ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌靶向治疗进展

肺癌是目前世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,其中80%以上为非小细胞肺癌,由于起病隐匿且缺乏特异性症状,多数患者诊断时已是晚期,放化疗及分子靶向治疗成为其主要的治疗手段。EML4-ALK融合基因是非小细胞肺癌的治疗靶点之一,它是通过细胞外配体结合区与胞内的酪氨酸激酶区结合,导致酪氨酸激酶激活并表达,从而获得致癌作用。ALK融合基因阳性肺癌占非小细胞肺癌总体的3%~5%,对ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗有效。克唑替尼作为第一个用于治疗晚期ALK重排肺癌的药物,耐受良好,与传统化疗相比受益更大,提高客观缓解率,且改善患者的生活质量。二三代药物包括赛瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼和劳拉替尼也取得可观的临床获益,与一代药物相比更具优势。随之而来的问题是ALK酪氨酸激酶抑制剂的耐药,包括固有耐药和获得性耐药,目前最常见的耐药机制是ALK基因的二次突变,L1196M突变和G1202R突变分别是克唑替尼和二代ALK抑制剂最常见的耐药突变。目前针对耐药发生后,首选的治疗措施是下一代ALK抑制剂,其他还包括与热休克蛋白90抑制剂或培美曲塞的联合治疗。充分了解耐药机制将有助于耐药后的个体化治疗。本文叙述了ALK阳性晚期非小细胞肺癌靶向治疗的关键临床试验,以及有关耐药诊治的相关进展。      

非小细胞肺癌靶向治疗药物的研究进展

研究发现非小细胞肺癌形成与多种致癌突变密切相关,如表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排以及肝细胞生长因子受体(c-MET)扩增等。本文从腺癌和鳞状细胞癌两个亚型的靶向治疗药物入手,分别介绍了非小细胞肺癌潜在的靶点及小分子抑制剂,包括EGFR抑制剂、ALK抑制剂、KRAS抑制剂、c-MET抑制剂、FGFR1抑制剂、PI3K抑制剂、BRAF抑制剂、ERBB2抑制剂以及DDR2抑制剂,为非小细胞肺癌患者临床用药和非小细胞肺癌靶向治疗药物开发提供参考。     

PARP抑制剂在恶性肿瘤中的应用及耐药研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）在生物体中发挥着强大的生理功能,包括DNA损伤修复,维持基因组稳定性,调节细胞增殖、分化、死亡,等。目前PARP抑制剂在乳腺癌易感基因BRCA1/2突变的肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌中得到了广泛应用。但对于其他恶性肿瘤以及对PARP抑制剂产生耐药的人群,PARP抑制剂有一定的局限性。本文通过分析总结PARP抑制剂在肺癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、白血病及宫颈癌中的临床前及临床研究进展,同时针对PARP抑制剂耐药情况,总结其与其他抗肿瘤药物如DNA损伤修复抑制剂、免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物以及其他化疗药物联用解决耐药的策略,为未来PARP抑制剂的临床应用提供参考依据。     

细菌外排泵抑制剂

细菌外排泵与细菌耐药有关,为解决细菌耐药性问题,近年来外排泵抑制剂的研究受到关注.细菌外排泵抑制剂在结构上有差异,其共同特点是能抑制细菌对药物的外排从而恢复耐药菌对抗菌药物的敏感性.本文综述了近年来细菌外排泵NorA、Mex、Tet(B)和AcrAB-TolC抑制剂的研究进展情况.所发现的外排泵抑制剂在结构上有差异,其共同特点是能抑制细菌对药物的外排从而恢复耐药菌对抗菌药物的敏感性.植物是细菌外排泵抑制剂的来源之一,开发中草药资源对解决耐药菌感染问题具有实际意义.     

神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦

近几年来,流感频发且范围广危害大,神经氨酸酶抑制剂相比传统抗流感药物具有多重优势而受到广泛关注.第三代神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦,是目前治疗H7N9甲型流感病毒所导致流感最为有效的药物,其口服生物利用度低,需注射方式给药.单独使用易产生耐药,通过联合用药可以减少耐药现象的产生,但口服生物利用度低的问题仍未得到有效解决解决.本文介绍了帕拉米韦的理化性质、作用机制、国内外临床研究并对未来的研究方向进行了展望.     

