叶酸及DNA甲基化与神经管畸形关系的研究进展

神经管畸形(neural tube defects,NTDs)是早期胚胎发育过程中神经管闭合不全导致的严重出生缺陷,NTDs是遗传和环境因素共同作用的结果,给社会和家庭带来了沉重的负担。叶酸是人体必需的营养物质,其参与的一碳代谢涉及嘌呤和嘧啶合成、体内甲基化等重要反应,影响体内多种发育相关基因和通路的调控,对神经管发育过程至关重要。大量的流行病学研究证实补充叶酸可有效预防NTDs的发生,但是叶酸降低NTDs发病率的机制尚不完全清楚。DNA甲基化是目前广泛研究的表观遗传机制,研究表明DNA甲基化异常与NTDs发生关系密切。综述叶酸代谢过程、叶酸代谢关键酶与相关基因、DNA甲基化与NTDs的关系,以阐明叶酸及DNA甲基化在NTDs中的作用,为NTDs的发病机制和NTDs的防治提供新思路。     

叶酸与宫颈癌关系的研究进展

叶酸是1种基本的水溶性维生素,作为一碳单位的供体,在DNA、RNA、蛋白质合成、维持及DNA甲基化等生命活动过程中起着至关重要的作用,叶酸是所有上述反应的限制因素。近年研究结果显示,叶酸缺乏或代谢障碍会增加罹患宫颈癌或宫颈上皮内瘤变(CIN)的风险,但其作用机制至今尚未阐明。笔者拟就叶酸的摄取和代谢、叶酸缺乏影响正常的DNA甲基化、叶酸缺乏影响DNA的合成和修复、叶酸缺乏可以增强致癌病毒的作用等方面进行综述。     

大豆异黄酮对神经管畸形细胞氧化损伤保护作用

神经管上皮细胞的增生是神经管形成的关键，任何抑制神经上皮细胞增生的因素均会导致神经管畸形（neural tube defects，NTDs）。环磷酰胺可通过抑制神经上皮细胞DNA的合成和细胞分裂而引起细胞的过度渊亡，进而影响细胞的增殖、分化和神经管的闭合．导致NTDs的发生。虽然细胞凋亡的确切机制仍不十分清楚，但机体氧化应激与细胞凋亡关系密切，而过度氧化又可引起蛋白质和脂质膜的损伤，破坏DNA的双螺旋结构或抑制DNA复制过程中一些关键酶，导致DNA损伤。     

氯乙烯致大鼠肝细胞DNA损伤与DNA修复基因表达

目的　研究氯乙烯 (VCM)对大鼠肝细胞DNA的损伤作用 ,及对DNA损伤修复酶 [O6 甲基鸟嘌呤 DNA甲基转移酶 (MGMT)、X线修复交叉互补基团 1(XRCC1)和X线修复交叉互补基团 3(XRCC3) ]表达的影响 ;探索VCM所致DNA损伤的修复机制。方法　采用腹腔注射VCM染毒 ,实验组按不同染毒剂量分为 3个剂量组 ,分别为低剂量 5mg kg、中剂量 10mg kg和高剂量 2 0mg kg ,染毒12周 ,以单细胞凝胶电泳 (彗星试验 )测DNA损伤 ,免疫组化法测DNA损伤修复酶的表达。结果　低、中和高剂量组大鼠肝细胞DNA损伤细胞百分率分别为 11.75 %、12 .38%和 17.6 3% ,均高于对照组(5 .6 7% ) ,且中、高剂量与对照组比较 ,差异有显著性 (P <0 .0 5 ,P <0 .0 1)。MGMT和XRCC1表达随染毒剂量增加而减少 ,而XRCC3的表达随染毒剂量的增加而增加。VCM致DNA损伤与XRCC3表达有相关关系 (r=0 .4 38,P =0 .0 6 7)。结论　VCM可导致肝细胞DNA发生损伤 ,且存在剂量 -反应关系 ;DNA损伤修复酶参与修复VCM所致的DNA损伤。     

DNA碱基切除修复基因与化疗敏感性的研究

抗癌药物作用后,肿瘤细胞的DNA损伤修复是耐药性产生的重要机制。目前,碱基切除修复(BER)已被证实与DNA损伤型化疗药物的敏感性有关。鉴于国内这方面的研究较少,且缺乏系统的文献综述,本文重点介绍BER过程的最新研究进展以及BER中的关键基因与化疗敏感性及耐药性之间的关系。     

