环氧二十碳三烯酸在心肌缺血/心肌缺血再灌注损伤中的保护性作用机制研究进展

【摘要】 环氧二十碳三烯酸（epoxyeicosatrienoic acid,EETs）是花生四烯酸（arachidonic acid,AA）在细胞色素P450表氧化酶（Cytochrome P450 epoxygenases）作用下生成的一类化合物。在包括人在内的诸多哺乳动物多个器官都发挥重要的生物学作用。在心脏和冠脉,EETs通过调节离子通道、调节基因表达、激活信号转导、与受体结合以及作用于细胞特定位置等诸多方式,发挥着舒张血管、减小冠脉循环阻力、促进心肌细胞缺血后功能恢复、抗凋亡等诸多生物学效应。本文主要就EETs在心肌缺血/缺血再灌注损伤中产生的保护性作用机制及研究进展综述如下。     

细胞色素P-450:心脏和冠脉循环中的新靶标

细胞色素P-450（CYP）存在于心脏和冠脉循环中。激活CYP2J2/3可增加环氧二十碳三烯酸(EET)的生成量,对心肌缺血再灌注具有保护作用;而抑制CYP2C9的活性也可保护灌注大鼠心脏。CYP可通过EET血管舒张系统和NO共同调节冠脉血管舒张,因此以CYP/EET为靶标的药物可能对阐明该系统的功能具有重要作用,同时可能具有治疗价值。     

MIF调节糖尿病心肌缺血再灌注过程中能量代谢的研究进展

由于受体内胰岛素缺乏和胰岛素抵抗作用的影响,糖尿病患者易发生心肌缺血再灌注损伤.在心肌缺血再灌注损伤过程中,物质及能量代谢发挥关键作用.巨噬细胞移动抑制因子(MIF)可通过激活缺氧诱导因子-1α/MIF/AMP活化的蛋白激酶信号通路调节胰岛素的分泌与表达,从而改善糖尿病患者心肌缺血再灌注损伤程度.MIF不仅可优化糖尿病...     

脐血浆对离体大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用

目的 观察脐血浆(UC)对离体大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用并初步探讨其可能机制.方法 取Wistar大鼠24只,随机分成正常对照组(Control)、缺血/再灌注损伤组(I/R)和脐血浆保护组(UC).利用Langendorff 离体灌流装置,复制大鼠心肌缺血/再灌注损伤模型.观察冠脉流出液中乳酸脱氢酶(LDH)活性、心肌组织匀浆中SOD活性及心肌超微结构等.结果 与Control组相比,I/R组LDH活性明显增高,SOD活性降低,心肌超微结构损伤明显;脐血浆(1∶100)则明显减少LDH的漏出,同时使SOD活性升高及心肌超微结构损伤减轻.结论 脐血浆能减轻大鼠心肌缺血/再灌注损伤,其机制可能与脐血浆具有抗氧化、清除自由基的作用有关.     

参附注射液对大鼠缺血/再灌注损伤期间心肌细胞基因表达的影响

目的 对参附注射液抗心肌缺血/再灌注损伤可能的分子机制进行初步探讨.方法 SD大鼠19只,分为2组,对照组和参附注射液组,分别为生理盐水组,心肌缺血30 min/再灌注10 min+参附注射液组.建立心肌缺血/再灌注损伤模型,分别收集各组大鼠心肌组织,提取心肌细胞总RNA,利用Affymetrix Rat 230A芯片进行基因差异表达分析,用Microarray Suite 5.0软件读取并进行数据处理.结果 心肌缺血/再灌注10 min后,给药组与对照组比较明显上调基因222条,明显下调基因246条.与心肌缺血/再灌注损伤密切相关的主要基因有,超氧化物岐化酶、谷胱苷肽S转移酶、巨噬细胞移动抑制因子、热休克蛋白、钙通道电压依赖相关基因及金属硫因等基因.这些基因主要与抗氧自由基损伤、抑制细胞凋亡、心肌保护、抑制炎症及抑制心肌缺血/再灌注损伤时的钙超载等机制相关.结论 参附注射液对心肌起到保护作用的分子机制主要是通过调节抗氧自由基损伤相关基因、炎症相关基因及钙转运酶等相关基因,进而参予调控心肌缺血/再灌注损伤疾病过程中细胞信号转导.通过抗过氧化脂质损伤作用,减轻缺血时被激活的白细胞聚集等炎症反应,抑制缺血/再灌注期间钙超载所致的细胞凋亡发生,从而提高心肌细胞的防御能力,起到保护心肌的作用.     

