氟尿嘧啶脂质体在小鼠体内的组织分布及靶向性评价研究

目的:研究氟尿嘧啶脂质体(FU-Lip)在小鼠体内的组织分布,并评价其靶向性。方法:将90只小鼠随机均分为10组,前5组静脉注射FU-Lip,后5组静脉注射FU注射液,剂量均为25mg·kg-(1以FU计),采用高效液相色谱法测定各组小鼠血浆、心脏、肝、脾、肺、肾中24h内的FU浓度,分析药物组织分布情况,以24h内的相对摄取率(re=AUC脂质体/AUC注射液)和靶向效率(te=AUC组织/AUC血浆)判断FU-Lip对主要器官的靶向性。结果:各组织中FU浓度均先升高后降低;与FU注射液比较,静脉注射FU-Lip后24h内的平均FU浓度在肝、脾中均升高,在其他组织中的浓度均降低;FU-Lip在肝中的re为17.13,其他组织的re均≤7.017;肝、脾中FU-Lip的te1与FU注射液te2的比值分别为5.616、2.301,其他组织均≤1。结论:FU-Lip能提高药物在肝、脾中的分布,具有肝、脾靶向性,尤其是肝靶向性。     

紫杉醇糖被复脂质体的制备及其在小鼠体内的组织分布

用HPLC法测定小鼠单剂量（10mg／kg）尾静脉注射自制紫杉醇糖被复脂质体或市售紫杉醇注射剂后的心、肝、脾、肺、肾和血浆的药物浓度。结果表明，糖被复脂质体组紫杉醇主要被肺摄取，在肺部的滞留时间明显延长，肺中AUC为注射剂的9．6倍；并减少了肝、脾组织的蓄积量。说明此紫杉醇糖被复脂质体在小鼠体内的分布优于注射液，有明显的肺靶向性。     

栀子提取物类脂质体在大鼠体内的分布及靶向性研究

目的:研究栀子提取物类脂质体在大鼠体内的药物分布特点及靶向性。方法:采用改良薄膜分散法制备栀子提取物类脂质体。将30只大鼠按体质量随机均分为空白组、栀子提取物(57 mg/kg)组和栀子提取物类脂质体(131 mg/kg)组,ig相应药物,空白组ig等体积蒸馏水,每天1次,连续7 d。末次给药1 h后,取大鼠心、肝、脾、肺、肾组织,采用高效液相色谱法检测其中栀子提取物有效成分栀子苷的含量,通过药物靶向指数(DTI)定量评价栀子提取物类脂质体的体内靶向性。结果:与栀子提取物组比较,栀子提取物类脂质体组大鼠心、脾、脑组织中栀子苷含量明显增加(P<0.01),DTI分别为1.718、1.972、13.071;肝、肾组织中栀子苷含量明显降低(P<0.01),DTI分别为0.431、0.467。结论:栀子提取物类脂质体改变了栀子苷在大鼠体内的组织分布,可靶向作用于脑组织,减少了肝的首关效应。     

SN-38脂质体的药动学及组织分布学特征

目的研究SN-38脂质体大鼠体内药动学及小鼠组织分布学特征,为进一步非临床研究提供一定的实验基础。方法以盐酸伊立替康注射液(irinotecan,简称CPT-11)为参比制剂,大鼠尾静脉单次给予不同剂量的SN-38脂质体,于不同时间点眼框取血;小鼠尾静脉给予单剂量的SN-38脂质体,于2 h处死,取心、肝、脾、肺、肾等组织匀浆。并且建立HPLC法,用于大鼠血浆及小鼠组织样品中SN-38的含量测定。结果低、中、高3种剂量的SN-38脂质体在大鼠体内均消除较快,其t1/2无明显差异,AUC则随剂量的增加而增加。小鼠尾静脉注射SN-38脂质体后,主要聚集在肝、脾、肺中,且其在心、肾组织中的含量低于对照组。结论 SN-38脂质体在大鼠体内呈线性动力学消除。小鼠组织分布结果表明其对于肝、脾等网状内皮细胞丰富的组织靶向性强,能够提高该器官的治疗指数;同时还可降低对心、肾组织的毒性及不良反应。     

