自噬在阿尔茨海默病中的作用及中医药研究进展

近年来伴随社会老龄化程度不断增加,阿尔兹海默病（AD）作为一种神经退行性疾病的发病率不断升高,因为其发病机制十分复杂,目前没有有效的防治方法。细胞中的过度磷酸化的抑制微管相关蛋白（Tau）和β-淀粉样蛋白（Aβ）的堆积形成大量老年斑是AD的主要病理特征。自噬是一种机体内通过清除异常蛋白质来维持机体稳态的的保护机制。研究表明通过调控自噬通路可以影响细胞中的Tau蛋白和Aβ,以达到治疗AD的目的。中医药的作用特点是多途径、多成分、多靶点,对发病机制不明的AD治疗有独特优势。目前中药对AD的防治已初见成效,研究者发现许多单味中药及中药复方可以影响自噬的相关通路来调控自噬活性,从而进一步治疗AD。因此,该文总结了近年来的相关研究,对单味中药的有效成分和中药复方进行分类叙述,讨论不同类别有效成分和复方通过影响自噬相关通路,调控细胞中磷酸化Tau蛋白以及Aβ的生成和清除等并延缓AD进程,为之后中药以影响自噬为切入点来防治AD奠定基础。     

当归芍药散治疗阿尔茨海默病的作用机制实验研究进展

阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿并呈进行性发展的神经系统退行性疾病，已成为全球重大健康和社会经济问题。AD发病机制十分复杂，存在β淀粉样蛋白过度沉积、Tau蛋白过度磷酸化、氧化应激、炎症等多种假说，因此迫切需要多途径、多环节、多靶点的整体综合调治措施的干预。这正是中医药的特色与优势。开展和加强中医药治疗本病的研究，具有重大意义。当归芍药散出自《金匮要略》，该方肝脾同调、血水并治，原为疗妇人之疾而设，自20世纪80年代末首次被日本学者用于治疗AD获效后，逐渐被广泛用于临床，疗效确切。阐明此方作用机理有助于其治疗优势的发挥。该文综述近年来相关实验研究进展，就其减少β-淀粉样蛋白过度沉积、抑制Tau蛋白异常磷酸化、改善氧化应激损伤、抑制炎症反应、调节乙酰胆碱相关酶类、增加α7烟碱样乙酰胆碱受体、调节脂质代谢、改善肠道菌群、拮抗神经细胞凋亡、降低胞内Ca²⁺超载并提高雌二醇激素水平等机制进行论述，以期为阐明此方治疗AD的科学内涵提供文献支持，并为进一步研究奠定基础。     

地黄益智方对Aβ1-40所致老年性痴呆模型大鼠细胞凋亡相关基因表达的影响

目的:观察地黄益智方对Aβ1-40所致老年性痴呆模型大鼠脑细胞凋亡相关基因表达的影响。方法:120只大鼠随机分为空白组、模型组、地黄益智方小、中、大剂量组。采用大鼠双侧海马CA1区注射Aβ1-40复制老年性痴呆模型,造模24h后开始灌胃给药,连续4周。Real-Time PCR动态检测各组大鼠大脑皮层CDK6、Bax、Caspase-3表达变化;ELISA法动态检测Tau磷酸化。结果:Aβ1-40造模2周后CDK6、Bax、Caspase-3表达升高,Tau磷酸化升高;小、中、大剂量(1.2g、2.4g、4.8g浸膏/kg)地黄益智方可改善Aβ1-40诱导Tau磷酸化,以及CDK6、Bax、Caspase-3表达。结论:Aβ1-40可致老年性痴呆模型大鼠脑细胞Tau蛋白异常磷酸化,促使细胞周期调控基因CDK6、细胞凋亡调控基因Bax、caspase3表达,地黄益智方可以改善Aβ1-40导致的细胞周期、细胞凋亡基因表达。     

远志的化学成分及防治阿尔兹海默症的研究进展

远志是中国传统医学上用于改善记忆和认知功能的药物,具有安神益智,解郁等功效.远志中主要含有三萜皂苷类、酮类、寡糖酯类等多种化合物.远志及其组分具有抗β淀粉样蛋白、调节Tau蛋白、抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡等作用.能多途径、多靶点抑制脑神经元的退行性发展,有效防治阿尔兹海默症.本文就远志的化学成分及组分防治阿尔兹海默症的研...     

