磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT/PKB)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号传导通路可抑制肿瘤细胞凋亡、促进细胞生存、调节细胞周期,促进肿瘤新生血管的形成以及侵袭与转移,在肿瘤的发生、发展、治疗及转归中发挥着重要作用。而近来研究发现此信号通路与乳腺癌的关系非常密切,使之成为乳腺癌新的治疗靶点及研究热点。临床前研究已经证实,PI3K抑制剂及mTOR抑制剂通过不同的作用靶点作用于PI3K/AKT/mTOR信号传导通路上,从而达到抗癌的作用。PI3K抑制剂中有些药物只作用于PI3K靶点,有些作用于PI3K和mTOR双靶点,且现阶段的研究更倾向于进行针对不同PI3K亚型的分子靶向药物的研究,以达到对PI3K通路的抑制作用更具有针对性和特异性的目的,其在临床上的作用和疗效需要进行进一步的研究。而mTOR抑制剂针对的作用靶点是mTORC1,是PI3K/AKT/mTOR通路中开发较为完善的分子靶向药物,雷帕霉素衍生物类药物已经在乳腺癌中进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验,且该类药物在联合乳腺癌内分泌治疗药物或人表皮生长因子受体-2(Her-2)靶向治疗药物治疗转移性乳腺癌中取得了良好的疗效。     

PI3K/AKT/mTOR信号通路在妇科恶性肿瘤中的研究进展

PI3K/AKT/mTOR是近20年来研究比较广泛的信号通路之一。此通路可调控细胞内一系列重要的生物学活动,包括细胞的增殖、凋亡、侵袭、迁移与自噬等。在宫颈癌、卵巢癌及子宫内膜癌中均已发现PI3K/AKT/mTOR通路的激活,该通路的激活导致细胞异常增殖、侵袭及血管生成等重要生物过程的改变,均是可能造成恶性肿瘤发生的因素。因此本文将PI3K/AKT/mTOR信号通路在妇科恶性肿瘤中的研究进展做一综述,为治疗妇科恶性肿瘤在靶向治疗中提供一定的方向和思路,从而研制出更好的靶向妇科恶性肿瘤的药物,提高患者的晚期生存率。     

胶质瘤PI3K/AKT/mTOR信号通路靶向治疗研究进展

胶质瘤是一种发生于神经外胚层的常见原发性颅内肿瘤。随着分子生物学的发展,相关信号传导通路特异分子靶向治疗成为胶质瘤治疗的热点并取得了一定的成果。近年来,大量研究揭示PI3K/AKT/mTOR信号通路在胶质瘤发生及发展中发挥了重要的作用,因而针对该通路的靶向治疗表现出较好的临床应用前景。本文着重针对PI3K/AKT/mTOR信号通路在胶质瘤中的作用及其相关抑制剂药物的靶向治疗效果进行综述。     

结肠腺瘤癌变过程中PI3K/AKT/mTOR信号通路表达谱的改变

目的探讨结肠腺瘤恶性转化过程中PI3K/AKT/mTOR信号通路分子表达谱的改变。方法采用表达谱PCR芯片技术对PI3K/AKT/mTOR信号通路的主要分子进行实时荧光PCR检测,分析其在结肠低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变及腺癌中的表达。结果 PI3K/AKT/mTOR信号通路在大肠腺瘤恶性转化中发生多位点基因mRNA表达改变,以3条子通路PI3K亚基P85与细胞迁徙调节因子、AKT/PI3K家族及调节因子、mTOR信号途径多基因表达改变为主。其中结肠癌变过程c-FOS和PTEN可能为PI3K/AKT/mTOR通路中关键基因改变,在癌变过程中发挥重要作用。结论 PI3K/AKT/mTOR信号通路分子在大肠腺瘤癌变过程中基因表达谱异常,该通路关键基因可望成为临床治疗的分子靶点。     

