以FK506为基础的四联免疫抑制方案应用于肝移植的研究

目的 探索以FK506为基础的四联免疫抑制方案在肝移植患者中的应用.方法 2001年2月到2004年7月间40例成人尸体肝移植患者接受以FK506为基础的四联免疫抑制方案,比较高浓度（QH）组与低浓度（QL）组在术后6个月时的有效性与安全性.结果 两组在急性排斥反应率、人/肝存活率、高血压、高血糖、感染的发生率差异均无统计学意义;QL组的手震颤发生率显著低于QH组（χ^2=5.105,P=0.624）,术后15 d、3个月血肌酐水平在QL组显著低于QH组（t15天=2.10,P15天=0.042;t3月=2.45,P3月=0.019）,术后3个月、6个月血胆固醇水平在QL组显著低于QH组（t3月=2.35,P3月=0.024;t6月=2.11,P6月=0.042）.结论 QL组使用四联免疫抑制的安全性较好.用四联方案在术后6个月内FK506的血药浓度可控制在5～8 ng/ml.血胆固醇、血肌酐水平、手震颤的发生率与FK506的血药浓度呈正相关.     

五酯胶囊在肝移植术后的临床应用

目的探讨五酯胶囊对肝移植术后服用FK506患者的血药浓度的影响。方法选取57例肝移植术后口服他克莫司(Tacrolimus,FK506)的患者,加服五酯胶囊,监测FK506血药浓度。结果一周后FK506全血谷值浓度显著升高(P0.01),每日服用FK506剂量及临床费用显著降低(P0.01);随访期间急性排斥反应发生率没有增加,肝肾功能保持稳定。结论在保证免疫抑制效果的同时,五酯胶囊可以作为增效剂提高FK506的血药浓度并保持稳定,降低用量。     

GNB3 C825T等位基因多态性与原发性IgA肾病相关性研究

目的：研究G蛋白β3亚基（GNB3）C825T等位基因多态性与原发性IgA肾病（IgAN）的发生与病情进展。方法：病例组为216例原发性IgAN患者,对照组为200例健康志愿者。采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）技术检测各组GNB3 825位点基因型。病例组分为高血压组与非高血压组;同时按基因型的不同将病例组分为TT组、CT组与CC组。结果：（1）病例组与对照组TT、CT、CC基因型频率分别为21.76%、54.63%、23.61%与18.00%、47.00%、35.00%,两组TT、TC、TT＋TC基因型与CC基因型分布频率存在统计学差异（P〈0.05）;病例组T等位基因分布频率高于对照组（49.07%vs 41.50%,P〈0.05）。（2）216例IgAN中,高血压组与非高血压组TT、CT、CC基因型频率分别为32.88%、49.31%、17.81%与16.09%、57.34%、26.57%（P〈0.05）。高血压组T等位基因频率较非高血压组明显增加（57.53%vs 44.76%,P〈0.05）。（3）病例组不同基因型携带者病理分级轻重无统计学差异（P〉0.05）。（4）病例组中不同基因型携带者在性别、年龄、体重指数、尿蛋白排泄量（〉1 g/d）、血肌酐水平、血胆固醇水平及三酰甘油水平无统计学差异（P〉0.05）,而高尿酸血症的发生存在统计学差异（P〈0.05）,TT组高尿酸血症患者较CT组及CC组高。结论：（1）病例组TT基因型和T等位基因频率较对照组明显增加,结果显示GNB3 825T等位基因可能与IgA肾病的发病有关,提示该基因可能与IgA肾病的遗传易感性相关。（2）GNB3 825T等位基因能影响IgA肾病患者高血压、高尿酸血症的发生。GNB3C825T等位基因多态性与IgA肾病发病及病情进展的相关机制有待进一步研究。     

