重组人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的药代动力学和组织分布

目的研究重组人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(rhTRAIL)的药代动力学和组织分布。方法恒河猴单次静脉滴注rhTRAIL1,5和25mg.kg-1及iv5mg·kg-1后,采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定rhTRAIL在恒河猴体内的血药浓度,并采用放射性核素示踪技术结合三氯乙酸(TCA)沉淀和分子排阻高效液相色谱法测定[125I]rhTRAIL在荷瘤裸鼠组织内的含量。结果恒河猴单次静脉滴注rhTRAIL1,5和25mg·kg-1后,各剂量组的药代参数除cmax和AUC以外,均无显著差异,表现出线性动力学性质。恒河猴每天给药1次,连续7d,药物在体内没有蓄积。恒河猴静脉滴注和iv给药对药物的体内清除过程无明显影响。[125I]标记rhTRAIL后的放化纯度大于98%。荷瘤裸鼠iv给予[125I]rhTRAIL后,在各组织广泛分布,总放射性在肿瘤组织中于给药后2h达到高峰,在其他大部分组织中于给药后10min达高峰。给药后10min及2,8和24h,肿瘤/血清的酸沉放射性比值分别为0.07±0.01,0.62±0.17,0.78±0.57和1.66±0.50;给药后24h,肿瘤组织的放射性浓度高于其他组织和血清。结论在研究剂量范围内,rhTRAIL在恒河猴体内表现为线性动力学。[125I]rhTRAIL给药后在荷瘤裸鼠中广泛分布,在肿瘤组织中分布浓度较高,并主要经肾脏排泄。     

乙烷硒啉在大鼠和结肠癌荷瘤裸鼠体内的组织分布研究

目的:考察抗肿瘤新药乙烷硒啉在大鼠和结肠癌荷瘤裸鼠体内的组织分布规律。方法:采用荧光分光光度法和液相色谱-质谱联用法分别测定SD大鼠和人结肠癌LS174T细胞荷瘤裸鼠灌服乙烷硒啉后各组织中药物浓度经时变化。结果:大鼠灌服乙烷硒啉2 h后,药物广泛分布于各组织,以胃肠及其内容物、肝、肾中含量最高;24 h肝肾组织硒浓度分别为(6.14±0.87)和(6.93±0.94)μg.g-1,同时间点血液中硒浓度为(4.43±1.65)μg.mL-1;48 h后除肾脏外,其他各组织硒浓度数值均低于血硒浓度。结肠癌裸鼠给药后1 h即可见原形药迅速分布于各组织,至24 h肾脏药物浓度达峰值,而其他组织中药物浓度显著降低,至48 h肿瘤中仍可检测出较高药物浓度。结论:乙烷硒啉口服给药后在大鼠和结肠癌荷瘤裸鼠体内均可广泛分布,并对肿瘤组织具有一定选择性,其组织分布特点可能与药物的代谢排泄途径相关。     

抗肿瘤化合物MC002的活性代谢产物雷公藤内酯醇在大鼠体内药代动力学与组织分布

目的:探讨抗肿瘤前药M0002的活性代谢产物雷公藤内酯醇(TP)在大鼠体内的药代动力学和组织分布.方法:SD大鼠iv给予Mc002 0.25-2.25 mg·kg-1,于不同时间点采集血样;另SD大鼠iv给予Mc002 0.75 mg·kg-1后于5,15,30和90min后采集心、肝、脾、肺、胃等组织样品和血样.应用...     