PI3K/AKT/mTOR信号通路在三阴乳腺癌靶向治疗中的研究进展

三阴乳腺癌（TNBC）为乳腺癌重要亚型,因其三阴性特点导致分子靶向治疗效果较差,临床多采用新辅助化疗治疗TNBC,但疗效一般,预后差。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶点（PI3K/AKT/mTOR）信号通路及解聚素-金属蛋白酶17(ADAM17)在多种肿瘤中都出现异常激活状态,是抗肿瘤的重要靶点。本文结合近年来相关文献,对PI3K/AKT/mTOR信号通路及ADAM17在肿瘤发生中的作用机制、相关靶点及TNBC靶向治疗中的研究进行汇总与分析,以期为多靶点联合治疗TNBC提供新思路。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路在肾细胞癌中的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路是细胞内重要的信号转导通路之一,在多种恶性肿瘤的发生、发展中发挥了重要作用。近年来,随着肿瘤分子生物学的发展,恶性肿瘤靶向生物治疗逐渐成为研究的热点。由于肾细胞癌发病率较高,并且对放化疗具有明显的耐受性,PI3K/Akt/mTOR信号通路与肾细胞癌的关系成为研究热点之一。研究表明,PI3K/Akt/mTOR信号通路与肾细胞癌发生、发展关系密切,采用多种抑制剂联合治疗及新一代的信号通路抑制剂治疗效果比较显著。PI3K、mTOR双重抑制剂正处于临床试验阶段,并且双重抑制剂在肾癌治疗的研究中表现出高度活跃性。     

PI3K/AKT/mTOR信号通路及其相关抑制剂在急性髓系白血病中的作用

目前已经发现有多种信号通路参与急性髓系白血病的生长、增殖及凋亡,PI3K/AKT/mTOR信号通路是其中比较重要的一种。本文就PI3K/AKT/mTOR信号通路的组成、调控以及其相关抑制剂在AML中的研究现状进行阐述,并简要介绍其应用前景。     

中药基于PI3K/AKT/mTOR信号通路治疗膝骨关节炎

磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositiol 3 kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,又称AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路在膝骨性关节炎(knee osteoarthritis, KOA)的形成、发展和治疗中起着关键作用,其在软骨增殖与凋亡、软骨下骨重塑和滑膜炎症中扮演重要角色。抑制PI3K/AKT/mTOR信号传导,能够促进自噬,减轻关节炎症反应,恢复关节稳态;激活PI3K/AKT/mTOR信号传导,可以促进软骨细胞增殖分化,减少凋亡。以中药单体和中药复方为研究对象,依据中药基于PI3K/AKT/mTOR信号通路分析其促进软骨细胞增殖、减少凋亡、抑制炎症反应、增强软骨细胞自噬、恢复关节稳态、减轻关节损伤等方面的机制,以期为KOA的临床治疗及基础研究提供思路。     

PI3K/AKT/mTOR信号传导通路在小细胞肺癌发生发展中的研究

肺癌是世界范围内癌症死亡的首要原因,而且诊断过晚为改善肺癌预后的主要障碍。小细胞肺癌占肺癌的15%,倍增时间短、分化程度快、较早出现远处转移,可手术切除的Ⅰ期小细胞肺癌仅占2%~5%,化疗、放疗为主要的治疗手段,但可长期生存的患者仍极少。常规的手术、化疗及放疗使肺癌的治疗达到瓶颈,近年来,分子靶向治疗成为研究的热点,PI3K/AKT/mTOR信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一,在多种肿瘤中被异常激活,与细胞的增殖、分化、运动及肿瘤血管生存密切相关。本文综述了PI3K/AKT/mTOR信号传导通路的组成,其抑制凋亡、促进增殖的关键作用以及在小细胞肺癌中的研究现状,以期寻找新的靶点。     