钆喷酸葡胺脂质体在小鼠体内的分布与药代动力学

目的研究钆喷酸葡胺脂质体在小鼠体内的分布与药代动力学。方法应用ICP发射光谱分析法定量测定了钆喷酸葡胺及其脂质体在小鼠心、肝、脾、肺、肾及血中的钆浓度。结果钆喷酸葡胺及其脂质体在小鼠体内的血药时程变化符合二室模型。钆喷酸葡胺脂质体保持了相对较高的血药浓度 ,并且在肝脾中的分布明显增加。结论钆喷酸葡胺脂质体具有肝脾靶向性     

反义核酸药物脂质体肝靶向性的研究

目的研究反义核酸药物脂质体给药系统的肝主动靶向性。方法采用薄膜分散法制备脂质体,以花青染料荧光标记脂质体,以荧光分光光度法定量分析;利用肝组织的体内冷冻切片和小鼠体内组织分布研究肝靶向性;检测大鼠肝非实质细胞与肝实质细胞的荧光强度(INPC和IPC)。结果主动靶向脂质体在肝脏中的荧光强度明显强于非主动靶向脂质体,相对摄取率(re)为5.64;非主动靶向脂质体的荧光值比(IPC/INPC)为1.16±0.89,主动靶向脂质体的IPC/INPC为8.24±1.37。结论主动靶向脂质体具有良好的肝实质细胞靶向性和肝靶向性。     

不同粒径辅酶Q_(10)乳剂和脂质体小鼠药物动力学和组织分布

目的研究不同粒径辅酶Q10乳剂和脂质体小鼠药物动力学和组织分布。方法以市售辅酶Q10注射液(S)为对照,考察其60 nm乳剂(E60)、120 nm乳剂(E120)、60 nm脂质体(L60)和120nm脂质体(L120)小鼠尾静脉给药后的药物动力学及组织分布特征;采用DAS2.1.1药物动力学软件,进行房室模型和统计矩两种模式拟合;以组织相对摄取率(re)为指标,评价载体的粒径和种类对组织靶向性的影响。结果不同粒径辅酶Q10乳剂和脂质体体内分布均符合双隔室模型;E60、E120、L60和L120的统计矩AUC分别是S组的1.17、1.50、5.99和8.65倍;re结果显示,E60组在心、脾和脑的含量分别是S组的2.64、2.74和1.95倍,E120组在心、脾和脑的含量分别是S组的4.89、3.77和2.38倍;L60组在脑中的含量是S组的1.56倍,L120组在脑和肺的含量分布是S组的2.28和1.85倍。结论载体粒径和种类对辅酶Q10体内分布的影响十分明显,市售注射液组、乳剂组和脂质体组的AUC依次增大,且同一载体中,120 nm组较60 nm组的AUC高;相对市售注射液,乳剂组对心、脾和脑有一定的靶向性,而脂质体组主要靶向于脑和肺,同一载体内,120 nm组在多数组织的富集量多于60 nm组。     

肺靶向羟基喜树碱脂质体的制备及其在小鼠体内的组织分布研究

目的： 研究羟基喜树碱脂质体的制备方法并考察其肺靶向及在小鼠体内的分布。方法： 采用薄膜分散－冻融法制备,添加D-甘露糖和十八胺修饰可得到肺靶向羟基喜树碱脂质体;用HPLC法测定给药后小鼠体内不同组织中的药物浓度。结果： 制得的脂质体平均粒径大于2 μm,表面电荷为+21.5 mV,包封率大于65%,稳定性好,符合要求。羟基喜树碱脂质体和注射液经小鼠尾静脉给药后,脂质体主要被肺摄取,在肺部停留的时间较普通注射剂显著延长,其相对摄取率r_e为60.72,脂质体组的肺靶向效率t_e为17.57。结论： 本实验制得羟基喜树碱脂质体具有较高包封率及稳定性,在小鼠肺部浓度高、滞留时间长,能达到肺靶向目的。     