基于Tau蛋白磷酸化探讨中医药干预阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一种以进行性认知功能障碍和记忆减退为主要特征的神经退行性疾病,Tau蛋白过度磷酸化是该病的主要发病机制之一。Tau蛋白是主要分布于中枢神经系统神经元轴突的微管相关蛋白,其过度磷酸化则丧失与微管结合的能力,造成微管解聚、轴突转运障碍,形成Tau聚集体,进而引起神经细胞的凋亡,导致AD的发生。研究表明中医药可以通过多通路、多靶点调控Tau蛋白磷酸化来干预AD。主要以Tau蛋白磷酸化为切入点,对干预AD中医药的种类和作用机制进行总结,以期为中医药防治AD的研究提供参考。     

从凋亡网络的调控研究地黄饮子治疗阿尔兹海默病的分子机制

目的 利用中药网络药理学和分子生物学从凋亡网络的调控研究地黄饮子（DHYZ）治疗阿尔兹海默病（AD）的分子机制。方法 利用网络药理学方法筛选和预测DHYZ的活性成分治疗AD的潜在作用靶点，构建药物-靶标-疾病网络和蛋白与蛋白相互作用网络，运用生物信息学分析DHYZ调控凋亡网络的主要靶点和信号途径；Aβ1-42处理构建AD细胞模型，使用不同浓度含药血清处理，运用MTT法检测细胞活率，流式细胞术检测细胞凋亡情况，qPCR和Western blotting检测细胞凋亡相关基因和蛋白的表达。结果 筛选出DHYZ中108种活性成分有222个AD的潜在治疗靶点，其中有202个靶点之间存在的3 737种蛋白蛋白相互作用关系，DHYZ对凋亡网络的调控是其防治AD的重要生物学途径，预测其核心调控靶点有TNF、AKT1、MAPK3、NFKB1、TP53、CASP3等，qPCR和Western blotting验证了预测结果。细胞实验证明不同浓度DYHZ含药血清呈浓度依赖性抑制Aβ1-42处理的SH-SY5Y细胞凋亡，且与调控细胞凋亡相关基因和蛋白有关。结论 DHYZ活性化合物对细胞凋亡相关的多个靶点和多条信号通路的调控是其防治AD的重要作用机制。     

补肾益智方对AD动物模型大脑神经元Tau蛋白及其相关酶类的影响

目的 :观察补肾益智方对AD动物模型大脑神经元磷酸化Tau蛋白及其相关酶类蛋白磷酸酶 1(PP 1)、蛋白磷酸酶 2A(PP 2A)的影响。方法 :用Wistar大鼠 80只以D 半乳糖腹腔注射 4周加上鹅膏覃酸 (ibotenicacid ,IBO)脑内Meynert核注射制造AD模型 ,随机分成AD模型组、双益平对照组、补肾益智方高、低剂量治疗组加上正常老年组和正常青年组总共设立六个组别。动物经治疗处理 6周后 ,应用免疫组织化学方法检测大鼠海马CA1和齿状回磷酸化Tau蛋白、PP 1、PP 2A神经元数目和光密度。结果 :AD模型组海马内神经元的Tau蛋白过度磷酸化而相互集结 ,形成成对螺旋细丝 ,表达脱Tau蛋白磷酸化的磷酸酯酶PP 1、PP 2A均明显减少 ;而补肾益智方治疗组可以使这种现象得到明显改善。结论 :补肾益智方能较有效地改善AD大鼠脑内神经元的Tau蛋白过度磷酸化 ,促进PP 1、PP 2A的表达。     

基于泛素-蛋白酶体途径探讨远志散“益气化痰开窍”治疗阿尔茨海默病的科学内涵＊

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是一种常见的神经系统退行性疾病，磷酸化Tau蛋白异常聚集所形成的神经纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFTs）是AD的典型病理特征，直接参与AD的发生发展。因此，AD的治疗可从调节磷酸化Tau蛋白异常聚集入手。中医学认为“痰浊”是导致AD发生的重要病理因素之一，“正气亏虚，痰浊蒙窍”是AD的核心病机。“痰浊”与磷酸化Tau蛋白异常聚集密切相关，磷酸化Tau蛋白异常聚集可归属“痰浊”的范畴。化痰开窍与减少磷酸化Tau蛋白聚集在AD的治疗中有不谋而合之处。泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasome system，UPS）是细胞内蛋白降解的主要途径，参与AD进程中磷酸化Tau蛋白的降解。UPS功能受损是磷酸化Tau蛋白异常聚集和AD发生的重要原因。本文试图从中医“痰”的视角认识磷酸化Tau蛋白异常聚集，探讨中医“痰浊”与现代医学磷酸化Tau蛋白异常聚集的相关性，并从UPS视角提出益气化痰开窍法治疗AD的作用机制假说，推测UPS可能是远志散益气化痰开窍干预AD的主要途径，精确调控UPS可能是未来研究防治AD的新视角，为科学阐释通过调控UPS蛋白降解途径治疗AD的作用机制提供新思路。     