针刺调控雌激素及PI3K/AKT/mTOR通路改善绝经后骨质疏松症研究进展

绝经后骨质疏松症是最常见的代谢性骨紊乱症,其特点是骨量低和微结构恶化,两者都会导致骨强度降低和骨折风险增加。雌激素可通过对成骨细胞生成和破骨细胞生成的自主抑制作用来调节骨代谢平衡。PI3K/AKT/mTOR通路信号传导促进细胞生长和存活,在多种细胞过程中起着至关重要的作用,包括增殖、生长和存活,且雌激素和PI3K/AKT/mTOR通路在多个接合点相交,显示出高度的相互依赖性。针刺能够调控雌激素及PI3K/AKT/mTOR通路,起到调节骨代谢平衡的作用,从而改善绝经后骨质疏松症。文章综述了雌激素及PI3K/AKT/mTOR通路在绝经后骨质疏松症中的作用机制,以及针刺调控雌激素和PI3K/AKT/mTOR通路改善绝经后骨质疏松症的研究进展。     

PI3K/AKT/mTOR信号通路调控Treg在银屑病治疗及中医药应用中的研究进展

银屑病是T细胞介导的免疫性疾病，影响2%～3%的人口。抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，能够诱导Foxp3的表达，上调Treg比例。Treg是一种具有免疫调节功能的T细胞亚型，在银屑病治疗中起到重要作用。本文就银屑病发病原因、PI3K/AKT/mTOR信号通路的调控上调Treg比率治疗银屑病、中药发挥的作用等角度进行综述。     

滑膜液中PI3K/AKT/mTOR信号轴介导巨噬细胞极化对膝骨关节炎促炎反应的作用

目的 已知PI3K/AKT/mTOR信号通路与膝骨关节炎(KOA)的进展有关,本研究旨在探讨PI3K/AKT/mTOR信号轴介导的巨噬细胞极化诱导是否是KOA进展的原因。方法 收集KOA KL-Ⅱ与KL-Ⅲ级患者与正常人的滑膜液,检测滑膜液中M1巨噬细胞(CD80、CD86)与M2巨噬细胞(CD163、CD206)百分比(M1/M2比值),评估巨噬细胞极化细胞因子白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子(TNF)-α、转化生长因子(TGF)-β在KOA滑膜液中的表达,并对KOA滑膜液中PI3K/AKT/mTOR信号轴关键分子PI3K、AKT3、mTORC1和诱导性一氧化氮合酶(iONS)进行检测分析。结果 与正常人的滑膜液相比,KOA患者中M1型巨噬细胞(CD80、CD86)百分比增加(P<0.01),M1/M2比值升高(P<0.001);KOA组滑膜液中IL-1、IL-6、TNF-α表达也高于对照组(P<0.01),KOA组IL-10、TGF-β表达明显减少(P<0.01);KOA组滑膜液中PI3K/AKT/mTOR信号通路中关键蛋白PI3K...     

阿伐他汀通过PI3K/AKT/mTOR调节HL-60白血病细胞凋亡的实验研究

目的:研究阿伐他汀通过PI3K/AKT/mTOR对HL-60白血病细胞凋亡的调节作用。方法:培养HL-60白血病细胞,用不同剂量阿伐他汀处理后检测细胞凋亡情况以及PI3K、AKT、mTOR的表达量;用PI3K、AKT、mTOR的抑制剂Wortmannin、Perifosine、Rapamycin处理后,检测细胞的凋亡情况。结果:不同剂量阿伐他汀处理后,能够以剂量依赖性和时间依赖性的方式增加早期凋亡细胞、凋亡样坏死细胞的数目,减少PI3K、AKT、mTOR的mRNA含量;PI3K、AKT、mTOR的抑制剂Wortmannin、Perifosine、Rapamycin处理能够增加早期凋亡细胞、凋亡样坏死细胞的数目,上调凋亡基因FasL、Bax、Caspase-3、Caspase-9的表达。结论:阿伐他汀能够通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路来诱导HL-60白血病细胞凋亡。     