叶酸、维生素B12和B6的补充对预防乳腺癌的作用

叶酸、维生素B12及维生素B6的补充可降低血同型半胱氨酸水平和磷酸吡哆醛水平,对肿瘤有潜在的生物学作用。本文仅就其对肿瘤的作用机制,流行病学调查和临床干预试验,综述叶酸、维生素B12和B6的补充对预防乳腺癌的作用。对肿瘤的作用机制叶酸、维生素B12及维生素B6(磷酸吡哆醛)对肿瘤的潜在生物学作用:(1)作为嘌呤和胸苷酸合成的辅酶,参与DNA合成。缺乏这些维生素可能使尿嘧啶错误结合到DNA上,导致染色体破坏和DNA修复破裂[1～3]。(2)叶酸、维生素B12参与DNA甲基化。一种维生素B12依赖的蛋氨酸合成酶,能催化一个甲基基团从甲基四氢叶…     

环境污染物致DNA损伤与修复的分子机制研究进展

作者就环境污染物致DNA损伤、修复与细胞转化的研究进展做一综述,介绍和讨论了外源性因素导致的DNA损伤及特性、DNA修复基因改变和某些重要相关基因特异性的修复与复制过程在致癌过程中的作用。     

妊娠期补充叶酸对胎儿发育的影响

孕妇叶酸缺乏可致死胎,流产,脑发育异常。多数研究也表明神经管缺陷(NTDs)发生是因为叶酸缺乏或叶酸代谢的先天遗传错误使DNA生物合成和甲基化循环受到干扰所致。加强孕妇叶酸的摄入可在一定程度上减少出生缺陷。     

DNA聚合酶β与遗传不稳定性研究现状

DNA聚合酶β(polβ)是碱基切除修复系统(BER)中的核心成分,在DNA损伤修复及维持基因组稳定性和完整性中起着重要的作用。由于其缺乏3′～5′的校读功能,polβ在DNA合成中复制保真度较低,有关polβ在遗传不稳定性中的作用规律及其在肿瘤发生中的作用机制研究结果不尽一致。本文对polβ的结构与功能、polβ与基因组遗传不稳定性,以及polβ在肿瘤细胞组织中异常表达和突变的研究现状进行概述。     

补充叶酸对育龄妇女营养与健康状况的影响

叶酸缺乏可导致胚胎神经管畸形(NTDs)等出生缺陷。育龄妇女在怀孕时由于需要量增加以及生理机能出现很大变化等原因,容易发生叶酸缺乏。对育龄妇女孕前或孕早期补充叶酸,可有效降低NTDs的发生率,提高出生人口健康水平。许多专业组织和政府机构采取各种措施来增加育龄妇女的叶酸摄入,主要方式有富含叶酸食物的摄入、使用叶酸补充剂和叶酸强化食品等。     

人类脱嘌呤核酸内切酶的研究进展

各种致癌物和细胞毒性化合物均可引起DNA损伤。一些DNA损伤由太阳紫外线、烟草、不完全确定的饮食因素及环境毒物所引起 ,大部分DNA损伤则是由超氧化物自由基 (ROS)和具有烷化作用的代谢物等引起。DNA修复系统在修复DNA损伤、维持DNA完整中起着不容忽视的作用 ,而碱基切除修复     

DNA聚合酶β对苯并[a]芘致DNA损伤修复的影响

目的揭示聚合酶β(polβ)的表达水平与苯并[a]芘(BaP)诱导的DNA损伤效应的关系。方法采用3种具有相同遗传背景的小鼠胚胎成纤维细胞polβ野生型(polβ+/+)、polβ缺陷型(polβ-/-)和野生型polβ高表达型(polβoe)作为模型细胞。首先用RT-PCR和Western blot鉴定3种细胞中polβ在mRNA和蛋白质水平的表达情况,然后通过MTT试验和单细胞凝胶电泳(彗星试验)观察BaP作用下3种细胞的存活率及DNA损伤和修复效应。结果3种细胞在polβmRNA和蛋白表达水平上存在明显差异,polβ-/-细胞中polβ基因缺失,而polβoe细胞中polβ基因则较野生型polβ+/+细胞高出2倍以上;BaP能诱导3种细胞DNA的损伤以及细胞存活率的降低;与polβ+/+细胞相比,polβ-/-细胞的IC50更低,DNA损伤更严重且更加不易修复;反之,polβoe细胞的IC50更高,DNA损伤效应更弱,DNA修复速率加快。结论polβ在修复外源性致癌物BaP导致的DNA损伤中发挥着重要的作用,polβ基因缺陷使细胞DNA修复能力降低,而polβ基因的高表达则能帮助细胞应对DNA损伤,在一定程度上对细胞的存活起到了保护作用。     

