中药药效物质筛选与辨识的研究思路及进展

中药及其复方所含化学成分复杂多样,药理作用具有多途径、多靶点协同作用的特征,中药药效物质基础研究是中药现代化的重点和难点。目前,中药药效物质基础研究思路和研究方法不断创新,综述并归纳了中药药效物质筛选与辨识的思路及进展,指出应建立多学科交叉、多维立体筛选和评价的研究模式,以期为深入和全面地揭示中医药作用机制和配伍规律,以及构建中药质量评价体系等提供参考。     

基于网络药理学和细胞实验的甘草缓解补骨脂所致肝损伤的药效作用研究

基于网络药理学和细胞实验分析甘草对补骨脂所致肝损伤的缓解作用及作用机制。首先通过中医百科全书、中药系统药理学数据库与分析平台、毒性与基因比较数据库及文献补充获取补骨脂和甘草活性成分,根据SwissADME平台进一步筛选得到补骨脂潜在毒性成分25个、甘草黄酮类活性成分29个,并经SwissTargetPrediction平台预测作用靶点;通过GeneCards、MalaCards数据库筛选肝损伤相关靶点818个,Venny数据库获取补骨脂、甘草成分及肝损伤的共有靶点91个;利用STRING数据库构建PPI网络,采用Metascape平台分析共有靶点参与的生物过程和信号通路,Cytoscape软件构建甘草缓解补骨脂肝损伤的"成分-靶点-疾病"网络及"成分-靶点-通路"网络,最终预测核心靶点包括原癌基因酪氨酸受体激酶(proto-oncogene tyrosine-protein kinase,SRC)、磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶亚基(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase subunit alpha,PIK3CA)、RAC-alpha丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(RAC-alpha serine/threonine-protein kinase,AKT1)等,主要涉及PI3K-AKT、MAPK、凋亡、Toll样受体、NF-κB等信号通路。筛选主要毒性和药效成分,细胞实验考察药效作用,结果表明甘草查尔酮A主要缓解补骨脂甲素所致肝损伤,甘草查尔酮B可缓解补骨脂甲素、补骨脂定肝损伤,刺甘草查尔酮主要降低补骨脂乙素、补骨脂酚肝损伤现象。该研究初步揭示甘草对补骨脂肝损伤的缓解作用并预测作用机制,为进一步的机制研究及临床合理配伍提供参考。     

适宜于中医药特点的复方药效物质基础研究模式的探讨

在文献调研的基础上，总结了近年来中药复方药效物质基础研究模式，针对各研究模式不足之处进行了评述，提出适宜于中医药特点的复方药效物质基础研究模式，预测中药复方药效物质基础研究的发展趋势，为中药复方药效物质基础研究提供思路。     

基于网络药理学方法赤芍-牡丹皮药对治疗中风作用机制探讨

目的:采用网络药理学的分析方法研究赤芍-牡丹皮经典药对治疗中风的分子作用机制。方法:基于中药系统药理数据库和分析平台(TCMSP)、药物与疾病数据库(Drug Bank)、赤芍-牡丹皮的疾病与化学成分靶点网络则分别由治疗靶标数据库(TTD)建立,而它的药效成分与靶点网络主要运用Cytoscape 3.7.0软件构建而成,并同时进行了网络拓补分析; 至于核心靶点对基因本体(GO)的功能富集则主要运用DAVID数据库完成,同时也对百科全书KEGG(基因组)通路的功能富集进行了研究。结果:网络拓补分析结果表明,最核心的药效成分可能为槲皮素、山奈酚、鞣花酸、黄芩苷,最核心的GO功能有活性氧代谢过程、脂多糖、核受体活性、细胞因子受体结合、细胞膜微区、囊腔作用等; 最核心的作用通路有VERF通路、Toll样受体通路、肿瘤坏死因子(TNF)通路、白细胞介素-17(IL-17)信号通路、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶b(P13K-Akt)通路等。结论:本文基于网络药理学方法对赤芍-牡丹皮药对干预中风的作用机制进行了分析发现,赤芍-牡丹皮药对可能是通过VERF通路、Toll样受体通路、TNF通路、IL-17信号通路、P13K-Akt等通路协同作用发挥治疗缓解中风功效,上述预测结果可为赤芍-牡丹皮药对在中风治疗的药理作用研究及临床应用提供一定的理论依据。     