慢性移植肾肾病患者将环孢素A转换为他克莫司的临床观察

目的 探讨慢性移植肾肾病（CAN）患者以他克莫司（FK506）替换环孢素A（CsA）的临床效果。方法 根据是否以FK506来替换CsA，将97例诊断为CAN的患者分成两组，CsA组39例，维持原免疫抑制方案（CsA、霉酚酸酯和泼尼松联用）不变，采用替换方案的FK506组58例，除将CsA切换为FK506外，其它用药同CsA组。两组均随访1年以上，监测血胆固醇总量（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、尿素氮、肌酐、白蛋白及24h尿蛋白定量等生化指标的变化情况，观察随访期间药物的不良反应。结果 CsA组的血脂水平无明显变化，而FK506组除HDI，外，TC、LDL及TG等均较CsA组有不同程度的下降（P〈0．05，P〈0．01）。CsA组血肌酐继续上升，而FK506组的血肌酐下降，两组比较，差异有统计学意义（P〈0．01）；CsA组有3例移植肾功能丧失。FK506组需用降压药维持血压的例数少于CsA组（P〈0．05）；FK506组血清白蛋白水平显著高于CsA组（P〈0．05），24h尿蛋白定量显著低于CsA组（P〈0．01）。FK506组震颤发生率较CsA组高（P＜0．01），而高血压、毛发增多及牙龈增生的发生率均显著低于CsA组（P＜0．05）。结论 CAN患者在以FK506替换CsA后，脂质代谢异常等到明显改善，肾功能减退得到延缓。     

不同血药浓度FK506对亲体肝移植患者安全性的临床观察：附46例临床报告

目的 探讨亲体肝移植术后使用不同血药浓度的免疫抑制剂(FK506)对肝移植患者安全性的影响. 方法 回顾性分析近5年间完成的46例亲体肝移植术患者的临床资料,比较FK506低浓度(3～5 ng/mL, 1年后1～2 ng/mL)组和常规浓度组(10～15 ng/mL, 1年后5～8 ng/mL)在术后1个月的免疫相关并发症的发生率及随访1年移植肝的存活情况和并发症,比较两者的安全性.结果 两组在术后1个月急性排斥发生率、高血压、高血糖发生率和肝功能无显著性差异(P＞0.05),术后感染、肾功能损害低浓度组发生率显著低于正常浓度组(P＜0.05).1年移植肝存活率两者相同,血肌酐水平、感染发生率、黄疸发生率低浓度组显著低于常规组(P＜0.05).结论 低浓度的FK506在围手术期和远期均有较好的安全性.术后感染率,肾功能损害发生率与免疫抑制剂浓度呈正相关.     

肝移植术后他克莫司血药浓度与尿α1微球蛋白及微量白蛋白的相关性研究

目的选择能够早期反映同种异体原位肝移植术后他克莫司（FK506）对患者肾功能损伤的灵敏指标。方法回顾性分析我院自2000年2月至2005年5月的15例肾功能正常的肝移植患者的临床资料，重点分析其尿α1微球蛋白（α1-MG）和微量白蛋白（mAlb）以及血肌肝（Cr）和尿素氮（BUN）与FK506血药浓度之间的关系。结果15例肝脏移植患者，尿α1-MG及mAlb含量与FK506血药浓度呈正相关（r=0．939，P〈0．005；r=0．893，P〈0．05），血Cr及BUN与FK506血药浓度无相关性（r=0．490，P〉0．05；r=0．382，P〉0．05）。结论尿α1-MG和mAlb可作为反映肾功能损伤的早期的灵敏指标，有利于监测肝移植术后FK506的理想全血浓度，能够为临床早期诊断和治疗肾功能损伤提供参考指标。     