烹调烟雾冷凝物对DNA完整性影响的研究

采用体外作用的方式探讨烹调烟雾致遗传损伤的机制。通过细胞毒性试验得出 :油烟冷凝物与大鼠肺Ⅱ型细胞生长抑制率之间存在剂量 -效应关系 (r=0 943,P <0 0 1) ,剂量在 2 0 μg ml及以上对细胞有明显毒性作用。在不产生细胞毒性作用的剂量范围内 ,单细胞凝胶电泳试验表明 :大鼠肺Ⅱ型细胞经油烟冷凝物染毒 2小时可引起细胞DNA链断裂 ,在 0～ 5 μg ml剂量范围内 ,损伤程度与剂量存在直线相关关系 (r=0 918,P <0 0 5 ) ;在 10 μg ml剂量下 ,DNA损伤已达最大程度。发生DNA损伤的细胞经修复培养 2小时后受损伤的DNA能被修复。油烟冷凝物对 30 μg小牛胸腺DNA交联试验显示 :在 5 0～ 80 0 μg剂量范围 ,DNA交联率与受试物间存在剂量 -效应关系 (r=0 96 3,P <0 0 1)。提示烹调烟雾冷凝物在较低作用剂量下就可导致大鼠肺Ⅱ型细胞DNA损伤 ,在一定剂量下可以导致DNA交联率的增加     

顺铂对A549细胞DNA修复酶MGMT和DNA-PKcs表达的影响

[目的]探讨在DNA损伤剂顺铂作用下，A549细胞内DNA修复基因六氧甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)和DNA依赖的蛋白激酶复合物催化亚单位(DNA-PKcs)的表达变化。[方法]MTT法分析顺铂对A549细胞生存力的影响；彗星实验研究顺铂对DNA损伤的程度；RT-PCR分析不同顺铂作用时问修复酶mRNA水平的变化。[结果]顺铂对A549细胞的生长有明显的抑制作用，且为剂量依赖性。低浓度(IC20剂量)顺铂作用下，DNA损伤程度的变化与作用时间成正比，且伴随MGMT和DNA-PKcs的表达上升。停止作用后，DNA损伤程度减轻，修复基因的表达也逐渐恢复至正常水平。[结论]短期顺铂染毒所导致的急性DNA损伤对MGMT和DNA-PKcs的表达有明显的正性诱导作用。     

DNA修复通路间的相互作用及对肿瘤风险性评估的影响

DNA修复能力缺陷会导致基因组不稳定和肿瘤发生.人类基因组计划以来,大量研究集中于修复基因型与肿瘤易感性的关系并将其用于指导暴露相关的风险评估,然而各研究结果间的差异较大,其中一个重要因素在于损伤修复是数量众多的蛋白质参与的过程,各个修复通路之间并非完全独立.本文通过阐述DNA损伤修复通路间存在的交联和交互作用,及其对肿瘤风险评估存在不容忽视的影响,为DNA损伤修复机制的研究提供新的思路.     

未折叠蛋白反应与神经管缺陷关系的研究进展

神经管缺陷(neural tube defects,NTDs)是常见的先天性中枢神经系统缺陷,病因复杂。未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)是一种早期的针对外界环境因素的应激反应,在神经系统疾病中发挥重要作用,外界环境刺激加剧以及时间延长,UPR会失去作用并启动其他生物效应如细胞自噬、凋亡等。重金属暴露、高热、高糖、必需营养素的缺乏、高同型半胱氨酸血症、PI3K/Akt/GSK-3β通路基因突变等显著增加NTDs发生风险,致病机制不清楚,氧化应激损伤、内质网应激、caspase 8依赖性细胞凋亡及细胞自噬等通路与NTDs发生有关。近年来研究提示线粒体未折叠蛋白反应和内质网未折叠蛋白反应可能在NTDs发生中起重要作用,本文试图从UPR信号通路的角度来探讨外环境暴露导致NTDs发生的作用机制,对于寻找NTDs早期生物标志物及干预靶点具有重要的意义。     