中药多糖防治阿尔茨海默病作用机制的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种常见的神经退行性疾病,已成为严重威胁老年人身心健康的重要疾病之一,中药因其多靶点、多途径以及性质稳定等特点被广泛应用于治疗AD的实验研究。大量研究表明中药多糖在防治AD中起着重要作用。主要综述了防治AD的中药多糖来源、作用途径,中药多糖防治AD的作用机制（抑制β-淀粉样蛋白生成、降低Tau磷酸化水平、抑制氧化应激、抑制神经炎症、抑制细胞凋亡、调节自噬、改善能量代谢等）,旨在为中药多糖类成分防治AD的临床药物开发提供参考和依据。     

补肾抗衰类中药联合干细胞疗法治疗阿尔茨海默病的机制研究进展

阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄和衰老相关的神经退行性疾病,其起病隐匿且呈进行性发展,已成为全球重大健康和社会经济问题。目前AD发病机制尚未完全明确,一些研究者也根据不同病因提出了β淀粉样蛋白（Aβ）级联假说、Tau蛋白过度磷酸化假说、线粒体功能障碍与氧化应激假说、神经递质假说等多种假说,因此迫切需要多途径、多环节、多靶点的整体综合干预。故基于传统中医理论并结合现代研究发现,补肾抗衰类中药具有不良反应小疗效长和标本同治的独特优势,且对AD具有拮抗免疫炎性反应、清除氧自由基及抗氧化、抑制Aβ和Tau蛋白异常聚集、减少神经细胞凋亡、调节中枢神经递质、调控肠道菌群等作用。近年来,干细胞疗法通过内源性激活和外源性移植2种策略治疗AD,从而补充体内的神经细胞和替代受损的神经细胞。但由于干细胞移植后血脑屏障的透过率、进入损伤部位的靶向性、免疫排斥反应及存活率等因素的影响,需要结合药物等方法来进一步提高或加强干细胞移植的疗效。补肾抗衰类中药可通过激活AD体内已有休眠的神经干细胞（NSCs）,促进神经再生,修复和重建组织器官,其联合干细胞移植治疗AD与两者单纯治疗相比,疗效更加显著。这一联合疗法可为中医药现代化研究提供一个新的结合点,也为AD的防治及提高干细胞移植的疗效提供了新思路、新方法。     

中医药调控NLRP3炎症小体治疗阿尔茨海默病研究进展

阿尔茨海默病(AD)是慢性神经退行性疾病,其发病机制复杂且未完全阐明,亟待进一步探索新的治疗靶点。核苷酸结合寡聚化结构域样受体热蛋白3(NLRP3)炎症小体作为人体非特异性免疫的重要部分,在环境刺激物、氧化应激、肠道菌群失衡等作用下,NLRP3炎症小体活化并加剧神经炎症,抑制自噬,增加Aβ积聚及Tau蛋白磷酸化水平,与AD的发生发展及病变趋势关系密切。研究发现,中医药可通过多途径作用于NLRP3炎症小体,进而影响神经炎症、细胞焦亡以及AD病理产物等,在AD治疗中发挥重要作用。现对中医药调控NLRP3炎症小体治疗AD的相关研究进行综述,以期为防治AD提供临床思路。     

针灸治疗阿尔茨海默病的机制研究概况

摘要：阿尔茨海默病（AD）已经成为严重威胁老年人生命健康的疾病,是老年医学面临的严峻问题之一。AD的发病机制十分复杂,临床无特效治疗药物,因此探索AD的有效治疗手段迫在眉睫。针灸治疗疾病具有多靶点、多途径、多层次和多水平调节的优势,在AD多靶点治疗策略上发挥独特优势,但关于针灸治疗AD的具体作用机制尚不明确。本研究旨在总结回顾针灸治疗AD的作用机制,经分析发现,针灸可能是通过抑制脑内β-淀粉样蛋白过度沉积和Tau蛋白过度磷酸化、提高载脂蛋白E的表达、提高胆碱能神经递质、抗氧化应激、改善免疫系统和胰岛素抵抗及提高自噬等途径发挥治疗作用。     