CYP3A5基因多态性对中国肾移植受者他克莫司血药浓度和疗效的影响

目的研究CYP3A5基因多态性对肾移植受者他克莫司（FK506）血药浓度／剂量比（blood drag concentration／dose,C／D）,术后急性排斥反应（AR）及不良反应发生率的影响。方法采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术检测’肾移植受者CYP3A5基因型,并以直接测序法进行验证。比较不同基因型患者之间的FK506C／D值,AR、不良反应的发生率。结果肾移植术后3个月内,＊3／＊3基因型患者FK506的C／D值为149±59,明显高于＊1／＊1基因型和＊1／＊3基因型患者的78±24和90±42（均为P〈0．05）;移植术后3个月内＊1／＊1基因型患者的AR发生率与＊1／＊3基因型和＊3／＊3基因型患者的AR发生率比较差异无统计学意义。＊1／＊1基因型和＊1／＊3基因型患者比较,＊3／＊3基因型患者术后肝功能异常、药物肾毒性不良反应的发生率较高（均为P〈0．05）。结论CYP3A5基因多态性对服用FK506肾移植患者的C／D值、肝功能异常、药物肾毒性有一定影响。CYP3A5＊3／＊3基因型患者的FK506的C／D值、肝功能异常和药物肾毒性不良反应的发生率较高。     

他克莫司对肝移植受者外周血T淋巴细胞亚群及共刺激分子表达的影响

目的 探讨他克莫司（FK506）对肝移植受者外周血T淋巴细胞亚群及其表面共刺激分子表达的影响。方法 采用荧光标记单克隆抗体和流式细胞技术，测定术后采用FK506治疗的肝移植受者（FK506治疗组）在用FK506后1、2、3、4周时的外周血T淋巴细胞亚群及其表面共刺激分子CD28、CD152和ICOS分子的表达情况，以健康志愿者（健康对照组）和患终末期肝脏疾病拟行肝移植者（肝病对照组）为对照。结果 CD3^＋T淋巴细胞在各组间的差异均无统计学意义（P〉0．05）。经FK506治疗后，肝移植患者的CD4^＋T淋巴细胞逐渐减少，CD8^＋T淋巴细胞逐渐增加，并恢复至健康对照组水平（P〉0．05）。FK506治疗组T淋巴细胞亚群表面CD28分子和ICOS分子表达逐渐下降，并明显低于健康对照组（P〈0．05），而CD152分子表达增加，且明显高于健康对照组（P〈0．05）；其ICOS分子表达水平的下降晚于CD28分子，CD4^＋CD28^＋T淋巴细胞、CD8^＋CD28^＋T淋巴细胞和CD4^＋ICOS^＋T淋巴细胞均呈现相近的变化规律。结论 FK506能迅速纠正移植受者T淋巴细胞亚群紊乱，并抑制正性共刺激分子CD28和ICOS的表达，促进负性共刺激分子CD152的表达。     

免疫抑制剂代谢相关基因多态性检测芯片的研制及其在肝移植患者中的应用

目的建立一种快速、准确的检测免疫抑制剂常见代谢相关基因多态性的微阵列芯片技术,明确肝移植供、受体细胞色素P450家族细胞色素3A5（cytochromeP4503A5,CYP3A5）及多药耐药1（mu1tidrugresistance1,MDR1）基因多态性对术后患者他克莫司（FK506）浓度／剂量比（C／D）的影响。方法选取CYP3A5和MDR1基因外显子的8个常见变异基因位点（CYP3A5Exon1、Exon2、Exon3、Exon13和MDR1Exon1、Exon12、Exon21、Exon26）设计特异性野生型、突变型引物检测探针,通过AD3200微阵列芯片点样仪点样于醛基基片上,室温保湿过夜固定。采用该基因芯片对109份肝移植供、受者全血标本进行检测,每份样本重复检测3次,GenePix4100共聚焦扫描仪阅读芯片,GenePixPro410芯片图像分析软件分析结果,根据同一检测位点野生型探针和突变型探针在阴阳性状态的信号值比值来确定探针的切值（cut-off值）。引物探针和样本微阵列芯片检测结果与脱氧核糖核酸（DNA）测序作比对进行验证。进一步分析临床资料完整的32例肝移植患者,比较供、受体CYP3A5和MDR1基因多态性对患者FK506C／D值的影响。结果芯片样点分布均匀、清晰、规整度好、无漏点和连点,突变型探针和野生型探针的荧光信号强度区分明显;按照突变型探针和野生型探针的荧光强度比值设定cut—off值,结果易于判断,芯片检测结果与测序结果符合率高达99％。供体CYP3A5基因Exon3第6986位点AZG单核苷酸多态性（CYP3A5＊3）与FK506C／D值有关,术后2、4、12周供体CYP3A5＊1／＊1和＊1／＊3型患者的FK506C／D值明显低于＊3／＊3型患者（均为P〈0．05）,而供、受体CYP3A5其它基因型及供受体MDR1各基因型组间FK506C／D值相比差异无统计学意义（均为P〉0．05）。结论供体CYP3A5基因第6986位点携带＊1等位基因的患者需更高剂量FK506才能达到目标血药浓度。CYP3A5和MDR1基因多态性的微阵列芯片技术的检测效果理想,可重复性强,为肝移植术后免疫抑制剂的个体化用药提供可靠的参考指标。     