黄芩苷脂质体的制备及在小鼠体内的分布

目的制备黄芩苷脂质体并考察其在小鼠体内的分布 ,为黄芩苷脂质体治疗乙型肝炎提供依据。方法用逆相蒸发法制备黄芩苷脂质体 ,测定其粒径及包封率 ,观察静脉注射黄芩苷脂质体及黄芩苷水溶液后 ,不同时间在小鼠体内的分布。结果 5批黄芩苷脂质体平均粒径为 (36 0± 4 2 )nm ,平均包封率为 (5 6 .0± 5 .3) %。黄芩苷脂质体主要分布于肝、脾 ,以肝脏中分布最多 ,而在血中清除加快。结论逆相蒸发法制备黄芩苷脂质体条件易控制 ,重复性好 ,可获得较高包封率和符合肝靶向要求的脂质体 ;黄芩苷脂质体具有一定的肝靶向性 ,可延缓黄芩苷在体内的代谢为乙肝治疗提供新途径。     

去甲斑蝥素壳聚糖纳米粒在小鼠体内分布及肝靶向作用

目的:研究去甲斑蝥素壳聚糖纳米粒(NCD-NP)在小鼠体内的分布及肝靶向性.方法:利用离子交联法制备去甲斑蝥素壳聚糖纳米粒后,经小鼠尾静脉给药,采用HPLC法检测去甲斑蝥素在小鼠血浆、心、肝、脾、肺、肾中的浓度随时间的变化,与去甲斑蝥素溶液(NCD-SOL)组进行比较.并以靶向指数TI=(AUC)NCD-NP/(AUC)NCD-SOL来判断NCD-NP对主要器官的靶向性.结果:NCD-NP组在肝脏中组织浓度明显高于NCD-SOL组,肝、脾的靶向指数大于1,而在其他器官靶向指数小于1.结论:去甲斑蝥素纳米粒可通过网状内皮系统吞噬作用实现肝脏被动靶向,能够提高药物疗效,降低全身毒副作用.     

齐墩果酸/PLGA-TPGS纳米粒在小鼠体内的分布及肝靶向性研究

目的:研究齐墩果酸(OA)/乳酸羟基乙酸共聚物-水溶性维生素E(PLGA-TPGS)纳米粒(OPTN)在小鼠体内的分布及肝靶向性。方法:取小鼠随机分为12组,每组10只,前6组为OPTN组,后6组为OA溶液剂(OS)组,剂量均为20μg.g-1(以OA计)。采用高效液相色谱法测定480min内各组小鼠血清、肝、心、脾、肺、肾中的OA浓度,采用靶向指数(TI)、选择性指数(SI)、相对靶向效率(Re)和靶向效率(Te)全面评价OPTN对肝的靶向性。结果:OPTN组在小鼠血清、肝、心、脾、肺、肾中AUC0～480min值分别为(2820.83±1.57)、(5897.98±1.34)、(601.03±1.83)、(1189.50±1.46)、(1363.78±1.58)、(670.30±1.79)μg.min·mL-1,且肝脏的Te值均>2;OS组各组织的AUC0～480min值均1;与其他组织比较,肝脏Re值最大。结论:OPTN能提高药物在肝中的分布,具有肝主动靶向性,可提高药物疗效。     

小鼠结肠癌肝转移模型的构建

目的建立适合基因表达谱研究的小鼠结肠癌肝转移模型。方法将小鼠结肠癌细胞(C26)悬液接种于BALB/C小鼠脾内,分为切脾组和保脾组,观察小鼠生存时间及腹腔内肿瘤生长情况。结果切脾小鼠自然生存期11～15d,平均(13.05±0.71)d,保脾小鼠自然生存期9～15d,平均(11.64±1.49)d。小鼠肝脏转移率均为100%。切脾小鼠肝各叶完全被肿瘤占据,保脾小鼠脾内肿瘤巨大,肝内转移多为散在的米粒大小瘤结节转移。结论用于基因表达谱研究的小鼠结肠癌肝转移模型应采用脾内注射切脾法。     