紫杉醇纳米混悬剂在大鼠体内的药动学和小鼠的组织分布

目的:考察紫杉醇纳米混悬剂在大鼠体内的药动学及小鼠体内的组织分布情况。方法:将紫杉醇注射液和紫杉醇纳米混悬剂2种制剂静脉给药后,采用HPLC法分别测定给药后5,10,15,30min及1,2,4,6,8,12h时大鼠的血药浓度,给药后5,15,30min及1,2,4,8,12h时紫杉醇在小鼠心、肝、脾、肺、肾、脑组织中的含量,对2种制剂的体内生物分布特征和靶向性进行评价。结果:大鼠血浆中,紫杉醇纳米混悬剂和紫杉醇注射液的消除相半衰期分别为(5.6±0.7)和(3.8±0.4)h;AUC分别为(5.2±0.4)和(20.3±1.1)mg.h.L-1;MRT分别为(3.2±0.4)和(2.8±0.3)h;Cl分别为(2.05±0.22)和(0.56±0.19)L.kg-1.h-1。与紫杉醇注射液相比,紫杉醇纳米混悬剂在肝、脾、脑组织中的药物含量显著增加。结论:相对于市售紫杉醇注射液,紫杉醇纳米混悬剂向靶部位富集,显著降低了非靶器官的药物浓度,可减轻制剂不良反应,使药物在血浆中的循环时间延长。     

PEG化脂质体多柔比星在动物体内的药动学及组织分布

比较研究了PEG化脂质体多柔比星(阿霉素)受试制剂与进口同类参比制剂静注后,在动物体内的药动学及组织分布.采用HPLC法测定Beagle犬的血药浓度和荷瘤(Walker256)Wistar大鼠各组织药物浓度.结果显示,Beagle犬静注1 mg/kg受试制剂及参比制剂后,药动学参数分别为t1/2β23.0和23.5 h,表观分布容积0.060和0.062 L/kg,AUC0-∞500.29和531.57μg·ml-1h,多柔比星在犬体内的药代动力学过程均符合二室模型的特征.荷瘤(Walker256)Wistar大鼠静注5 mg/kg受试制剂及参比制剂后,脾中含量最高,其次为肿瘤、小肠、肝,皮肤中含量最低.统计学分析显示,两制剂在犬体内主要药动学参数及大鼠组织肝、心、脾、肾、小肠、皮肤和肿瘤内的分布,无显著性差异(P>0.05).     

紫杉醇胶束与紫杉醇注射剂在荷瘤裸鼠体内的组织分布

目的评价紫杉醇胶束与注射剂在荷瘤裸鼠体内组织分布特征,为胶束制剂的临床应用提供参考依据。方法将Balb/c雄性荷瘤小鼠前肢腋皮下接种人结肠癌HT29细胞,待瘤体长到100 mm3左右后,分别经尾静脉注射给予紫杉醇胶束(PTX-PM)和紫杉醇注射剂(PTXI)均20 mg.kg-1,每3 d一次,共给药7次。于最后一次给药后30、60、180、360 min时处死裸鼠取血和各主要组织器官(心、肝、肠、肾、胃、肺、脾等),用HPLC法测定组织中紫杉醇的药物浓度。结果 2种制剂经静脉注射后,在各个时间点对各组织的药物分布趋势相似,以浓度高低依次为肝、肠、肾、胃、脾、肺、心等;PTX-PM组的紫杉醇在主要器官组织的浓度明显低于PTXI组(P<0.01或P<0.05)。其中PTX-PM组的紫杉醇在血浆中的浓度显著低于PIXI组(P<0.01),而30 min时PTX-PM组的紫杉醇在肝脏的浓度却高于PTXI组(P<0.01)。在各个时间点PTX-PM组的紫杉醇在主要器官组织的浓度与血浆浓度的比值明显高于PTXI组(P<0.01)。结论紫杉醇胶束有助于减少紫杉醇对血液系统的毒性,避免紫杉醇注射剂中聚氧乙烯蓖麻油引起的过敏反应,具有良好的临床应用前景。     