心肌缺血/再灌注损伤发生机制及其保护研究进展

缺血/再灌注(ischemia-reperfusion,IR)损伤是指器官或组织经历缺血再灌注后,不能使其功能恢复,反而加重其功能障碍及结构损伤的病理生理过程.心肌缺血/再灌注损伤严重影响患者预后,如何能有效防止心肌再灌注损伤已成为当今急需解决的重要问题.本文就近年来心肌缺血/再灌注损伤发生的机制及其保护研究进展综述如下,以期有助于临床实践. 1 缺血/再灌注损伤的发生机制 1.1 自由基的作用 IR黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)形成增多,XO可催化次黄嘌呤生成黄嘌呤,同时产生大量氧自由基,当氧自由基超过抗氧化系统清除能力时,可使细胞结构及功能发生障碍[1].自由基对细胞的损伤主要包括:①对膜磷脂的损伤.     

NF-κB与心肌缺血预处理研究进展

心肌缺血预处理(ischemic preconditioning,IPC)是指心肌经过一次或多次反复的短暂缺血/再灌注后,通过激活心肌内源性保护机制来对抗心肌缺血/再灌注损伤,具有限制心肌梗死面积,减少再灌注心律失常发生和改善心室收缩功能的作用.     

瘦素与心肌缺血/再灌注损伤关系的研究进展

瘦素是肥胖基因编码,主要由脂肪细胞合成和分泌的多肽激素,通过与其受体结合发挥抑制饮食、减少能量摄入、增加能量消耗等生物学作用。目前心肌缺血/再灌注损伤的机制尚未完全阐明,氧自由基生成、钙超载和白细胞的激活可能是其发生的主要机制。心肌缺血/再灌注损伤的保护是心血管领域研究的重点,大量研究工作证实,尽管不断地改进心肌保护方法,缺血/再灌注后的心肌细胞损伤仍无法完全避免。本文就瘦素与心肌缺血/再灌注损伤的关系予以综述。     

к阿片受体对大鼠心肌缺血-再灌注损伤的保护作用

目的:采用选择性к阿片受体激动剂U50488H激活к阿片受体,研究大鼠发生心肌缺血-再灌注损伤时к阿片受体介导的心脏保护作用. 方法:建立心肌缺血-再灌注损伤动物模型,将实验大鼠按随机原则分组,监测大鼠心率(HR)、动脉压(ABP)、左心室内压(LVP)及收缩(+dp/dtmax)和舒张功能(-dp/dtmax)等血流动力学指标,观察к阿片受体激活后对心肌缺血-再灌注损伤大鼠心肌超微结构、心肌梗死面积、心律失常以及心肌酶谱等方面的影响. 结果: ① U50488H可显著降低大鼠HR、ABP、LVP及±dp/dtmax.②在心肌缺血前预先给予U50488H具有心脏保护作用,具体表现在可以减轻缺血-再灌注大鼠心肌超微结构的损伤、缩小心肌梗死面积、降低缺血-再灌注性心律失常的发生以及减少心肌酶的漏出. 结论:U50488H具有负性肌力作用,可通过激活心脏к阿片受体发挥心脏保护作用.上述作用可被选择性к阿片受体阻断剂Nor-BNI阻断.     

心肌缺血/再灌注损伤的机制研究进展

心肌缺血/再灌注损伤(MIRI)是心肌缺血/再灌注后心脏的结构损伤和功能障碍进一步加重的现象,是心脏缺血性疾病的发病机制之一。其确切机制仍未完全明了。近年来研究表明,心肌能量代谢障碍、氧自由基的大量产生、钙超载、细胞凋亡、中性粒细胞激活和血管内皮细胞损伤等因素可能共同参与了MIRI的发病过程。     

卷柏水煎液对小鼠心肌缺血再灌注损伤的影响

目的:探讨卷柏水煎液对心肌缺血再灌注损伤(MI/R)的影响及作用机制.方法:KM雄性小鼠随机分为正常对照组、MI/R损伤模型组、卷柏水煎液低剂量+MI/R组、卷柏水煎液高剂量+MI/R组,卷柏水煎液灌胃给药5 d后,腹腔注射垂体后叶素和硝酸甘油复制心肌缺血再灌注模型,同时记录不同时点的肢体Ⅱ导联心电图,连续观察80 m...     