大黄素固体脂质纳米粒在小鼠体内的组织分布研究

目的:研究大黄素(EMO)固体脂质纳米粒(SLN)在小鼠体内的组织分布情况和肝靶向性。方法:72只小鼠分为2组,分别尾ivEMO-SLN混悬液和EMO溶液,在给药0.083、0.250、0.500、1.000、2.000、6.000h时分别取样,以高效液相色谱法测定不同时间点血浆、心、肝、脾、肺、肾中EMO的浓度,计算EMO-SLN对EMO的药物总靶向效率摄取率(re)、总靶向性(Te)。结果:肝中所得r和Te值均为最高。结论:EMO-SLN具有较高的肝靶向性,且强于EMO。     

紫杉醇脂质体在大鼠和荷瘤裸鼠体内的组织分布

目的：运用LC—MS／MS法测定紫杉醇脂质体在大鼠和荷瘤裸鼠体内的组织分布,比较注射用紫杉醇脂质体和紫杉醇注射液的体内分布特征。方法：大鼠分组后分别iv．7mg·kg-1受试和参比试剂,于给药前、给药后10min、1h、4h采集组织样品;荷瘤裸鼠分组后分别iv．10mg·kg-1受试和参比试剂,于给药前、给药后10min,1h,4h,8h采集组织样品,利用LC—Ms／Ms法对组织样品中药物含量进行测定。结果：大鼠iv．紫杉醇脂质体后10min在肝、心、肾、脑、子宫分布达到最大值．4h后各组织中药物含量均下降：荷瘤裸鼠iv．给药后10min在血、肝、脾、肺、肾、脂肪、睾丸分布量最大,8h后在脾、肠、肝、肿瘤中药物含量依然较高。结论：紫杉醇脂质体和紫杉醇注射液在大鼠和裸鼠体内的组织分布一致。静脉注射紫杉醇脂质体后．均能特异地分布到肝脏、肺和肠等。两制剂比较,紫杉醇脂质体具有更好的靶向性和更高的安全性。     

重组腺病毒TOA02在荷瘤裸小鼠体内的生物分布研究

目的:研究重组腺病毒TOA02在荷瘤裸小鼠体内的生物分布。方法:皮下接种人肺癌细胞系A549建立荷瘤裸小鼠模型,分为对照组(生理氯化钠溶液,n=6)和实验组(3×1010copies/ml TOA02,n=18),每只小鼠瘤内注射给药50μl,隔日注射1次,共3次。首次给药后第11、18、36天取小鼠体内肿瘤和血液、睾丸/子宫、附睾/卵巢、脾、肾、肝、肺、心脏、骨髓、大脑,每个时间点6只,用定量聚合酶链式反应法检测各肿瘤、血液和组织脏器中TOA02的腺病毒壳粒六邻体(Hexon)DNA copies。结果:对照组荷瘤裸小鼠体内各肿瘤、血液和组织脏器中均未检出TOA02的Hexon DNA copies。实验组荷瘤裸小鼠各时间点睾丸/子宫、附睾/卵巢、骨髓、大脑中均未检出TOA02的Hexon DNA copies;其中第11天肿瘤内TOA02的Hexon DNA copies[(2 240 541±1 692)copies/100μg genome DNA]均明显高于血液和其他组织脏器;第18天肿瘤的Hexon DNA copies最高[(13 120 285±88 210)copies/100μg genome DNA],在组织脏器内的分布量依次为肝>肾>脾>肺>心脏;第36天时除肿瘤内尚能检出Hexon DNA copies[(336 453±23 415)copies/100μg genome DNA]外,血液和其他脏器均未检出。结论:瘤内注射TOA02可在肿瘤内大量增殖,并播散入肝、肾、脾、肺、心脏等血流丰富的脏器,但各脏器组织中的病毒体会逐渐被清除。     