不同血药浓度FK506在肝移植术后应用的比较

目的总结肝脏移植术后应用免疫抑制药他克莫司(FK506)的经验。方法回顾性分析52例乙肝后肝硬化失代偿期肝移植患者的临床资料,依据术后应用FK506的浓度分为两组,观察其两组的术后存活率、移植肝功能及并发症发生情况。结果术后1年人/肝存活率、急性排斥反应及HBV再感染发生率,两组差异无统计学意义,肝功能在术后3、6个月两组之间差异有统计学意义,其余时间点差异无统计学意义,而术后肺部感染、新发糖尿病及高血脂发生率情况,两组差异有统计学意义。结论肝移植术后应用低剂量FK506更安全有效,术后一些并发症的发生和该药物的浓度有一定的相关性。     

成年男性肾移植患者性激素水平与移植肾功能关系的临床研究

目的了解成年男性肾移植患者的性激素水平与移植肾功能的关系。方法选择2007年至2011年间在南华大学附属第二医院肾移植中心随访的男性肾移植患者76例作为研究对象。其中42例应用环孢素（CsA）＋吗替麦考酚酯（MMF）＋泼尼松免疫抑制方案的患者列为CsA组,另34例应用他克莫司（FKS06）＋MMF＋泼尼松的患者列为FK506组。另选取同期门诊健康者或无泌尿系结石、感染、肿瘤,前列腺增生症等相关疾病的23例成年男性患者作为普通对照组,选取12例同期门诊诊断为尿毒症患者作为尿毒症对照组。检测与比较4组研究对象的平均收缩压水平、血清总胆固醇水平、血清甘油三酯水平、血清睾酮水平、血清雌二醇水平、血清睾酮／雌二醇比值、血清肌酐（Scr）水平、血清胱抑素C水平;采用直线相关分析研究CsA组和FKS06组患者的肾移植术后时长、平均收缩压、血清总胆固醇、血清甘油三酯、血清雌二醇、血清睾酮水平、血清睾N／雌二醇比值共7个变量分别与血清Scr和血清胱抑素c的关系;以睾酮／雌二醇比值和血清胱抑素c水平为两个变量,CsA组和FKS06组分别绘制散点图,并行直线相关分析。结果CsA组、FKS06组患者的平均收缩压水平、血清总胆固醇水平、血清甘油三酯水平、血清睾酮水平、血清雌二醇水平、血清睾酮／雌二醇比值、血清胱抑素C水平、Scr水平与普通对照组比较差异有统计学意义（均为P〈0．05）。CsA组、FKS06组与尿毒症对照组比较：除血清胆固醇水平、雌二醇水平外,其余指标与尿毒症对照组比较差异均有统计学意义（均为P〈0．05）。CsA组和FKS06组的血清睾酮、睾酮／雌二醇比值与血清胱抑索c水平均呈正相关。结论成年男性肾移植患者的性激素水平与移植。肾功能有关,尤其是血中睾N／雌二醇的比值与血清胱抑素c呈正相关。     