益糖康对胰岛素抵抗脂肪细胞信号转导的影响

目的:探讨中药复方益糖康对胰岛素抵抗脂肪细胞的IGF-1R、PI3K、AKT、mTOR信号转导的影响。方法:将分化成熟3T3-L1脂肪细胞同步化12 h,分为正常组,其余细胞用地塞米松造模。将造模后的细胞分为模型组,益糖康组,分别给予不含药大鼠血清、益糖康48 h后,高浓度胰岛素刺激,用Western的方法,测定IGF-1R、PI3K、AKT、mTOR信号通路中各信号分子蛋白表达。结果:造模组与正常组比较,IGF-1R、PI3K、AKT、mTOR信号传导通路的蛋白表达下降。益糖康组与造模组比较,蛋白表达上升。结论:中药复方益糖康能上调胰岛素抵抗的脂肪细胞中IGF-1R、PI3K、AKT、mTOR蛋白的表达。     

PI3K/AKT/mTOR信号传导通路在胃癌中的研究进展

胃癌的形成是一个十分复杂的过程,不但涉及到基因的突变,还涉及到细胞内信号传导通路的改变.PI3K/AKT/mTOR通路是细胞内重要的信号传导通路之一,该通路活化可以抑制多种刺激诱发的胃癌细胞凋亡,促进细胞周期进展,促进血管形成,参与胃癌的侵袭和转移[1-2].现就PI3K/AKT/mTOR通路的结构特点及在胃癌发生、发展中作用的研究进展进行综述.     

丙泊酚通过靶向调控PI3K/AKT/mTOR信号通路体外抑制乳腺癌细胞生长

探讨丙泊酚通过PI3K/AKT/mTOR信号通路对乳腺癌细胞增殖、侵袭及凋亡的影响。方法 在体外,丙泊酚10 mg/mL分别与乳腺癌MCF-7和BT474细胞系共孵育分为对照组和丙泊酚组。PI3K过表达质粒经丙泊酚处理后转染MCF-7细胞分为对照组、丙泊酚+PI3K组、PI3K组,分别检测细胞的生存、侵袭及凋亡情况。Western blot检测PI3K/AKT/ mTOR信号通路相关蛋白表达水平。在体内构建MCF-7小鼠模型,免疫组化和TUNEL实验用于检测乳腺癌细胞的生长和凋亡情况。结果 丙泊酚显著抑制乳腺癌细胞的生长和侵袭能力（P＜0.05）。Western blot和细胞凋亡实验结果显示,丙泊酚通过降低Bcl-2和Bcl-w在乳腺癌细胞中的表达水平来诱导细胞凋亡（P＜0.05）。丙泊酚降低了乳腺癌细胞中磷酸肌醇3激酶(PI3K)、蛋白激酶B (AKT)和mTOR蛋白表达水平（P＜0.05）。对P13K进行过表达处理后显示,PI3K过表达逆转了丙泊酚对MCF-7细胞的生长和侵袭的抑制作用（P＜0.05）。体内实验表明,丙泊酚治疗明显抑制MCF-7小鼠模型中的肿瘤生长,促进了细胞凋亡（P＜0.05）。结论 丙泊酚通过PI3K/AKT/mTOR信号通路体外抑制乳腺癌细胞的生长和侵袭,促进细胞凋亡     

PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂在转移性结直肠癌中的研究进展

转移性结直肠癌(m CRC)一直是临床治疗的难点,而分子靶向药物的出现,有效改善了m CRC患者的生存期,但是已在临床推广应用的分子靶向药物耐药性的产生却阻碍了基因靶向治疗的进一步发展。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路抑制剂作为近年来新出现的靶向药物,为各种常见肿瘤提供了新的治疗方案。目前PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂的抗肿瘤特性已得到临床认可,但由于信号通路相互交联的特点,特别是针对信号通路中的突变或过表达的情况,联合多细胞毒性药物或多通路抑制方案有可能解决m CRC耐药的局面。     