转移性结直肠癌靶向药物的耐药机制及中医药治疗策略

分子靶向治疗是转移性结直肠癌（mCRC）的主要治疗方法之一,联合化学疗法可使患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）显著获益。临床常用的分子靶向药物主要包括小分子信号传导抑制剂和大分子单克隆抗体。但靶向治疗后期产生的耐药问题成为临床上治疗的关键难题。研究表明,靶向药物耐药机制可能与多种因素相关,包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）、人表皮生长因子受体-2(HER2)等相关细胞信号通路异常以及肿瘤微环境改变等。近年来,研究发现中医药治疗在逆转靶向药物耐药方面颇有成效。因此,该文对CRC分子靶向治疗耐药机制以及中医药应对策略进行论述,并对逆转靶向耐药的中药及其有效成分进行探讨。     

国内鲍曼不动杆菌的流行和耐药现状

随着广谱抗菌药物、糖皮质激素、免疫抑制剂等的广泛使用以及侵入性诊疗操作日益普及,鲍曼不动杆菌已成为医院感染的主要病原菌,引起医院获得性肺炎、败血症、脑膜炎、尿路感染、伤口感染及术后感染等。近年来由于抗菌药物的过度使用,鲍曼不动杆菌耐药率呈上升趋势,并呈现出多重耐药甚至泛耐药,给临床治疗带来很大挑战。本研究对国内鲍曼不动杆菌的流行和耐药现状进行综述。     

风湿性疾病与多药耐药

在风湿性疾病的治疗中,激素、非类固醇类抗炎药、慢作用抗风湿药及免疫抑制剂是重要的治疗手段,并且常为多种药物长期、联合应用。在治疗过程中,部分患者在治疗开始或治疗中对药物逐渐不敏感。除疾病本身特点、患者依从性等因素外,药物耐药是一个重要原因。药物耐药可分为原药耐药和多药耐药,原药耐药可是组织细胞固有的特性,即细胞在以前没有接触过某种药物的情况下就对这种药物耐药;而多药耐药是指对一种药物耐药的同时,对其他结构和机制不同的药物也产生耐药性,是治疗失败的主要原因之一。多药耐药现象可以原发性和继发性两种形式出现。原发性耐药是细胞固有的对药物不敏感,故首次使用药物就产生耐药;继发性耐药则是初始对药物敏感,但经过几个疗程后,对药物产生耐药性。1多药耐药的发生机制多药耐药的发生机制很复杂,根据细胞内药物的作用靶点将多药耐药大体归纳为4类:(1)经典的多药耐药,其耐药性由P-糖蛋白介导。(2)非P-糖蛋白的多药耐药,耐药性由多药耐药性相关蛋白(MRP)介导。(3)非典型的多药耐药,耐药性由拓扑异构酶Ⅱ的表达改变而引起。(4)肺耐药蛋白的多药耐药,耐药性由肺耐药蛋白介导。另外,最近研究发现,大部分化疗药物杀伤肿瘤是通过诱导细胞凋...     

肺癌间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性患者四例的化学治疗和靶向治疗体会

<正>随着分子医学研究进展及靶向药物的不断涌现,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗已进入个体化诊疗时代。间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因重排是NSCLC中新的肿瘤驱动基因。针对ALK融合基因的小分子抑制剂克唑替尼(Crizotinib)是一种ATP竞争性酪氨酸酶抑制剂。2011年,美国国立综合癌症     

非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

随着不同病理类型肺癌驱动基因的不断发现以及肿瘤生物学、基因组学和分子生物学的深入研究,针对相应基因的靶向药物的治疗也逐渐进入临床,肺癌 的有效靶点和高效低毒的靶向药物得到了突飞猛进的发展,主要包括:表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、抗肿瘤血管内皮抑制药物、间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制 剂等.     

非小细胞肺癌新型治疗靶点的研究进展

肺癌是目前恶性肿瘤死亡的首要原因,其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）约占肺癌病例的80％.近年来,对癌基因机制认识上的重大进展促进了以阻断异常信号通路和代谢过程为特征的分子靶向治疗的迅速发展,如以表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂为代表的分子靶向药物揭开了NSCLC治疗的新篇章.但由于患者耐药性的产生,寻找新的治疗靶点成为抗肿瘤药物研究的焦点.近期研究显示,众多癌基因的突变、扩增和重排与NSCLC的发生和预后相关.本文重点介绍NSCLC中多种癌基因改变,如HER2突变、BRAF突变、PIK3CA突变、FGFR1扩增、DDR2突变和ROS1重排,以及针对这些靶点抑制剂的研究进展,以期为NSCLC研究和治疗提供新的思路.     