rsTRAIL药代动力学及药效学研究

目的:研究rsTRAIL在动物体内的组织分布、药代动力学和抗肿瘤作用。方法:采用同位素标记示踪法结合三氯醋酸(TCA)沉淀法研究rsTRAIL在荷瘤小鼠体内的组织分布及粪尿排泄,采用ELISA法测定猕猴血清中rsTRAIL浓度。结果:荷瘤小鼠iv给药后尿液和肺中酸沉放射性最高,皮下肿瘤放射性分布较低,而脑和骨髓最低。猕猴iv注射高、中、低3个剂量(1,5和25 mg.kg-1)rsTRAIL后,AUC0～t分别为(3.7±0.1),(19.7±0.8)和(103.9±5.2)μg.h-1.mL-1,末端t1/2分别为(28.3±1.0),(31.0±0.7)和(33.2±0.9)min。裸鼠肿瘤模型显示该药具有良好的抗肿瘤作用,抑瘤率达到86%。结论:猕猴iv注射不同剂量rsTRAIL后,在给药剂量范围内基本呈线性药代动力学;荷瘤小鼠iv给药后主要经尿排泄,不易通过血脑屏障。rsTRAIL具有良好的体内外抗肿瘤活性。     

高通量分析紫杉醇在动物体内的药动学及组织分布

目的 建立基于96孔板的高通量测定SD大鼠血浆和荷瘤小鼠组织中紫杉醇浓度的方法.方法 将SD大鼠血浆样品、荷瘤小鼠组织样品及内标物多西他赛置于96孔板中,采用96/384道半自动液体移液器取液进行高通量的液液萃取,高效液相色谱-串联质谱（LC/MS/MS）法测定各生物样品的紫杉醇浓度.结果 紫杉醇的线性范围为2 ～ 500 μg/L,最低定量下限为2μg/L.在SD大鼠血浆中,紫杉醇的半衰期、平均滞留时间、药时曲线下面积、药时曲线下总面积、药物清除率、表观分布容积分别为（6.3 ±0.4）h、（7.16 ±0.13）h、（3 070 ±201）（h· μg）/L、（3246±199）（h· μg）/L、（1.55±0.09）L/（h·kg）、（13±8）L/kg.荷瘤小鼠尾静脉注射紫杉醇注射液7.5 mg/kg后0.5、1、2、4、8h,紫杉醇在小鼠心、肝、脾、肺、肾、肿瘤中含量差异有统计学意义（P＜0.05）.结论 LC/MS/MS法专一、准确、稳定、简便并且实现了高通量分析,适用于紫杉醇的SD大鼠药动学和荷瘤小鼠组织分布研究.     

注射用紫杉醇聚合物胶束在荷瘤小鼠体内的组织分布

目的:研究自制紫杉醇聚合物胶束(PTX-PM)在荷瘤小鼠体内的组织分布情况,与紫杉醇注射液(PTX-INJ)的组织分布情况比较。方法:将昆明种小鼠前肢腋皮下接种H22肝癌细胞,待瘤体长到1g。分别经尾静脉注射PTX-PM(给药剂量为50mg.kg-1)和PTX-INJ(给药剂量为20mg.kg-1)。以高效液相色谱法,于给药后不同时间测定组织中紫杉醇的药物浓度,评价2种制剂的组织分布特征和靶向性。结果:PTX-PM组明显减少血液中紫杉醇浓度,提高各组织的相对摄取率;各组织中药物浓度随剂量相应增大;紫杉醇的组织分布特征未发生改变,即肺、肝和肿瘤中分布比较多。结论:PTX-PM和PTX-INJ相比,极大降低了药物在血液中的浓度,使药物更多分布在组织中,且不改变药物对于各组织间的选择性。     

溴泰君在大鼠的组织分布和排泄

目的研究溴泰君(W198)在大鼠的组织分布和排泄，为临床试验提供依据。方法用HPLC紫外检测方法测定大鼠iv W198后生物样品中的药物含量。结果大鼠iv W198 20 mg·kg^-1后组织的药物含量远高于相同时间的血清药物浓度。药物主要分布在肺，其次在肾、心、肝等组织,大部分组织的药物含量于给药后0.25 h最高，给药后2 h显著下降，至24 h均缓慢下降；大鼠iv W198 20 mg·kg^-1后从尿、粪(0-96 h)和胆汁(0-24 h)中排泄的原型药物分别占给药总量的0.150%，2.1%和0.063%。结论W198主要分布于肺组织中。从尿、粪和胆汁中排泄的原型药物很少。     