P-450-dependent epoxygenase pathway of arachidonic acid is involved in myeloma-induced angiogenesis of endothelial cells

P-450-dependent epoxygenase pathway of arachidonic acid and the products of epoxyeicosatrienoic acids (EETs) have been demonstrated to be involved in angiogenesis and tumor progression.This study exami...     

11,12-环二十碳三烯酸对缺血/再灌注大鼠心肌一氧化氮合酶的影响

目的观察11,12-环二十碳三烯酸(11,12-EET)对缺血/再灌注大鼠心肌一氧化氮合酶(NOS)的影响.方法采用健康雄性Wistar大鼠制备心肌缺血/再灌注模型,实验分为5组:11,12-EET缺血/再灌注组(包括EET1、EET2、EET3)组,EET对照组,缺血/再灌注组,假手术组,正常对照组.观察缺血60min及再灌注30min两个时段心脏收缩期左心室内压上升的最大变化速率及舒张期左心室内压下降的最大变化速率;采用化学比色法观察大鼠心肌组织诱导型一氧化氮合酶(iNOS)及结构型一氧化氮合酶(cNOS)活性.结果缺血/再灌注组缺血60min及再灌注30 min两个时段收缩期左心室内压上升的最大变化速率及舒张期左心室内压下降的最大变化速率均低于假手术组(P＜0.01);EET1、EET2及EET3组均高于缺血/再灌注组(P＜0.01).缺血/再灌注组心肌cNOS低于假手术组(P＜0.01),EET1、EET2及EET3组均高于假手术组(P＜0.01)及缺血/再灌注组(P＜0.01),EET2组高于EET对照组(P＜0.01).假手术组iNOS高于EET对照组(P＜0.05),缺血/再灌注组高于假手术组(P＜0.01);EET1、EET2及EET3组均低于缺血/再灌注组(P＜0.01).结论外源性11,12-EET改善缺血/再灌注心功能损伤同时出现cNOS增加及iNOS减少,提示11,12-EET拮抗缺血/再灌注损伤的作用可能与NOS同功酶改变有关.     

花生四烯酸表氧化酶代谢产物EETs促内皮细胞的增殖

目的研究花生四烯酸表氧化酶及其代谢产物环氧二十碳烯酸(EETs)对牛主动脉内皮细胞(BAECs)增殖的影响及机制、方法BAECs使用腺相关病毒介导的表氧化酶转染或给予EETs,或同时给予信号转导抑制剂,分别行细胞计数、噻唑蓝比色法(MTT)检测、流式细胞仪检测。结果表氧化酶转染或EETs刺激均显著促进BAECs的增殖并呈剂量依赖效应,而氧化亚氮合酶抑制剂、胞外信号调节蛋白激酸1／2(extracellular siynal—regulated kinase,ERK)和磷脂酰肌醇3-激酸(phosphatidylinositol 3-kinase,P13K)均可显著抑制上述效应。结论EETs可显著促进BAECs增殖,其作用由ERK和P13K介导,部分由EETs上调的NO介导。     

促红细胞生成素对心肌缺血再灌注后诱导型一氧化氮合酶蛋白的影响

目的:探讨促红细胞生成素对大鼠心肌缺血再灌注后诱导型一氧化氮合酶蛋白的影响及其对心肌保护作用与机制。方法:采用结扎左冠状动脉前降支30min,再灌注120min的方法,建立大鼠模型缺血再灌注损伤模型,将30只大鼠随机分为对照组、缺血再灌注组、治疗组(EPO 5000IU/kg)3组,每组10只,测定再灌注末血清和心肌组织磷酸肌酸激酶(CK)、丙二醛(MDA)、乳酸脱氢酶(LDH)、超氧化物歧化酶(SOD)的变化,应用免疫组织化学方法检测iNOS蛋白的表达,用TUNEL法检测心肌细胞凋亡的变化。结果:与正常对照组相比,缺血再灌注组细胞上清液中LDH、MDA含量明显升高(P<0.01),SOD活力则显著降低(P<0.01),缺血组再灌注组凋亡率均升高明显(P<0.01)。治疗组的LDH、MDA显著低于对照组和缺血再灌注组(P<0.01),SOD则高于对照组和缺血再灌注组(P<0.01),缺血再灌注后细胞凋亡率与对照组相比均明显升高(P<0.01),治疗组再灌组的凋亡率与对照组相比均显著下降(P<0.01)。对照组有少量iNOS表达,缺血再灌注组iNOS表达升高(P<0.01)而EPO治疗组表达减少(P<0.01),与缺血再灌注组相比差异有显著性意义(P<0.01)。结论:EPO抑制iNOS蛋白的表达以减少心肌细胞凋亡,减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤,从而对心肌有保护作用。     