肾移植术后三种免疫抑制方案不良反应的对比研究

目的：评价不同免疫抑制方案在肾移植中应用的安全性。方法：采用前瞻性、随机、对照研究。根据肾移植术后所用免疫抑制方案将180例肾移植患者随机分为3组,A组：环孢霉素A（CsA）十霉酚酸酯（MMF）＋泼尼松（Pred）;B组：普乐可复（FK506）＋MMF＋Pred;C组：CsA＋硫唑嘌呤（Aza）＋Pred。术后随访18～62个月,观察3组用药后的药物不良反应。结果：在不良反应总发生率方面,A、B、C组的差异有统计学意义（x^2=20．05,P％0．05）。在胃肠道反应、肾移植术后糖尿病、感染发生率方面,A、B、C组的差异无统计学意义（x^2=5．07,P〉0．05）;而在肾毒性、高血压发生率方面,A、B、C组的差异有统计学意义（P〈0．05）,C组明显高于A、B组;在多毛、牙龈增生、骨髓抑制、高血脂、肝毒性的发生率方面,A、B、C组的差异有统计学意义（P〈0．05）,A、C组明显高于B组。结论：在药物不良反应方面,以FK506、MMF、Pred组成的免疫抑制方案较CsA、MMF、Pred方案和CsA、Aza、Pred方案相对专伞。     

肝癌患者肝移植术后早期激素撤离对肿瘤复发的影响

目的 探讨肝癌患者肝移植术后激素撤离对肿瘤复发的影响。方法 对54例中、晚期原发性肝癌患者施行了肝移植，术后根据3个月内是否撤离激素分为激素撤离组（28例）和激素维持组（26例）。比较两组间排斥反应发生率、半年及1年的肿瘤复发率、1年存活率、血他克莫司（FK506）浓度及生化指标的平均值，运用统计学方法分析两组间差异。结果 激素撤离组和激素维持组排斥反应发生率、半年肿瘤复发率、1年存活率相比，差异无统计学意义；激素维持组1年肿瘤复发率明显高于激素撤离组，差异有统计学意义（P〈0．05）。术后半年，两组FK506浓度的差异无统计学意义。术后1周及术后半年，两组丙氨酸转氨酶、胆红素总量及肌酐分别相比，差异均无统计学意义。术后半年，两组胆固醇总量、中餐前血糖水平相比，差异均有统计学意义（P〈0．05）。结论 肝癌患者肝移植术后3个月内撤离激素是安全的，并不增加排斥反应的发生率，也不需要增加其它免疫抑制剂的用量，可明显降低肿瘤复发率，提高患者的长期存活率。     

左-卡尼汀对维持性血液透析患者脂质代谢的影响

目的探讨左-卡尼汀对维持性血液透析患者脂质代谢的影响。方法对63例维持性血液透析患者于每次透析结束后静脉注射左-卡尼汀1g，共治疗12周。治疗前后测定血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）及其亚组分（HDL2-C，HDL3-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）等指标。选择同期正常对照组30例。结果治疗组患者血清TG、VLDL-C明显高于对照组，差异有统计学意义（P〈0．01），HDL-C、HDL2-C明显低于对照组，差异有统计学意义（P〈0．01），而TC、HDL3-C和LDL-C两组比较无明显差异（P〉0．05）。治疗后治疗组血清TG、VLDL-C水平下降，治疗前后比较，差异有统计学意义（P〈0．05，P〈0．01），HDL-C、HDL2-C明显增加（P〈0．01），而TC、HDL3-C和LDL-C水平无明显变化（P〉0．05）。结论左-卡尼汀通过降低血清TG、VLDL-C水平，提高HDL-C、HDL2-C浓度改善维持性血液透析患者脂质代谢异常。     

FK506和环孢素A对肾移植患者血脂影响的比较

目的：比较FK506和环孢素A(CsA)对肾移植患者术后脂质代谢的影响。方法：将以FK506或CsA为主要免疫抑制剂的肾移植患者209例分成FK506组和CsA组，对两组术后3个月、6个月和1年的血脂变化进行比较。结果：CsA组治疗术后血脂增高的比例均明显高于FK506组，且CsA组患者的治疗前、后血脂水平亦有明显差异。结论：肾移植患者治疗应用FK506比CsA可能会有效地降低高脂血症的发生率。     