当归芍药散活性成分治疗阿尔兹海默病作用机制的生物网络分析

目的：利用网络药理学方法从系统网络水平上研究当归芍药散（DSS）治疗阿尔兹海默病（AD）的作用机制。方法：从中药系统药理学数据库（TCSMP）中筛选DSS治疗AD的活性成分,并构建药物-靶标-疾病网络,运用生物信息学分析方法进行靶器官定位网络、GO分析和Pathway富集分析。结果：通过网络药理学方法筛选出DSS活性成分51种,显示其活性化合物的预测靶点377个,197个靶点与AD相关,DSS活性化合物的药效作用靶点高度富集到与AD相关的信号通路,与减少Aβ的聚集和抑制tau过度磷酸化以及抗炎和抗凋亡等生物学过程密切相关,其靶向基因的mRNA表达主要富集在肝、心脏、和脑。结论：DSS活性化合物以协同的方式与多个靶点多种途径相互作用,主要以抗炎、抗凋亡、增强代谢和增强免疫系统等途径对AD产生重要的治疗作用。     

地黄益智方对APP/PS1双转基因小鼠海马神经元凋亡和Nrf2通路蛋白的影响

目的观察地黄益智方对APP/PS1转基因小鼠海马神经元凋亡及Nrf2/ARE通路蛋白表达的影响。方法以APP/PS1双转基因小鼠为阿尔茨海默病模型动物,给予盐酸多奈哌齐（西药组）和地黄益智方干预12周,TUNEL染色检测细胞凋亡,试剂盒检测Caspase-3活性,ELISA检测血清核因子E₂相关因子2（Nrf2）,血红素加氧酶1（HO-1）和醌氧化还原酶1（NQO1）。结果 TUNEL染色发现模型组细胞核皱缩,神经元凋亡多于正常组（P<0.001）;西药组及地黄益智方各剂量组凋亡神经元均少于模型组（P<0.01）。模型组Caspase-3活性高于正常组（P<0.001）,西药组及地黄益智方各剂量组Caspase-3活性较模型组降低（P<0.05）。模型组Nrf2、HO-1和NQO1蛋白表达均低于正常组,西药组及地黄益智方各剂量组Nrf2、HO-1和NQO1水平升高（P<0.05）。结论地黄益智方可以抑制APP/PS1双转基因阿尔茨海默病小鼠海马神经元凋亡,其机制可能与调控Nrf2/ARE信号通路,上调HO-1和NQO1,抑制Caspa...     

中药单体及其有效成分干预阿尔茨海默病的机制研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性痴呆为主的中枢神经系统的退行性疾病,其具有致残率高、死亡率高的特点。目前,西医治疗AD尚无法完全治愈,而中药单体及其有效成分在防治AD上具有显著的优势。近年来,国内外学者致力于中药单体及其有效成分干预AD发病机制的研究,其机制主要通过改善胆碱能系统学说、抑制β-淀粉样蛋白聚集及Tau蛋白过度磷酸化、抑制氧化应激反应及清除自由基、拮抗炎症反应、抑制神经元凋亡、改善突触可塑性损伤等方面,以保护神经元,可以有效地延缓和抑制AD的发生发展,从而起到了极大地防治AD的作用。     

中医药调控JAK2-STAT3信号通路治疗阿尔茨海默病研究进展

阿尔茨海默病(AD)又称老年性痴呆,是临床较常见的慢性进行性中枢神经系统变性疾病之一,也是老年痴呆最常见的类型。AD的病因复杂,治疗药物匮乏,其发病机制与治疗靶点始终是国内外研究的热点问题。近年来,在中医药治疗AD的研究中,JAK2-STAT3信号通路已被多项研究证实与AD的进展密切相关。研究发现多种中药复方与中药有效成分可作用于此信号通路,通过调控Aβ的异常表达、Tau蛋白过磷酸化、神经细胞炎症反应等方面减轻和改善AD患者临床症状。现对近年来国内外中医药调控JAK2-STAT3信号通路在阿尔茨海默病的作用机制及有关治疗进行综述,以期为中医药深入治疗AD提供研究靶点和参考思路。     

中医药治疗阿尔兹海默病研究进展

随着当前预期寿命逐渐增加,延缓与年龄相关认知下降的策略越来越受到关注。其中老年性疾病阿尔兹海默病发病机制复杂且治疗靶点较为单一。中医药作为治疗AD的有效手段,近几年来从中药有效活性成分的提取、复方的靶向研究、针灸的作用途经等方面开展了一系列实验研究,并取得了一定的研究进展。该文主要以中医药治疗AD的研究进展为依据,分析了近几年国内外文献,对中药有效成分提取物、中医复方、针灸治疗AD的研究成果及其相关作用机制进行总结,阐述中医药治疗AD的新方向。     