神经管畸形与还原叶酸载体基因多态性及可疑危险因素的流行病学研究

母亲妊娠前后增补叶酸可以有效降低胎儿神经 管畸形(neural tube defects,NTDs)的初发和再 发。然而,目前对叶酸预防NTDs效果的作用机 制尚不清楚。叶酸代谢过程中有几个关键的酶, 如5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、蛋 氨酸合酶还原酶(MTRR)、胱硫醚β合酶 (CBS)等,其基因缺陷均可导致高同型半胱氨     

育龄妇女血清叶酸及红细胞叶酸水平检测分析

目的了解育龄妇女血清叶酸及红细胞叶酸水平,为昆明地区育龄妇女增补叶酸预防神经管畸形(NTDs)等出生缺陷提供参考。方法选取2010年1月至2011年10月于本研究所门诊就诊的261例育龄妇女为研究对象。采集其年龄、孕次等相关临床资料(本研究遵循的程序符合云南省人口和计划生育科学技术研究所人体试验委员会所制定的伦理学标准,得到该委员会批准,征得受试者知情同意,并与之签署临床研究知情同意书)。采集受试者空腹静脉血4mL,采用电化学发光法分别测定血清叶酸及红细胞叶酸水平。以预防NTDs的叶酸推荐值为标准,进行叶酸水平分析。结果 261例育龄妇女的血清叶酸、红细胞叶酸的平均水平分别为(9.74±3.23)ng/L和(529.79±205.44)ng/L,以试剂盒正常参考值为标准判断标准。本组受试者血清叶酸和红细胞叶酸缺乏率分别为8.43%(22/261)和5.36%(14/261)。若以预防NTDs推荐值为标准进行判断,则本组妇女血清叶酸、红细胞叶酸水平偏低率分别为67.82%(177/261)和73.95%(193/261)。结论昆明地区育龄妇女叶酸缺乏率不高,但仍有超过1/2以上育龄妇女的血液叶酸水平低于预防NTDs的推荐值,故对育龄妇女须加强叶酸增补方面的知识普及。     

外源性化学物致机体DNA损伤与修复的生物标志物研究进展

机体在面临外源性化学物威胁时，仍能维持遗传信息的完整性和稳定性的重要机制是DNA修复。外源性化学物暴露造成的细胞基因组不稳定性增高，是化学物暴露、机体代谢及DNA修复等相关机制共同作用的结果，也是肿瘤发生和发展的重要原因和表现。已有证据表明，DNA修复能力降低与正常人群散发肿瘤的危险性增高显著关联。正常人群的个体间DNA修复能力存在较大变异。因此，研究个体间DNA修复能力差异的遗传学基础，对于加深外源性化学物致癌机理的认识、发展生物标志物以及最终提高肿瘤危险度评价的精度有重要意义。我们在扼要介绍DNA损伤与修复机制的基础上，重点介绍外源性化学物致机体DNA损伤和修复的生物标志物研究进展。     

高校女生叶酸相关知识及影响因素分析

目的 了解高校女生有关叶酸预防神经管缺陷(NTDs)知识现状并探讨其影响因素,为在育龄妇女中进行叶酸干预提供依据.方法 按照学科专业分层抽取3所高校女生523人进行问卷调查.结果 高校女生叶酸知晓率为50.9%,叶酸有预防MTDs作用的知晓率为25.8%;工科和文科与医科专业女生叶酸认知水平差异有统计学意义(χ2=59.298,P＜0.001,OR=15.556,95%CI=7.736～31.281);女研究生与大学生对于叶酸有预防NTDs作用的知晓率不同(χ2=11.490,P=0.001,OR=2.576,95%CI=1.491～4.453);健康教育是提高高校女生知晓叶酸有预防NTDs作用的主要措施(χ2=4.732,P＜0.05,OR=0.544,95%CI=0.314～0.941).结论 高校女生叶酸相关知识知晓水平较低,需加强健康教育以提高育龄妇女叶酸服用率,减少NTDs发生.