新风胶囊通过miR-23a-3p/PTEN/PI3K/AKT/mTOR抑制骨关节炎CD4+T与软骨细胞共培养的免疫炎症

目的 观察新风胶囊（XFC）含药血清通过调控miR-23a-3p /PTEN/PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制骨关节炎（OA）CD4+T与软骨细胞共培养中免疫炎症反应的作用机制。方法 选取30例OA患者（OA组）及30例正常人（NC组）检测miR-23a-3p、10号染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因（PTEN）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的表达,观察临床指标：红细胞沉降率（ESR）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、IgA、IgG、IgM、补体 C3、补体C4的表达,并观察通路与临床指标的相关性。观察 30 例 OA 患者经 XFC 治疗后通路及临床指标的变化。分离及提取 OA-CD4 +T 细胞,transwell小室培养OA-CD4+T细胞与OA-CH,SD大鼠给药灌胃制备XFC含药血清;采用CCK8法检测OA-软骨细胞的细胞增殖;双荧光素酶报告实验分析miR-23a-3p和PTEN的靶向关系;RT-PCR技术检测共培养细胞中miR-23a-3p、PTENmRNA、PI3KmRNA、AKTmRNA、mTORmRNA 的表达;采用 ELISA 法检测 IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α的水平;Western blotting 检测PTEN、PI3K、AKT、p-AKT、mTOR、p-mTOR蛋白表达。结果 与NC组相比,OA组miR-23a-3p、PTEN、PI3K、AKT、IL-1β、IL-6、TNF-α表达显著上调,而PTEN、IL-10表达显著下调（P<0.01）;相关性分析表明：miR-23a-3p与IL-6呈正相关（P<0.01）,PI3K与IL-10呈正相关,mTOR与IL-6、IL-10、补体C3、补体C4呈正相关（P<0.01或P<0.05）;加入XFC含药血清,miR-23a-3p及PI3K/AKT/mTOR通路被抑制,L-1β、IL-6、TNF-α表达水平下降、IL-10表达水平升高（P<0.01）;Model组miR-23a-3p、PI3K、AKT、mTOR、IL-1β、IL-6和TNF-α表达水平升高,PTEN、IL-10表达水平降低（P<0.01）;miR-23a-3p经过表达后,miR-23a-3p、PI3K、AKT、mTOR、IL-1β、IL-6和TNF-α表达水平显著升高,PTEN、IL-10表达水平显著降低（P<0.01或P<0.05）;XFC组IL-1β、IL-6、TNF-α表达降低,IL-10表达升高,miR-23a-3p、PI3K、AKT、mTOR表达下调,PTEN表达上调（P<0.01或P<0.05）。结论 XFC可通过下调miR-23a-3p的表达,抑制PTEN/PI3K/AKT/mTOR通路的活化,改善IL-1β、IL-6,IL-10和TNF-α的表达,降低OA患者炎症反应。     

PI3K/AKT/mTOR信号通路在卵巢癌中的研究进展

卵巢癌的发生过程中存在磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/m TOR)信号通路的激活,该通路的异常激活可促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进肿瘤侵袭和转移。PI3K/AKT/m TOR通路靶向抑制剂对卵巢癌显示出一定的疗效,目前该靶向药物的临床试验已开展,并显示出良好的安全性和有效性。针对PI3K/AKT/m TOR的靶向药物将为卵巢癌的治疗指明新方向。     

PI_3K/Akt/mTOR通路与急性早幼粒细胞白血病关系的研究进展

PI3K/Akt/mTOR信号途径作为细胞内重要信号转导通路之一,在维持细胞增殖、存活和凋亡中发挥关键作用。当PI3K/Akt/mTOR通路分子的基因功能失常、上游调控信号异常放大时使该信号通路异常激活,细胞生存与凋亡失衡,正常细胞发生恶性转化。研究表明,PI3K/Akt/mTOR信号通路在急性早幼粒细胞白血病存在异常激活,对肿瘤细胞的生存、增殖、分化、凋亡和耐药性中起重要作用。现就近年来在PI3K/Akt/mTOR信号通路与急性早幼粒细胞白血病关系研究领域的进展予以简要综述。