中药对肝细胞癌相关信号通路的影响及潜在机制

肝细胞癌（HCC）是一种发病隐匿、高发病率、高致死率的恶性肿瘤,对人类身心健康构成了重大威胁,但其病理机制仍需进一步研究。手术、放疗、化疗和靶向药等治疗方法给肝细胞癌带来良好作用的同时也带来许多不良反应。然而,中医药在治疗肝细胞癌发挥着独特的优势,目前除了在临床实践中不断丰富中医药治疗肝细胞的理论外,从分子生物学角度分析中医药对肝细胞癌的作用通路、靶点及作用机制的研究发展迅速。笔者通过阅读国内外文献发现,中医药无论是单体还是复方,通过多通路、多途径、多靶点直接或间接阻止了HCC的发生和进展,与细胞增殖、转移、细胞凋亡、自噬、炎症反应、免疫应答等生理病理过程息息相关。该文对中医药抗肝细胞癌的作用通路与发生机制的国内外文献进行分析、归纳并总结,其中包括异甘草素、铁皮石斛、叶下珠复方Ⅱ号等可以调控磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路,抑制肿瘤细胞生长、增殖和降低转移率;蟾蜍毒、薯蓣皂荚等通过调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路,诱导和增强HCC自噬;杨梅素、芦笋、鳖甲煎丸等调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路,促进HCC细胞周期停滞、抑制血管生成和诱导细胞凋亡;萹蓄、四棱、车前草苷等对核转录因子-κB（NF-κB）信号通路进行调控,抑制炎症反应、抑制HCC转移和降低耐药性;槲皮素、灯盏花等调节Janus蛋白酪氨酸激酶2/信号转导子及转录激活子3（JAK2/STAT3）信号通路,抑制上皮-间质转化（EMT）事件和重塑细胞骨架等。以上总结旨在为中医药治疗肝细胞癌的深入研究及其临床应用提供理论依据。     

基于“三阴并调”探析黑逍遥散调控肠道菌群TMA/FMO3/TMAO代谢通路防治AD的思路与策略

阿尔兹海默病（AD）作为一种神经系统退行性疾病，随着老龄化进程的加快，罹患人数逐年增长，不仅威胁患者健康甚至生命，且给患者、家庭和社会造成沉重的经济负担和精神压力。中医学将其归属于“痴呆”等范畴，传统以补肾为其治要，而基于中医基本理论并结合AD的临床表现可见，AD与肝脾密切相关，因此，肝脾肾“三阴并调”将是防治AD的重要思路，黑逍遥散作为“三阴并调”的代表名方，具有防治AD的理论、实验及临床基础。现代研究表明，Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结是其主要病理特征之一，氧化三甲胺（TMAO）与Tau蛋白过磷酸化关系密切，因此，调节TMAO代谢以抑制Tau蛋白过磷酸化是防治AD的新靶点。本文基于以上理论及研究基础，提出了“黑逍遥散通过‘三阴并调’调控肠道菌群三甲胺（TMA）/肝黄素单加氧酶3（FMO3）/TMAO代谢通路进而抑制大脑海马区Tau蛋白过磷酸化，从而达到保护神经细胞，改善学习记忆，防治AD”的研究假说，将从调控肠道菌群TMA/FMO3/TMAO代谢通路进而抑制Tau蛋白过磷酸化角度探析黑逍遥散防治AD的作用及其机制，为黑逍遥散防治AD的深入研究提出新的思路与策略。     

补肾益智方治疗阿尔兹海默病的研究进展

阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆形式,目前缺少疾病修饰性的治疗药物。中医理论认为肾精亏虚是AD发生发展的内在机制,补肾益精是中医治疗AD的基本原则,贯穿AD治疗的始终。补肾益智方是治疗AD的临床经验方。补肾益智方治疗AD已有大量文献报道,但补肾益智方缺乏临床应用安全性评价,同时其基础研究薄弱,有效成分不明、多靶点作用机制不清。为阐明补肾益智方多成分、多靶点、多途径治疗AD的作用机制,该文综述了补肾益智方治疗AD的研究进展。进一步收集了16个基于高效液相色谱指纹图谱的补肾益智方主要化学成分,并对其成药性与安全性进行评价。利用基于AD重要病理生理学过程的网络药理学与文献综述相结合的方法,深入分析了补肾益智方靶向胆碱能系统、AD神经病理学特征的有效成分及可能机制。该研究为AD对症治疗、疾病修饰性治疗的药物研发提供了一系列有潜力的先导化合物,并为深入拓展补肾益智方的临床应用提供了理论依据。