表观遗传学和代谢组学在中药研究中的应用

中药具有多组分、多靶点、多途径的作用特色和复杂性,使得中药现代化研究任务艰巨,许多医药研究工作者为此而不懈努力。系统生物学和组学的发展,为中药与现代科学融合迎来了契机。特别是表观遗传学和代谢组学整体性、动态性、个体化以及与环境相互作用的特点与中医药作用理念相契合。主要对表观遗传学研究较为热门的DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA调控在中药研究中的应用,以及代谢组学在中药药效物质基础、质量控制、药效作用机制等方面的应用进行了综述,提出了二者结合创新应用在微观层面阐明中药整体作用机制及多组分、多途径、多靶点协同作用机制的思路,为中医药核心思想科学内涵研究探索新的研究模式。     

中药体外药理学研究方法与改进

通过总结现有中药体外药理学研究方法:含药血清法、含药脑脊液法和含药肠吸收液法的研究进展,比较各自优缺点,为更可靠的中药体外药理学研究新方法的探讨提供参考。针对含药肠吸收液法提出了改进思路与方法——含药肝孵育液法,并分析了其优缺点,为中药体外药理学实验方法的探索提供借鉴,促进中药药效物质和作用机制研究多模式发展。     

基于药效物质基础的熟地黄质-效评价研究进展

通过综述熟地黄的化学成分、活性成分药理作用、炮制研究,阐释熟地黄的药效物质基础,从整体的角度探究不同炮制程度熟地黄的全面质-效评价,以期揭示熟地黄炮制的科学内涵,为熟地黄的质-效评价和炮制终点的确定提供新的思路。     

山慈菇复方制剂对再生障碍性贫血小鼠的药效学

 目的：探讨山慈菇复方制剂对再生障碍性贫血小鼠的药效作用。方法：以环磷酰胺50 mg·kg^-1皮下注射和甲苯30 mg·L^-1吸入染毒联合应用复制小鼠再障模型，分组给予山慈菇复方制剂25 g·kg^-135 d，并与生理盐水组对照，检测各组小鼠Hb、WBC、PLT、RET，并观察骨髓、脾脏的病理形态及耳廓微循环等指标。结果：山慈菇复方组有明显促进模型组小鼠外周血细胞回升及增强骨髓造血功能的作用，对模型组小鼠外周微循环也有一定的改善作用，与对照组相比差异有显著性。结论：     

藏药波棱瓜子抗肝病现代研究进展

藏药波棱瓜Herpetospermumcaudigerum子是藏医临床治疗肝胆疾病的常用药物之一。现代研究表明,波棱瓜子具有保肝降酶、抗乙肝病毒及抗肝纤维化等药理作用,其抗肝病主要药效物质为木脂素类成分;脂肪酸类、多糖类等成分也有一定的保肝降酶活性。对波棱瓜子抗肝病药效物质基础、药理作用及制剂研究等方面的研究进展进行综述,以期为波棱瓜子在抗肝病中的研究、应用及制剂开发提供借鉴和思考,促进民族医药的现代研究与发展。     

疏风解毒胶囊药效物质基础及作用机制研究

明确疏风解毒胶囊的药效物质基础,初步阐释疏风解毒胶囊的作用机制。从疏风解毒胶囊中辨识指认94个化合物,通过抗炎实验筛选,确定了10个化合物为主要抗炎有效成分;进一步通过整体动物、网络药理学及基因组学等方法,揭示疏风解毒胶囊多成分、多靶点、多途径的作用机制。为疏风解毒胶囊质量控制标准的制定及临床应用提供理论和实验依据。     