Oxygen free radical generation in ischemic-reperfused myocardium of rat in vivo

Many studies have provided indirect evidence that there is a relationship between oxygen free radical and myocardial ischemic-reperfusion injury. In this study, we applied ESR spectroscopy to measure oxygen free radical generation in the acutely ischemic-reperfused heart of rat in vivo. The experimental model was established by 45 min ligation of the left anterior descending coronary artery (LAD) and 10 min reperfusion in vivo. The myocardial samples taken for ESR measurement were fresh-freezing tissue pieces. Meanwhile, the tissue ultrastructure was observed. We also observed the protective effect of superoxide dismutase (SOD) on myocardial ischemic-reperfusion injury. The results showed: 1. Large amounts of oxygen free radical were generated in the course of postischemic reperfusion. The amount of oxygen free radical produced in this process was positively related to the extent of myocardial damage. Oxygen free radical was at least one of the major cause of rat myocardial reperfusion injury observed in this experiment. 2. SOD could scavenge oxygen free radical and prevent or reduce reperfusion injury of rat heart in vivo.     

可溶性环氧化物水解酶抑制剂对心脑血管系统疾病的影响

花生四烯酸（arachidonic acid,AA）可被细胞色素P450代谢为环氧花生四烯酸（epoxyeicosatrienoic acids,EETs）。后者具有促进血管生成,抑制炎症过程及血小板聚集等多种生理活性。EETs被可溶性环氧化物水解酶（solubleepoxidehydrolase,sEH）迅速降解,生物活性降低。因此,抑制sEH可作为治疗心脑血管疾病的靶点,本文就sEH抑制剂对高血压、动脉粥样硬化及缺血性脑卒中、心肌梗死、慢性心力衰竭等疾病的作用及机制做一综述.     

细胞色素P450 2E1在酒精性肝损伤中的作用及研究进展

Cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) may be a key pathway in generating oxidative stress,nitrosative stress,lipid peroxidation,and causing alcoholic liver injury by various hepatotoxins.It was found that CYP2E1 induction and liver injury occur with co-administration of ethanol and hepatotoxins.CYP2E1 inducers including alcohol and pyrazole could potentiate the hepatotoxicity caused by FAS antibody or LPS,suggesting that overexpression of CYP2E1 might contribute to the synergy and susceptibility of the liver to FAS/LPS-induced liver injury.Thus,CYP2E1 and its polymorphism have important role in liver injury caused by ethanol and are also associated with nonalcoholic steatohepatitis (NASH).Ethanol ingestion and toxin administration drive more CYP2E1 induction contributing to the more severe liver injury.Potential mechanisms involved in the potentiated toxicity include elevated oxidative stress,nitrosative stress,lipid peroxidation,apoptosis,hypoxia,TNF-α production,decreased level of antioxidants and activation of MAP kinase.Clarification of CYP2E1-dependent liver injury and interactions with other hepatotoxins will lead to a better understanding to the pathogenesis of hepatotoxicity and may help to give strategies which protect the liver from alcoholic liver injury.     

缺血再灌注前后人心肌组织中Notch信号通路相关分子的变化

目的探讨心脏手术过程中,人心肌组织缺血再灌注后Notch信号分子表达的变化。方法 20例接受体外循环心脏手术的患者,于体外循环前和心脏复跳后15 min后获取心肌样品,以Western Blotting检测Notch信号途径相关受体Notch1胞内区(NICD)和下游分子Hes1表达变化,分析NICD和Hes1在心脏缺血再灌注前后的变化。结果缺血再灌注后心肌组织NICD和Hes1的表达明显减弱,缺血再灌注前后NICD的western blotting信号强度与β-actin信号强度比值分别为:(4.28±0.45)和(1.55±0.36),P0.01;Hes1信号强度与β-actin信号强度比值分别为:(4.61±0.52)和(1.31±0.32),P0.01。结论缺血再灌注过程导致心肌组织Notch途径相关受体Notch1胞内区和下游分子Hes1表达下降,提示Notch信号途径可能在人心肌缺血再灌注损伤中发挥调控作用。