骆驼蓬生物碱壳聚糖纳米粒在小鼠体内的组织分布

目的:研究骆驼蓬生物碱壳聚糖纳米粒在小鼠体内的组织分布情况。方法:采用离子交联法制备骆驼蓬生物碱壳聚糖纳米粒。80只KM小鼠随机均分为溶液(骆驼蓬生物碱壳聚糖溶液,10 mg/kg)组与纳米粒(骆驼蓬生物碱壳聚糖纳米粒,10 mg/kg)组,尾静脉注射给药,于给药0.083、0.17、0.5、1、1.5、2、4、8 h时取样,以高效液相色谱法测定小鼠不同时间脑、心、肝、脾、肺、肾的药物质量浓度,并计算制剂的靶向性参数。结果:制备的骆驼蓬生物碱壳聚糖纳米粒粒度分布范围为63²31 nm,纳米粒外观形态饱满、表面光滑、分散性良好,无粘连现象。小鼠脑的相对摄取率为2.46,脑组织峰浓度比值为2.38;靶向效应最大值为2.845,靶向效应最小值为1.337。结论:骆驼蓬生物碱壳聚糖纳米粒在小鼠体内具有较明显脑靶向性。     

羟基喜树碱微球的制备及其小鼠体内分布研究

目的:制备肺靶向性羟基喜树碱(HCPT)微球,评价其体外释药特性及其在小鼠体内的肺靶向性。方法:以聚乳酸为主要辅料,采用溶剂挥发法制备微球,考察其粒径、包封率、载药量,比较微球及原料药的体外释药性;取12只小鼠分别尾静脉注射HCPT微球及原料药,30min后分别测定血浆及各组织的药物浓度并计算相对分布率。结果:所制微球粒径在7～30μm者达81.6%,平均粒径为(14.2±3.1)μm,包封率为72.36%,载药量为(40.6±3.6)%,微球及原料药体外释药参数T50分别为85、18min。微球给药组在肺中的药物浓度最高(32.2±2.48)μg.mL-1,相对分布率58.1%;原料药给药组在血浆中的药物浓度最高(13.52±2.58)μg.mL-1,相对分布率25.24%。结论:所制HCPT微球具有明显的缓释性及肺靶向性。     

PEGylated VRB plus quinacrine cationic liposomes for treating non-small cell lung cancer

Background: Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the most common form of lung cancer, and the treatment effects are usually unsatisfactory. Vinorelbine (VRB) is extensively used in cancer treatment, but it has some disadvantages when used alone. PEGylated liposomes have been extensively used as a delivery carrier for antitumor drugs via prolonging the circulation time in the blood.

Purpose: The nanostructured liposomes were designed and prepared for treating NSCLC.

Methods: In the liposomes, PEG was modified on the liposomal surface, DC-Chol was used as cationic materials, and VRB plus quinacrine were encapsulated in an aqueous core of the liposomes as an antitumor drug and an apoptosis-inducing agent, respectively. Evaluations were performed on A549 cells, tubular network formations and xenografts of the A549 cells.

Results: The PEGylated drugs-loaded cationic liposomes could significantly enhance cellular uptake and selectively accumulate in A549 cells, thus leading to show strongest antitumor efficacy to tumor cells and to tumor-bearing mice. Action mechanisms showed that the enhanced efficacy in treating NSCLC was related to activate caspase 9 and caspase 3, to activate Bax and P53, and to suppress Bcl-2 and Mcl-1.

Conclusion: The PEGylated VRB plus quinacrine cationic liposomes showed a potential strategy for treating NSCLC.     

支链淀粉修饰双嘧达莫脂质体的制备及其在小鼠体内的组织分布

目的研究支链淀粉修饰双嘧达莫(DIP)脂质体的制备方法并考察其在小鼠体内的组织分布。方法 采用薄膜-分散法制备普通DIP脂质体；合成两亲性的棕榈酰化支链淀粉并用其修饰DIP脂质体；比较修饰前后包封率、zeta电位、平均粒径和径距的变化；采用反相高效液相法测定小鼠组织中的DIP浓度。结果修饰后DIP脂质体的包封率降低，zeta电位增加，平均粒径和径距无明显变化；普通脂质体可以增强DIP在肺部、肝脏和脾脏的分布，而较之普通脂质体，支链淀粉修饰的脂质体可以进一步增加肺部DIP水平，同时减少DIP在肝脏和脾脏的分布，并延长在肺部的滞留时间。结论与普通脂质体和注射液比较，支链淀粉修饰的脂质体可以改变DIP在小鼠体内的组织分布，具有显著的肺靶向性。