转化生长因子βⅠ型受体抑制剂的体外筛选及构效关系分析

目的 筛选转化生长因子(TGF-β)信号通路Ⅰ型受体抑制剂,并探讨活性化合物的结构特征.方法 利用SMAD3荧光素酶报告系统对靶向TGF-β信号通路Ⅰ型受体激活素受体样激酶(ALK)设计合成的170个化合物进行活性初筛;通过分子水平激酶活性分析评价初筛活性化合物对ALK4、ALK5或ALK7激酶的选择性抑制活性;采用EGFP-SMAD2荧光蛋白转核模型,对筛选结果进行确证;参照SB431542与ALK5分子对接情况,对活性化合物进行构效关系的分析.结果 初筛发现15个化合物对TGF-β引起的SMAD3荧光素酶报告基因表达达到≥25%的抑制程度;在分子水平对ALK4、ALK5或ALK7也具有抑制活性,并表现出一定的选择性.其中,化合物63对ALK4和ALK7的IC50值分别为0.234和0.370μmol/L,对ALK5选择性较差,化合物64对ALK4、ALK5和ALK7的IC50值分别为10、6和85 nmol/L.这两个化合物在TGF-β1诱导EGFP-SMAD2核转位中同样表现出浓度依赖性抑制活性,IC50值分别为0.45和6.30μmol/L.MTT细胞增殖抑制实验表明,63和64在有效浓度下均无细胞毒性.构效关系分析表明,1,2,4-三芳基-1H-咪唑母核、1,3,5-三芳基-1H-吡唑母核、3,4-亚甲二氧基苯基、6-甲基-吡啶-2基和4-氨基羧基取代基团的化合物预计具有更好的活性.结论 筛选得到2个与阳性化合物SB431542活性相当的TGF-β信号通路Ⅰ型受体抑制剂,其中63对ALK4和ALK7具有选择性,64对ALK4、ALK5和ALK7均有抑制活性.     

北京市未经抗病毒治疗的HIV感染者耐药突变流行性调查

目的 了解北京市未经抗病毒治疗的HIV感染者耐药突变流行性情况.方法 选取北京市2007年新确认HIV感染者抗凝全血标本150份,提取血浆中的病毒RNA,用反转录PCR和套式PCR扩增HIV的pol基因,并进行序列测定及耐药分析.结果 成功扩增出111份标本的pol基因;未经抗病毒治疗的HIV感染者的耐药率为8.1%(9/111),蛋白酶抑制剂耐药率为3.6%(4/111),核苷类反转录酶抑制剂耐药率为1.8%(2/111),非核苷类反转录酶抑制剂耐药率为3.6%(4/111).结论 北京市未经抗病毒治疗的HIV感染者耐药性处于相对较高的水平,应当定期进行HIV耐药性监测.     

北京市未经抗病毒治疗的HIV感染者耐药突变流行性调查

目的 了解北京市未经抗病毒治疗的HIV感染者耐药突变流行性情况.方法 选取北京市2007年新确认HIV感染者抗凝全血标本150份,提取血浆中的病毒RNA,用反转录PCR和套式PCR扩增HIV的pol基因,并进行序列测定及耐药分析.结果 成功扩增出111份标本的pol基因;未经抗病毒治疗的HIV感染者的耐药率为8.1%(9/111),蛋白酶抑制剂耐药率为3.6%(4/111),核苷类反转录酶抑制剂耐药率为1.8%(2/111),非核苷类反转录酶抑制剂耐药率为3.6%(4/111).结论 北京市未经抗病毒治疗的HIV感染者耐药性处于相对较高的水平,应当定期进行HIV耐药性监测.     

鞘氨醇激酶1抑制剂的研究进展

鞘氨醇激酶1（SphK1）是调控细胞膜脂质微环境的重要蛋白,在神经酰胺,鞘氨醇和鞘氨醇-1-磷酸的动态平衡中发挥重要作用。SphK1的过度表达与肿瘤的发生,发展和迁移过程以及产生耐药性有着密切的联系。SphK1抑制剂可以诱导多种肿瘤细胞凋亡,并且可以逆转肿瘤耐药性,具有良好的药物开发前景。本文综述了SphK1的结构生物学以及SphK1抑制剂的结构类型和构效关系研究进展。     

FLT3抑制剂治疗急性髓系白血病患者研究进展

急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的恶性血液肿瘤,其中伴 FLT3基因突变患者复发率较高、预后较差,因此 FLT3成为AML治疗的重要靶点。近年来,先后有第一代、第二代共8个FLT3抑制剂注册临床试验,其中可用于AML患者治疗的有米哚妥林、吉瑞替尼和奎扎替尼三种药物。FLT3抑制剂通过与标准化疗药物联用进一步提高疾病缓解率,在后续的维持治疗中,FLT3抑制剂同样可以降低患者的疾病复发率,改善患者整体预后。部分患者可出现因骨髓微环境导致的原发性耐药或用药后并发其他突变所致的继发性耐药。FLT3抑制剂与其他化疗药物联用可以减少耐药的发生。本文对常见FLT3抑制剂治疗AML患者的研究进展进行综述,以期为临床提供参考。     

PI3K抑制剂与其他药物联用克服耐药性的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是细胞内重要的信号传导分子,在细胞存活、增殖和分化过程中发挥着关键的调节作用。PI3K抑制剂在肿瘤治疗方面的研究取得了重大的进展,然而,PI3K抑制剂耐药性的出现,影响了其在临床上的长期疗效。为了克服PI3K抑制剂的耐药性,临床上发展了多种合理的药物组合方法来提高疗效,克服耐药性。本文就PI3K抑制剂与其他药物联用以克服耐药性的研究进展进行了综述。