Lowered blood concentration of tacrolimus and its recovery with changes in expression of CYP3A and P-glycoprotein after high-dose steroid therapy

BACKGROUND: In a living-donor liver transplant patient continuously receiving tacrolimus (FK506), pulse steroid therapy for 3 days caused the blood concentration of FK506 to decrease, followed by a gradual recovery to presteroid levels within 2 weeks. We conducted a study in rats to clarify the mechanism of the changes in the blood concentration of FK506 during and after steroid therapy. METHODS: Rats were intraperitoneally treated with a low dose (1 mg/kg per day) or a high dose (75 mg/kg per day) of dexamethasone (DEX) for 4 days and, at 1.5 hours after the last dose, were given FK506 (2 mg/kg) intravenously (IV) or orally (PO). Blood concentrations of FK506 and changes in the expression levels of P-glycoprotein and CYP3A2 in the liver and intestine were monitored. RESULTS: In the low-dose DEX group, the blood concentrations of FK506 after PO administration of FK506 were significantly lowered compared with those in the untreated group, while there was no such difference after IV administration. In the high-dose DEX group, the blood concentrations of FK506 after either IV or PO administration were significantly lowered. Consequently, the bioavailability of FK506 was decreased by DEX treatment, and the total clearance was significantly increased by high-dose DEX treatment. The pharmacokinetic parameters gradually recovered within 2 weeks after high-dose DEX treatment. In the high-dose DEX group, the protein levels of P-glycoprotein and CYP3A2 in the liver and intestine increased just after the treatment then decreased to normal levels within 2 weeks. CONCLUSION: Our results indicate that the decrease in the blood FK506 concentration caused by high-dose steroid therapy is a consequence of the induction of P-glycoprotein and CYP3A in the liver and intestine, and these changes were reversed within 2 weeks after cessation of steroid therapy.     

不同免疫抑制剂所致肾移植受者血脂水平变化的比较

目的 探讨不同免疫抑制剂对肾移植患者术后血脂变化的影响. 方法 肾移植术后患者283例,分别选择他克莫司(FK506),环孢素(CsA)和西罗莫司(SRL)免疫抑制剂治疗方案,比较不同免疫抑制剂患者移植前及术后不同时段血清总胆固醇(TC)和三酰甘油(TG)浓度差异. 结果 FK506组93例患者服药前与服药后96周血清TC和TG浓度分别为(4.9±1.1)、(1.45=0.8)mmol/L与(4.9±1.1)、(1.4±1.0)mmol/L,差异无统计学意义(P>0.05).CsA组106例患者分别为(4.8±1.0)、(1.6±0.8)mmol/L与(6.6±1.7)、(3.2±1.0)mmol/L,差异有统计学意义(P<0.01).CsA组和SRL组患者血清TC和TG浓度一般于服药后12～24周时开始升高.51例服用12周CsA后改为FK506,患者改药前及改药后72周血清TC和TG浓度分别为(6.7±1.1)、(2.8±1.0)mmol/L与(4.7±1.7)、(1.5±1.1)mmol/L,差异有统计学意义(P<0.01). 结论 脂质紊乱是肾移植患者非免疫因素引起慢性排斥反应和慢性移植物失功的重要原因,CsA和SRL是引起肾移植患者术后血脂增高的主要因素之一.对于高脂血症肾移植患者免疫抑制剂应用可优先考虑FK506,避免SRL、CsA合用而加剧血脂升高.     

血液透析-灌流治疗高脂血症的临床作用

目的观察行单次血液透析-灌流（HP＋HD）治疗对高脂血症的影响。方法将30例高脂血症患者行单次血液透析-灌流，比较治疗前后血脂的变化。结果治疗后血总胆固醇（Tch）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-ch）、甘油三酯（TG）、载脂蛋白B（ApoB）均较治疗前显著降低（P〈0．05），而对高密度脂蛋白胆固醇（HDL-ch）和ApoA的作用不明显（P〉0．05）。结论行单次血液透析-灌流治疗能降低高脂血症的血脂水平。