Fascaplysin对ICR小鼠S180移植瘤的抑制作用及体内安全性的初步观察

目的：研究Fascaplysin对ICR小鼠移植性骨肉瘤S180瘤体的体内抑制作用。方法：急性毒性实验采用LD50数据处理程序1.01版计算LD50。皮下注射技术建立荷S180骨肉瘤的ICR小鼠动物模型,并随机分为空白对照组（注射生理盐水）、阳性对照组（CTX,30 mg.kg-1.d-1）、Fascaplysin高剂量组（20 mg.kg-1.d-1）和Fascaplysin低剂量组（5 mg.kg-1.d-1）共4组,观察相应处理10 d后各组小鼠移植瘤生长状况（抑瘤率）及瘤组织病理学形态变化。结果：阳性对照组、Fascaplysin高剂量组和Fascaplysin低剂量组的抑瘤率分别为（53±9）%、（52±10）%和（30±12）%;给药期间Fascaplysin对ICR小鼠肝、肾组织未产生明显的病理性影响,而对ICR小鼠体内S180移植瘤组织的病理性影响较为明显。结论：一定剂量的Fascaplysin对ICR小鼠S180移植性骨肉瘤生长具有较好的抑制作用,是一个有潜力的抗癌药物。     

BAPTA-AM脂质体注射液在大鼠和Beagle犬体内的药动学比较

目的：比较研究BAPTA-AM脂质体注射液在大鼠和Beagle犬体内的药动学过程。方法：通过LC-MS/MS方法测定大鼠、Beagle犬血浆中BAPTA-AM的浓度,采用非房室模型计算BAPTA-AM注射液在大鼠、Beagle犬体内的药动学参数。结果：大鼠尾静脉注射1.5、3.0、6.0mg/kgBAPTA-AM脂质体注射液后,体内消除半衰期分别为（255±140）、（290±260）、（376±257）min,AUC0-∞分别为（831±251）、（1467±528）、（3650±1664）μg.L^-1.min;Beagle犬静脉注射0.5、1.0、2.0mg/kgBAPTA-AM脂质体注射液后,体内3个剂量的消除半衰期分别为（362±305）、（347±278）、（432±292）min,AUC0-∞分别为（400±118）、（569±139）、（1185±640）μg.L-1.min。结论：静脉注射给药后,BAPTA-AM脂质体注射液在大鼠和Beagle犬体内代谢较快,分布较广,在两种动物内的药动学过程无统计学差异。     

香参软胶囊对小鼠肝癌的抑制作用研究

目的：研究香参软胶囊对小鼠H22移植性肝癌腹水及其对SMMC7721荷瘤裸鼠的抗肿瘤作用。方法：昆明种小鼠腹腔注射H22肝癌细胞,建立肝癌腹水模型,观察香参软胶囊高（720mg·kg-1）、中（360mg·kg-1）、低（180mg·kg-1）剂量组灌胃给药对H22移植性肝癌腹水小鼠体征及生命延长率的影响;裸鼠右腋窝皮下接种SMMC7721细胞悬液,待察瘤块成形后给药。观察香参软胶囊高（720mg·kg-1）、中（360mg·kg-1）、低（180mg·kg-1）剂量组灌胃给药对SMMC7721荷瘤裸鼠肿瘤生长及其瘤重的影响。结果：与H22移植性小鼠肝癌腹水模型组比较,香参软胶囊高剂量组显著抑制腹围增长（P<0.01）,延长小鼠生存时间（P<0.01）;香参软胶囊中剂量组显著延长小鼠生存时间（P<0.05）。与SMMC7221荷瘤裸鼠比较,香参软胶囊各剂量组平均瘤重及肿瘤体积均小于模型组;香参软胶囊高剂量组能极显著抑制SMMC7721荷瘤裸鼠肿瘤生长,同时高剂量组对肿瘤生长的抑制作用略优于平消胶囊组。结论：香参软胶囊显著H22肝癌小鼠腹水生长,延长小鼠存活时间;香参软胶囊对裸鼠SMMC7721移植性瘤具有明显抑制作用。结果表明香参软胶囊具有较明显的抗肝癌作用。     

