制药用水系统微生物菌群特性分析及培养探讨

制药用水是药品生产过程中应用最广泛的原料和溶剂，大量用于器具、设备设施和系统的清洗、消毒过程等，参与药品的整个生产过程。制药用水是药品微生物污染的主要源头之一，因此制药用水的微生物安全对药品质量至关重要。本文主要介绍制药用水系统微生物菌群及特性，并进行生物膜分析。因制药用水系统中微生物具有寡养、生长缓慢等特性，本文也进一步探讨制药用水微生物检查方法及培养方法，为建立科学合理的微生物检测体系提供参考，也为深入研究难培养微生物的培养提供思路与理论基础。     

各国制药用水分类研究进展

制药用水在药品生产中用量大、应用广,其质量直接影响患者的用药安全。本文概述比较了中国、美国、日本和欧盟对制药用水的分类,分析了各国家/地区制药用水分类制法和应用范围的差异,探讨了我国制药用水分类合理性并提出建议,为加强我国制药用水质量控制及科学监管提供参考。     

制药用水系统的审计

制药用水在药品生产过程中应用极为广泛:可作为原料,如注射剂生产中的注射用水;可作为清洁剂,如设备的清洁和最终淋洗用水。有些产品在加工过程中使用了制药用水,尽管在最终成品中水已被除去,但此时的水仍应作为原料对待,因其在成品中可能会有水的残留物而影响成品质量。绝大多数的药品生产都离不开水,而且使用量很大,故其质量对产品的影响举足轻重。同时,制药用水的使用与原料不同。原料一般都是按批检验合格后方可投人生产,而制药用水一般都是连续生产     

EMA与我国不同用途制药用水质要求的对比分析

欧洲药品管理局（EMA）于2018年11月发布了"制药用水质量指导原则（草案）"，详细介绍了在人用、兽用制剂和原料药生产时，不同情况下注射用水的选择。介绍EMA该文件中对不同用途的水质要求，并与国内的相关要求进行对比，期望引起有关各方关注和思考，保障我国制药用水的质量，进而保证药品质量，保护用药者安全。     

制药用水系统污染的防治

制药用水系统是一个复杂的综合性系统工程．其质量直接影响到药品质量。我国有一套较为完善的制备制药用水的方法，由于各种制备方法存在不同的污染的町能性．这就要求整个系统的设计概念和所有的零部件都要符合系统功能上的要求，其系统中水处理设备的选用需考虑到从控制原水质量到最后使用点的整个水处理过程中的各方面影响因素。不同的处理方法能有效控制系统内微生物、细菌内毒素、有机物、无机物等化学和生物污染的程度，以达到几个不同等级制药用水水质的要求。制药用水的污染主要有外源性污染和内源性污染，本结合第二军医大学长海医院药学部制剂室水处理系统的实际情况，就其可能污染的途径和采取的预防措施进行简述。     

注射用水系统微生物控制的风险管理

运用药品质量风险管理理念,使用失败模式效果分析(FMEA)这一风险分析工具,对制药工艺用水之一注射用水系统的微生物控制进行风险分析,找出可能存在的风险,并讨论可采取的控制措施.     

2010年版GMP中制药用水系统检查特点与常见问题的探讨

目的:了解2010年版《药品生产质量管理规范》(GMP)中制药用水系统应予关注的重点,解决企业、特别是新建企业对制药用水系统检查存在的疑惑。方法:比较《中国药典》《美国药典》和《欧洲药典》制药用水质量标准,解析2010年版GMP、2010年版《中国药典》中相关检查内容,讨论制药用水系统GMP检查的特点与发现的主要问题。结果与结论:《中国药典》在制药用水质量标准上与《欧洲药典》基本一致,较《美国药典》则更为详细、严格。在2010年版GMP与2010年版《中国药典》中明确了制药用水质量标准、系统装置的要求与重点关注项、系统管理中质量回顾和偏差控制理念;制药用水系统GMP检查具有全面、严谨、连续的特点,其检查中出现的常见问题包括制药用水系统的设计、施工与后期运行管理。建议企业应注意制药用水系统的细节管理,以利于相关工作的开展。     

高风险注射剂生产企业制药用水系统微生物菌库的建立和分析

目的 建立某高风险注射剂生产企业制药用水系统微生物数据库，为企业制药用水系统污染微生物的有效控制和溯源调查提供指导。方法 连续4个季度对某大容量注射剂生产企业的纯化水系统和注射用水系统监控收集微生物，采用基于16S rRNA和ITS rDNA序列比对等方法鉴定污染微生物，结合微生物种属和来源信息进行分析，建立企业制药用水系统的微生物菌库。结果 共分离鉴定1 499株细菌和20株真菌，注射用水系统和纯化水系统的微生物分别占比9.0%和91.0%。纯化水系统中鞘氨醇单胞菌和甲基杆菌最多，分别占全部分离菌的28.9%和25.2%。注射用水系统中葡萄球菌和微球菌较多，分别占全部收集菌的24.9%和18.2%。纯化水系统中污染的微生物主要为革兰氏阴性菌，占污染微生物总数的67.0%。注射用水系统中污染的微生物主要为革兰氏阳性菌，占污染微生物总数的60.3%。制药用水系统中较为常见的真菌为杂色曲霉菌和产黄青霉。此外，经分析发现，纯化水系统的微生物在第二季度和第三季度数量占比较多，占全年微生物总量67.8%，第一季度和第四季度微生物数量则下降；注射用水系统微生物数量则在第二季度较多，其余3个季节数量差不多。结论 建立制药用水系统微生物菌库可指导制药用水系统的运行维护及消毒灭菌，同时也为高风险药品生产企业的微生物污染事件提供溯源调查基础。     