姜黄素剂型的研究进展

姜黄素是从姜黄中提取的一种植物多酚,具有抗癌等多种药理活性,且毒性较低,是很具有开发前景的药物。但是姜黄素在体外容易被氧化;在体内生物利用度低,研究合适的剂型是克服这些缺点的重要途径之一,本文着重介绍了微球、微乳、脂质体、     

基于网络药理学的“人参-黄连-三七”药串治疗2型糖尿病胰岛素抵抗合并非酒精性脂肪肝的机制

目的:应用网络药理学的研究方法筛选“人参-黄连-三七”药串治疗2型糖尿病胰岛素抵抗合并非酒精性脂肪肝的作用靶点及相关信号通路,通过动物实验明确其疗效与作用机制。方法:通过中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)检索获取“人参-黄连-三七”的主要化学成分以及相关作用靶点;使用DisGeNET筛选胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝的相关靶标基因;通过韦恩软件筛选出药物与疾病的共同作用靶点;构建“疾病-靶点-成分-药物”网络、蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络;通过基因本体(GO)富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析对有效作用靶点进行分析;以db/db小鼠作为动物模型,检测小鼠血糖、胰岛素水平,并通过肝脏HE染色及免疫组织化学法进行进一步的实验验证。结果:通过筛选得到“人参-黄连-三七”药串有效成分39种,有效作用靶点125个,其中作用于胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝的相关靶点27个;分子功能共富集211个条目,生物过程共富集2317个条目,细胞组分共富集105个条目;KEGG通路富集共富集到119条信号通路,其中包括AGE-RAGE信号通路、HIF-1信号通路、PPAR信号通路、PI3K/AKT信号通路等。通过动物实验验证“人参-黄连-三七”药串水煎剂能够有效降低db/db小鼠血糖,改善胰岛素抵抗,减轻肝脏脂肪变性。与模型组比较,中药组小鼠血糖、胰岛素抵抗指数下降(P<0.05),肝脏NAS评分较模型组明显下降(P<0.05),免疫组织化学染色结果显示,中药组小鼠肝脏PI3K、p-AKT表达水平较模型组明显上升(P<0.05)。结论:“人参-黄连-三七”药串能够有效改善db/db小鼠胰岛素抵抗并减轻非酒精性脂肪肝病变,其作用机制可能与调控PI3K/AKT信号通路有关。     

Effects of Curcumin on Tobacco Smoke‐induced Hepatic MAPK Pathway Activation and Epithelial–Mesenchymal Transition In Vivo

Tobacco smoke is a major risk factor for hepatic cancer. Epithelial–mesenchymal transition (EMT) induced by tobacco smoke is crucially involved in the initiation and development of cancer. Mitogen‐activated protein kinase (MAPK) pathways play important roles in tobacco smoke‐associated carcinogenesis including EMT process. The chemopreventive effect of curcumin supplementation against cancers has been reported. In this study, we investigated the effects of tobacco smoke on MAPK pathway activation and EMT alterations, and then the preventive effect of curcumin was examined in the liver of BALB/c mice. Our results indicated that exposure of mice to tobacco smoke for 12 weeks led to activation of ERK1/2, JNK, p38 and ERK5 pathways as well as activator protein‐1 (AP‐1) proteins in liver tissue. Exposure of mice to tobacco smoke reduced the hepatic mRNA and protein expression of the epithelial markers, while the hepatic mRNA and protein levels of the mesenchymal markers were increased. Treatment of curcumin effectively attenuated tobacco smoke‐induced activation of ERK1/2 and JNK MAPK pathways, AP‐1 proteins and EMT alterations in the mice liver. Our data suggested the protective effect of curcumin in tobacco smoke‐triggered MAPK pathway activation and EMT in the liver of BALB/c mice, thus providing new insights into the chemoprevention of tobacco smoke‐associated hepatic cancer. Copyright © 2017 John Wiley & Sons, Ltd.     