LC-MS/MS法测定大鼠体内多西他赛血药浓度及其药动学研究

目的:建立测定大鼠血浆样品中多西他赛浓度的方法,并进行药动学研究。方法:以紫杉醇为内标,取8只大鼠尾静脉单剂量注射多西他赛5mg·kg-1,分别于给药前和给药后2、15、30、90、240、480、720、1440min眼眶后静脉丛采血,采用液相色谱-串联质谱法测定其血药浓度,并计算药动学参数。结果:多西他赛在大鼠体内的药-时曲线符合三室模型,主要药动学参数t12z为(236.44±53.47)min,c0为(3.84±0.97)mg·L-1,AUC(0～t)为(66.66±11.39)mg·min·L-1。结论:本方法专属性好、准确度好、灵敏度好,可为今后临床患者血药浓度监测和药动学研究提供方法学依据。     

化浊解毒方对裸鼠人胃癌原位移植瘤VEGF与COX-2的影响

目的:研究化浊解毒方对裸鼠人胃癌原位移植瘤组织中血管内皮生长因子(VEGF)、环氧合酶(COX)-2表达的影响。方法:BALB/c裸鼠40只,人胃癌原位移植瘤SGC-7901细胞株移植于裸鼠皮下以复制裸鼠人胃癌原位移植瘤模型,复制模型7d后,40只模型裸鼠随机分为4组,即模型(等容生理盐水,灌胃,每天1次)、中药(化浊解毒方0.4mL,灌胃,每天1次)、化疗(卡铂5mg·kg-1,腹腔注射,每3天1次)、联合用药(化浊解毒方0.4mL,灌胃,每天1次+卡铂5mg·kg-1,腹腔注射,每3天1次)组,连续4周。裸鼠每周称重2次,测量肿瘤2次。末次给药后2周末观察瘤体积与瘤重的变化,通过免疫组化法检测各组VEGF、COX-2的表达。结果:与模型组比较,中药、联合用药、化疗组抑瘤率显著增加,VEGF、COX-2的表达显著降低(P<0.05);而联合用药组优于化疗组。结论:化浊解毒方可降低模型裸鼠VEGF、COX-2的表达,联合用药疗效更佳。     

异长春花碱脂质体的制备及其在小鼠体内的组织分布

目的:制备异长春花碱(VRB)脂质体并考察其在小鼠体内的组织分布情况。方法:采用薄膜分散法制备VRB脂质体;以Lewis肺癌C57BL/6J荷瘤小鼠为模型,分为对照组(VRB注射液)和脂质体组(VRB脂质体),每组24只,分别尾静脉注射10mg·kg-1,于给药后0.5、2.0、12.0h取样,以高效液相色谱法测定各组小鼠不同时间血浆、心、肝、脾、肺、肾、肌肉、大脑、肿瘤中的药物浓度,并计算制剂的靶向性参数。结果:制备的VRB脂质体的平均粒径为158.3nm,脂质体外观圆整、大小均匀,可见明显的双分子层结构;与VRB注射液比较,VRB脂质体在模型小鼠肝、脾、肿瘤中3个时间点的分布均明显增强(P<0.05或P<0.01),其余组织分布无明显变化;VRB脂质体对模型小鼠具有明显的肝、脾、肿瘤靶向性及一定的肺靶向性。结论:所制备的VRB脂质体对肺癌模型小鼠肿瘤组织具有明显靶向性。     