美国药典24版中有关制药用水质量及检测方法的新规定

目的：介绍USP24对制药用水质量及检测的新规定。方法：对USP24中有关制药用水质量标准及检测方法的修订情况进行综合介绍并与中国药典的相关规定进行比较。结果与结论：USP24除新增了灭菌纯化水这一品种并在附录中收载了“＜643＞总有机碳”和“＜645＞水的电导率”两种新的检查方法之外，还对纯化水、注射用水等制药用水的质量标准进行了较大的修改。这些新规定与中国药典的相关规定有所不同，可供检测及研究各种制药用水的质量以及修订中国药典时参考。     

注射用水循环系统用水点水温控制及效能研究

目的在不影响注射用水循环系统水温的基础上,降低用水点注射用水的温度(50℃以下或常温),保证注射用水质量的同时,减少能源消耗。方法对注射用水输送系统及用水点进行改造,比较改造前后用水点水温变化、注射用水的质量(常规检查项目,特别是微生物和细菌内毒素)、相同时间用水时的能源消耗情况。结果改造后注射用水循环系统用水点水温能控制在50℃以下(可接近20℃);注射用水的质量符合规定;相同时间(2 h)用水时蒸汽减少0.5 MPa,1.5 h。结论对注射用水输送系统用水点的改造可行,降低用水点水温,保证注射用水的质量,保障生产工人的安全,同时节约能源和生产成本,值得在制药企业中推广。     

注射用水分配系统低温使用点的合理设计

在制药领域中,注射用水将直接影响最终产品的质量.其分配系统的低温(70℃以下)使用点设计是决定注射用水整个系统设计的关键.本文通过对常见低温点设计的分析,提出了几种并联结构的低温使用点设计的优化方案.     

医院制剂室GPP改造中制药用水设备的选择

制药用水的质量是保障药品质量的关键因素之一。医院制剂需要根据自身产品的特点,选择合适的制水设备,使之既能生产出合格的工艺用水,又能降低工艺用水的生产成本,产生较好的经济效益。     

《中国药典》水分活度在非无菌产品微生物控制中的应用指导原则标准的增订

《中国药典》2020年版“水分活度在非无菌产品微生物控制中的应用指导原则”标准的增订依托药典委员会2017标准提高课题15展开。本文从指导原则的制定背景、研究思路、主要内容、相关说明和应用展望等5个方面综合介绍标准的制订过程。新增订的“水分活度在非无菌产品微生物控制中的应用指导原则”标准将为药品的微生物过程控制提供有力工具，是对当前药品微生物检测和控制体系的重要补充，对于推动我国药品微生物过程控制，进一步实现药品质量控制的科学化、合理化、国际化具有重要意义。     

药品生产中水的质量控制

目的考察水作为药品生产特别是生物制品生产中的主要原辅材料的质量。方法按2005年版《中国药典（二部）》收载的注射用水检测项目进行相关检测。结果对2004—2006年水的质量进行检测及质量控制，并对以水为原辅料生产的终产品进行质量检定，注射用水的质量符合《中国药典（二部）》要求。结论所生产的注射液用水是优质的，可以用于药品生产。     

JCI标准在医院药品质量管理中的应用

目的:提高医院药品质量管理水平。方法:引入《美国医疗机构评审国际联合委员会医院评审标准》(下简称JCI标准),在医院药品质量管理中注重设施管理与环境安全、人员的资格和教育、品质持续改进等方面管理的细节,加强信息管理,强调团队合作。结果与结论:在医院药品质量管理中引入JCI标准,不仅是提供一套标准加强药品仓库设施管理与环境安全,促进药品信息化管理,更是引进一种全新的质量管理理念,以通过培养人员责任心、增强团队合作来持续提高药品质量管理水平,对保证药品使用者的用药安全和合理用药具有十分重要的意义。     

多效蒸馏器制备注射用水的质量控制研究

目的 为制备高质量的注射用水提供技术保障。方法 选取蒸气压力、进料水质量、进料水流量、冷却水流量4个可能影响多效水质量的因素，按2000年版《中国药典》注射用水项下各项规定对不同运行条件下制得的注射用水进行检测和质量评定。结果 影响多效蒸馏器产水质量的因素，按重要性大小依次为进料水质量、蒸气质量、进料水流量、冷却水流量。进料水质量是制备合格注射用水的前提，可通过监测电导率进行水质控制。结论 在规定的技术参数下运行，多效蒸馏器制备的注射用水质量稳定、可靠。     

免洗丁基橡胶输液瓶塞的清洗必要性研究

目的:探讨免洗丁基橡胶输液瓶塞使用前是否需要清洗。方法:选择A、B厂家的免洗丁基橡胶输液瓶塞进行预试验,确定胶塞清洗的最少次数为1次,并选定A厂家生产的胶塞进行扩大试验。取A厂家的2个不同批号的免洗丁基橡胶输液瓶塞,均作不清洗、用注射用水清洗1次的处理,用于本院制剂室的所有输液品种的灌装,并测定产品的不溶性微粒。结果:使用未经清洗的胶塞的产品所含的不溶性微粒不符合《中国药典》规定,使用清洗1次的胶塞的产品所含的不溶性微粒符合《中国药典》规定。结论:免洗丁基橡胶输液瓶塞使用前必须用注射用水清洗1次,否则将影响产品质量。