化和去乙酰化由一对功能相互拮抗的蛋白酶——组蛋白乙酰基转移酶和组蛋白去乙酰化酶负责。二者之间的动态平衡在特定条件下被破坏,会导致基因转录的失调,引起基因表达的异常。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗血液肿瘤的研究进展

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)可通过调节组蛋白和非组蛋白的乙酰化水平,调控基因的表达。体内及体外实验均显示,HDACI可通过细胞周期阻滞、促进细胞分化、诱导细胞凋亡等多种生物学效应发挥其抗血液肿瘤的作用。HDACI与其他药物联合应用在抗血液肿瘤方面展现了良好的应用前景。     

组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的研究进展

在肿瘤的表观遗传学研究中,组蛋白的乙酰化修饰对肿瘤的发生发展起重要作用。正常细胞体一旦出现核内组蛋白乙酰化与去乙酰化的失衡,即会导致正常的细胞周期与细胞代谢行为的改变而诱发肿瘤。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases,HDACs）催化组蛋白的去乙酰化,维系组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡状态,与癌相关基因转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程密切相关。本文从组蛋白去乙酰化酶HDACs的结构分类及其与肿瘤发生发展关系两方面对HDACs做一综述。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的免疫抑制功能研究进展

蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylases inhibitors,HDACIs)是一类在转录水平调控基因表达的化合物,通过诱导蛋白过乙酰化引起染色体重建、细胞周期停滞、诱导细胞分化和凋亡以及调节转录因子活化和抑制等一系列生物学效应。HDACIs在多种血液系统肿瘤和实体瘤中显示了明确而强大的抗肿瘤活性,目前已进入临床研究阶段。其在炎症免疫疾病动物模型及基础研究中显示出的免疫抑制活性,为探索从基因水平治疗炎症免疫性疾病及移植术后排斥反应带来了新思路。本文从炎症免疫性疾病、T淋巴细胞、促炎细胞因子及树突状细胞(dendritic cells,DCs)功能等几方面,对HDACIs参与的免疫调节功能研究进展作一综述。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA的合成研究

目的:改进组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA的合成工艺。方法:以辛二酸为起始原料,经缩合、活化、氨解合成SAHA。结果:经3步反应得到目标化合物。结论:改进后的合成工艺简便、条件温和、原料易得。     

WEE1，组蛋白与肿瘤

WEE1是组蛋白转录、染色体浓缩和细胞周期进程调节的一个重要的因子。WEE1激酶能磷酸化细胞分裂 周期基因(cell division cycle，Cdc2)，下调其活性，进而可以调控细胞G2到M期的转变并调节细胞有丝分裂。它在染色 体浓缩延迟和组蛋白合成中起到关键作用，WEE1在肿瘤发生、发展中具有重要功能。目前已发现很多种WEE1抑制 剂，各种WEE1抑制剂与DNA损伤(化疗或放射治疗)相结合的联合治疗方式已取得了很多进展，这些使WEE1成为肿 瘤治疗中的一个重要靶点。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂对乙型肝炎病毒复制的影响

目的：研究SIRT1抑制剂sirtinol、曲古抑菌素A（trichostatin A,TSA）对乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）复制的影响,并探讨组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）在HBV复制过程中的作用。方法：运用MTS分析HepG2.2.15细胞对sirtinol、TSA的耐受程度;real-time PCR和Southern blot验证sirtinol和TSA对HepG2.2.15细胞中HBV复制中间体表达的影响;Western blot和ELISA分析sirtinol对HBV核心蛋白（HBc）和HBsAg、HBeAg表达的影响。结果：sirtinol能抑制HBV复制中间体、HBc的表达和HBsAg、HBeAg的分泌,TSA可以促进HBV的复制。结论：SIRT1抑制剂sirtinol具有抗病毒作用。     

组蛋白修饰影响肿瘤血管生成的研究进展

组蛋白修饰是表观遗传调控的一种重要方式,它通过相关修饰酶发生翻译后修饰从而改变染色质的结构和功能.肿瘤血管生成是肿瘤发生、发展、转移、复发过程中至关重要的一个环节.已有大量研究发现,组蛋白修饰和肿瘤血管生成有着密切联系,组蛋白修饰酶可以改变自身表达量或者直接作用于癌基因,也可以与热休克蛋白等相互作用促进或抑制肿瘤血管生...     

组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂的研究进展

组蛋白去乙酰化酶8(HDAC8)属于Ⅰ类锌离子依赖性的组蛋白去乙酰化酶,与人类病理生理学密切相关。HDAC8参与体内多种关键信号通路,是多种疾病的治疗靶点。随着对HDAC8晶体结构研究的不断深入,多种结构类型的HDAC8抑制剂被报道,主要分为苯基氧肟酸类、吲哚类、邻芳基N-羟基肉桂酰胺类和氮杂环丁酮类等。寻找比泛HDAC抑制剂不良反应小的高效选择性HDAC8抑制剂是目前研究的热点。本文综述了HDAC8的结构、功能及选择性抑制剂的研究进展。     

Curcumin-induced histone acetylation in malignant hematologic cells

This study investigated the inhibitory effects of curcumin on proliferation of hematological malignant cells in vitro and the anti-tumor mechanism at histone acetylation/histone deacetylation levels. The effects of curcumin and histone deacetylase inhibitor trichostatin A （TSA） on the growth of Raji cells were tested by MTT assay. The expression of acetylated histone-3 （H3） in Raji, HL60 and K562 cells, and peripheral blood mononuclear cells （PBMCs） treated with curcumin or TSA was detected by immunohistochemistry and FACS. The results showed curcumin inhibited pro- liferation of Raji cells significantly in a time- and dose-dependent fashion, while exhibited low toxicity in PBMCs. Curcumin induced up-regulation of the expression of acetylated H3 dose-dependently in all malignant cell lines tested. In conclusion, curcumin inhibited proliferation of Raji cells selectively, enhanced the level of acetylated H3 in Raji, HL60, and K562 cells, which acted as a histone deacetylase inhibitor like TSA. Furthermore, up-regulation of H3 acetylation may play an important role in regulating the proliferation of Raji cells.     

cDNA cloning of Entamoeba histolytica histone H3.

E. histolytica has an unusual nuclear structure. Although nucleosome-like particles were observed, no information about histones was available so far. In this paper we describe a cDNA clone with significant homology to H3 histones that was isolated from a lambda Zap library of pathogenic E. histolytica. The complete cDNA encodes a 15 kDa polypeptide, which is shorter by one residue than the human homologue. The amino acid sequence has only 69% identity with human H3.3 histone. Our results indicate that this divergence may contribute to the unusual chromatin structure of E. histolytica.