盐酸法舒地尔在大鼠体内的吸收与分布

目的研究雄性Wistar大鼠灌胃盐酸法舒地尔的吸收和分布特征,为临床试验提供依据。方法大鼠分别灌胃和静注给予4 mg.kg-1盐酸法舒地尔后,采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆和组织中法舒地尔和羟基法舒地尔的浓度,用DAS 2.1.1软件计算主要药动学参数。结果灌胃给药后,大鼠血浆中法舒地尔和羟基法舒地尔的ρmax分别为(30.4±17.9)和(199±108)μg.L-1t,max分别为(0.3±0.1)和(0.7±0.7)h,AUC0-t分别为(53.3±13.7)和(434±223)μg.h.L-1t,1/2分别为(2.7±1.6)和(2.3±1.0)h,法舒地尔的绝对生物利用度为10.2%。组织分布试验表明,给药后0.25 h大部分组织中法舒地尔和羟基法舒地尔的浓度即达到峰值,6 h后各组织中的药物浓度均显著下降,法舒地尔主要分布在胃和小肠组织,其次在肝、脾等组织,羟基法舒地尔主要分布在肝组织,其次在胃、肠、肾等组织。结论大鼠灌胃盐酸法舒地尔后,在胃肠道迅速被吸收,并较快分布于全身各组织,血浆和组织中羟基法舒地尔的浓度明显高于法舒地尔的浓度,法舒地尔和羟基法舒地尔均没有组织蓄积现象。     

Enhanced solubility and stability of PEGylated liposomal paclitaxel: in vitro and in vivo evaluation

An improved PEGylated liposomal formulation of paclitaxel has been developed with the purpose of improving the solubility of paclitaxel as well as the physicochemical stability of liposome in comparison to the current Taxol formulation. The use of 3% (v/v) Tween 80 in the hydration media was able to increase the solubility of drug. The addition of sucrose as a lyoprotectant in the freeze-drying process increased the stability of the liposome particles. There was no significant difference in the entrapment efficiency of paclitaxel between the conventional non-PEGylated liposomes and our PEGylated liposomes. Cytotoxicity in human breast cancer cell lines (MDA-MB-231 and SK-BR-3) of our paclitaxel formulation was less potent compared to Taxol after 24h incubation, but was equipotent after 72 h due to the slower release of drug from the liposome. Our PEGylated liposomes increased the biological half-life of paclitaxel from 5.05 (+/-1.52)h to 17.8 (+/-2.35)h compared to the conventional liposomes in rats. Biodistribution studies in breast cancer xenografted nude mouse model showed that our liposomes significantly decreased the uptake in reticuloendothelial system (RES)-containing organs (liver, spleen and lung) while increasing the uptake in tumor tissues after injection compared to Taxol or the conventional liposomal formulation. Moreover, the PEGylated liposome showed greater tumor growth inhibition effect in in vivo studies. Therefore, our PEGylated liposomal formulation of paclitaxel could serve as a better alternative for the passive targeting of human breast tumors.     

人工合成胸腺素α1静脉注射或皮下注射在小鼠和大鼠体内的药动学研究

目的:研究人工合成胸腺素α1(sTα1)静脉注射或皮下注射在小鼠和大鼠体内的药动学特征。方法:取小鼠45只(sTα1,1mg·kg-1)、大鼠3只(sTα1,0.5mg·kg-1),尾静脉注射相应药物,分别于注射前及注射后6h内小鼠眼眶静脉采血和大鼠心脏采血;另取小鼠180只,随机分为高、中、低(sTα1,5、1、0.32mg·kg-1)剂量组,取大鼠9只,随机分为高、中、低(sTα1,2.5、0.5、0.16mg·kg-1)剂量组,皮下注射相应药物,分别于注射前及注射后10h内小鼠眼眶静脉采血和大鼠心脏采血,用酶联免疫吸附法检测各时间点的血药浓度,并计算其药动学参数。结果:sTα1静脉注射在小鼠体内的t1/2β为0.68h、AUC0～∞为554.32μg·h·L-1,在大鼠体内的t1/2β为(1.87±0.50)h、AUC0～∞为(1602.91±360.41)μg·h·L-1;sTα1高、中、低剂量组皮下注射在小鼠体内的t1/2分别为0.76、0.54、0.268h,AUC0～∞分别为3222.95、417.67、366.60μg·h·L-1,在大鼠体内的t1/2分别为(1.23±0.23)、(1.40±0.37)、(1.99±0.94)h,AUC0～∞分别为(22436.74±5641.94)、(1539.63±203.30)、(729.60±320.0)μg·h·L-1。结论:sTα1在大鼠和小鼠体内静脉注射的药动学过程属于一级二室开放模型,皮下注射的药动学过程属于一级一室开放模型。