基于整合药理学探析瓜蒌薤白半夏汤“脑心同治”作用机制

目的:基于文献计量和整合药理学分析方法,分析经典名方瓜蒌薤白半夏汤的研究热点,探究其“脑心同治”的分子作用机制。方法:查阅中国知网(CNKI)数据库中瓜蒌薤白半夏汤文献,利用Ucinet 6和Net Draw 2.084可视化网络分析研究热点。利用中药整合药理学平台V2.0(TCMIP V2.0),预测瓜蒌薤白半夏汤化学成分靶标、心脑病证(冠心病和中风)证候靶标,富集分析瓜蒌薤白半夏汤治疗心脑病证的核心靶标和作用通路,绘制多维关联网络分析作用机制。结果:瓜蒌薤白半夏汤研究热点主要集中在临床应用、病因病机、处方组成等方面; 得到瓜蒌薤白半夏汤活性成分28个,主要是生物碱类、黄酮类、皂苷类、甾醇类等。得到核心靶标128个,其中关键核心靶标52个。参与生物进程通路16条。结论:瓜蒌薤白半夏汤 “脑心同治”的分子机制可能是通过干预炎症相关通路发挥抗炎、抗动脉粥样硬化作用,为心脑血管疾病的临床治疗提供了新思路,拓展了其应用范围,为其进一步开发应用提供了科学依据,实现经典名方的传承创新发展。     

模式生物斑马鱼在中药药效物质筛选中的应用进展

与哺乳动物相比,斑马鱼在药物药效筛选方面具有独特的优势,目前已受到医药学界越来越多的重视。近年来,对斑马鱼的探索已延伸和扩展到中药领域,特别是对我国具有多靶点、多途径、多环节作用的传统单味中药、复方和中成药等药效物质的筛选。作为一种完整的动物模型,斑马鱼可以对中药中发挥作用的有效化学成分进行全方面、深层次的研究,进而实现对中药药效物质进行便捷、快速和高通量的筛选。结合国内外近5年文献报道,综述了模式生物斑马鱼在中药药效物质筛选方面的最新研究进展,主要从筛选心血管药物、调脂保肝药物、抗骨质疏松药物、抗肿瘤药物、抗炎药物和其他药物6个方面和独特优势进行归纳总结,以期为模式生物斑马鱼在中药中的应用研究提供新的思路,以及为研究人员在中药新药研究方面提供借鉴参考。     

姜黄素抗肿瘤作用机制研究进展

综述姜黄素抗肿瘤作用机制研究进展。姜黄素对结肠癌、乳腺癌、胰腺癌等多种肿瘤均具有一定疗效,目前许多分子生物学机制被认为和姜黄素的抗肿瘤作用相关,包括调控癌细胞的无限增殖和诱导凋亡、调控各种信号通路、抑制肿瘤性血管生成、抑制转移等。     

原小檗碱类化合物的药理作用研究进展

原小檗碱类化合物是一类异喹啉生物碱,广泛存在于多个种属的植物中,在化学结构上具有相似的骨架结构,根据骨架结构和取代基团的不同,可分为原小檗碱型、双苄基异喹啉型和阿扑芬型等。目前,对小檗碱、小檗红碱和巴马汀等化合物的药理研究较为广泛。已有研究和临床应用结果表明,原小檗碱类化合物具有抗肿瘤、降血糖、抗炎、降血脂、抗病原微生物、抗老年痴呆、抗心律失常等广泛的药理活性。综述了该类化合物的药理活性研究进展,并总结分析了可能的作用机制。     

基于系统药理学分析复方血藤颗粒的作用机制

目的:基于系统药理学,探讨复方血藤颗粒的药效作用以及配伍机制。方法:通过中药系统药理数据库和分析平台(Traditional Chinese Medicines Systems Pharmacology Platform,TCMSP)数据库检索获得复方血藤颗粒中3个药物的化学成分、作用靶点,构建“化合物-靶点”网络,进行网络拓扑学分析,确定网络关键节点或关键模块,利用DVAID数据库进行GO富集分析、基于京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)的通路富集分析,分析其基因集合的主要功能,多层次、多角度探讨复方血藤颗粒的作用机制。结果:“化合物-靶点”网络包含30种活性成分,相应靶标94个。GO富集主要在细胞增殖的正调控、一氧化氮生物合成过程的正调控等方面,KEGG通路主要富集磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol-3-Kinases,PI3K)/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶(Protein-serine-threonine Kinase,AKT)信号通路、缺氧诱导因子-1(Hypoxia-inducible Factor,HIF-1)信号通路、神经活性配体-受体相互作用通路等。结论:本研究结果初步验证了复方血藤颗粒的基本药理作用及其制,并为进一步深入揭示其作用机制奠定了良好基础。     

中药药效物质的“显效形式”、“叠加作用”和“毒性分散效应”——由中药体内代谢研究引发的思考

中药药效物质进入体内后的血药浓度很低,能发挥药理作用吗;药效物质实际以什么形式（原形、代谢产物或两者兼有）发挥药效。针对问题,本文提出中药药效物质的“显效形式”新概念及“叠加作用”新假说：“中药药效物质显效形式的集合或叠加是药效的核心物质基础;各个显效形式的血药浓度的叠加作用是药效作用机制之一”。某中药药效物质各种显效形式的叠加作用是指其众多化学成分或/及代谢产物在同一个靶点上的叠加作用,是其各个化合物的浓度的叠加所产生的药理作用和药效,是“多成分单靶点的叠加作用”,不同于“多成分多靶点的协同作用”。中药体内研究表明,一种化学成分可产生众多代谢产物（多达50 种以上）;不同化学成分可产生相同代谢产物;代谢产物存在众多类似物、同系物甚至同分异构体（多达10 种）;有些化学成分之间可相互转化;部分代谢产物具有活性。这些结构极相近的化合物有可能具有相同药理作用靶点,为显效形式和叠加作用概念提供实验依据。建议开展显效形式和叠加作用研究,为中药药效物质本质和作用机制提供新解读,为“中药为何毒副作用小”提供新解释-“毒性分散效应”学说,为中药质量控制提出新策略。     

黔产莪术油对人直肠癌细胞血管生成因子表达的影响

目的:通过黔产莪术油对人直肠癌SW1463细胞血管内皮生长因子(VEGF)和趋化因子(chemokine,CXC)蛋白表达的影响,探讨莪术挥发油对肿瘤血管生成的作用机制。方法:将经水蒸气蒸馏提取的黔产莪术挥发油,配制成80,120,160,200 mg·L-1不同质量浓度,干预直肠癌SW1463细胞24 h后,倒置显微镜下观察不同浓度莪术油对直肠癌SW1463细胞的形态学影响;采用免疫细胞化学和蛋白免疫印迹法(Western blot)检测直肠癌SW1463细胞中VEGF,白细胞介素-8(IL-8)和CXC趋化因子受体2(CXCR2),CXC趋化因子受体3(CXCR3)蛋白的表达。结果:经莪术油处理直肠癌SW1463细胞24 h后,与空白组比较,莪术挥发油组细胞中VEGF,IL-8,CXCR2蛋白表达量明显下调(P0.05,P0.01),莪术油能抑制肿瘤细胞中VEGF,IL-8,CXCR2蛋白的表达;莪术挥发油组细胞中CXCR3蛋白表达量明显上调(P0.05,P0.01),莪术油能促进肿瘤细胞CXCR3蛋白的表达。结论:黔产莪术油可能通过下调促血管生成相关因子的表达,上调抑制性血管生成相关趋化因子的表达,从而抑制肿瘤血管生成,起到抑制肿瘤细胞的增殖作用。