中国患者华法林抗凝治疗剂量的药物基因组学相关性及药物基因组学方程的比较分析

目的药物基因组学方程对华法林剂量的预测作用的重要性日益受到重视。但是,其准确性仍受到种族和包括华法林剂量在内的多种临床因素的影响。本文旨在接受低剂量华法林抗凝治疗的中国患者中,验证遗传因素对华法林治疗剂量的影响,并分析药物基因组学方程对华法林不同剂量范围的预测效果。方法在接受低强度华法林抗凝治疗（目标INR为1．6～2．5）的中国患者队列（n=282）人群中,检测CYP2C93、VKORC1-1639A／G和CYP4F2＊3基因多态性与华法林稳定治疗剂量的关系。根据华法林剂量将患者分为低剂量组（≤1．5mg／d）,中间剂量组（1．5～4．5mg／d）和高剂量组（≥4．5mg／d）,分别评估8个药物基因组学方程在各组患者中的预测效果。预测效果评估指标包括,剂量预测值位于实际值20％界限内的患者比例（20％内患者比例）,预测值与实际值之间绝对误差的平均值（MAE）。结果华法林的稳定治疗剂量在各个基因的变异基因型携带者和野生基因型携带者之间均存在显著差异（CYP2C9-3：P〈0．00l;VKORC1-1639A／G：P〈0．001;CYP4F2＊3：P=0．025）。来自白种人群和混合人群的药物基因组学方程在华法林高剂量组中预测效果最好,而来自亚洲人群的方程在中间剂量组中的预测效果更好。所有方程对低剂量患者的剂量预测效果均不佳。结论CYP2C93、VKORC1-1639A／G和CYP4F2＊3基因多态性均与中国人群华法林稳定治疗剂量相关。已有的药物基因组学方程尚不能有效的预测华法林各个剂量组患者的稳定治疗剂量。     

基因多态性对华法林低强度抗凝治疗稳定剂量影响的前瞻陛研究

目的 对影响华法林代谢及作用的多个相关基因进行测定,探讨其对中国人群低强度华法林抗凝稳定剂量的影响程度.方法 共纳入170名拟采取低强度华法林抗凝治疗患者,对其与华法林代谢及作用相关的3个基因CYP2C9（rs1057910）、VKORC1（rs9923231）、CYP4F2 （rs2108622）位点的基因多态性（SNP）进行检测,随后给予华法林治疗,目标国际标准化比值（INR）1.8-2.5,观察90天,同时记录患者的临床因素、INR值及华法林稳定剂量,分别判断临床及基因因素对华法林稳定剂量水平的影响作用.结果 CYP2C9、VKORC1、CYP4F2的5个SNP位点的SNP对华法林稳定剂量存在显著影响（P＜0.05）.经多元回归分析,年龄、体表面积、抗凝第4天INR值以及CYP2C9、VKORC1、CYP4F2 的SNP是华法林抗凝稳定剂量的独立影响因素;其中SNP可以独立解释18.6%的华法林稳定剂量的差异.结论 在目标强度为INR1.8-2.5的低强度华法林抗凝治疗中,CYP2C9（rs1057910）、VKORC1（rs9923231）、CYP4F2 （rs2108622）多态性对稳定剂量存在显著影响,可在临床工作中对上述3个SNP位点进行检测,对抗凝初期华法林的剂量进行预先调整.     

非瓣膜病房颤的华法林抗凝治疗研究

目的：应用华法林对非瓣膜病性心房颤动患者进行抗凝治疗,观察其抗栓疗效和安全性。方法：服用华法林．从3．0mg。1次／d开始．根据血浆凝血酶原时间国际标准化比率（INR）调整华法林剂量．低抗凝强度组患者（46例）INR为1．5～2．1．标准抗凝强度组患者（66例）INR为2．2～3．0．两组均持续服药,随访1～4年．观察有无血栓栓塞事件及出血并发症。结果：低抗凝强度组中有1例发生脑栓塞,当时INR为1．5．栓塞年发生率为2．2％;标准抗凝强度组无栓塞并发症．两组比较差异无显著性（P〉0．05）。服用华法林期间．低抗凝强度组1例肉眼血尿,出血年发生率为2．2％;标准抗凝强度组发生皮肤黏膜出血4例．牙龈出血3例,球结膜出血1例．出血年发生率为12％。当时的INR除3例为〉3．其余均在2．6～3．0之间,未发生严重大出血．低抗凝强度组出血发生率显著低于标准抗凝血组（P〈0．05）。结论：房颤患者华法林抗凝目标INR值在1．5-3．0安全有效。     

不同起始剂量华法林在老年非瓣膜性房颤缺血性脑卒中预防中的应用

目的探讨老年非瓣膜性房颤患者应用华法林抗凝治疗的合适方案,以及影响治疗的因素。方法把96例65岁以上非瓣膜性房颤患者随机分为普通（3．0mg／d）、低（1．5mg／d）起始剂量组,抗凝强度的目标——国际标准化比值（INR）为1．5～3．0。随访2年。在治疗前、治疗期间查凝血酶原时间（PT）和INR。治疗前和治疗1、2年做头颅CT检查。比较两组全程缺血性脑卒中事件（“事件”）和出血的发生率,并对年龄、华法林起始用量等9个因素进行Logistic回归分析,找出血并发症的影响因素。结果96例患者平均年龄（74．5±6．8）岁,两组在随访期内均未发生“事件”;INRmax平均INR、PTmax以及出血发生率差异无统计学意义。并发出血16例（16．7％）,严重出血2例（2．1％）。所有患者平均INR为（1．9±1．4）～（2．1±0．8）,INRmax中位数2．4;第1个月平均实际检测次数为（4．1±1．1）次。Logistic回归分析显示,首月实际INR监测次数是出血发生的独立影响因素（OR 0．38,95％CI 0．20-0．75,P=0．006）,与出血并发症呈负相关。结论低抗凝强度华法林治疗对高龄、南方非瓣膜性房颤患者预防脑栓塞是可行的。避免出血并发症,增加患者治疗依从性的重要措施是在治疗的第1个月严密监测INR,并调整用药剂量。     

北京市房山区老年非瓣膜性房颤的华法林抗凝治疗研究

目的：研究适宜剂量的华法林对北京市房山区65岁以上老年持久性非瓣膜性房颤（NVAF）患者的疗效。方法：对纳入研究的870例持久性NVAF患者抗凝治疗资料进行回顾性分析。患者被分为阿司匹林组（471例）和调整剂量华法林（维持INR在2．0～3．0）组（369例）。两组在年龄、性别、伴随病等方面无显著差异。比较两组主要、次要终点事件。结果：入选病例共937例,有效病例870例,失访67例（7．1％）。随访时间（19．2±2．1）个月。华法林组主要终点事件（死亡和缺血性脑卒中）较阿司匹林组降低62％（1．06％：6．52％,P=0．04）。华法林组的缺血性脑卒中较阿司匹林组下降68％（0．42％：4．76％,P=0．04）;华法林组总死亡率低于阿司匹林组（0．42％：3．00％,P=0．02）。包括主要和次要终点的联合终点事件华法林组低于阿司匹林组（2．97％：13．03％,P=0．04）。华法林组出血率较阿司匹林组显著减少（1．69％：12．02％,P=0．04）。结论：对于老年持久性非瓣膜性房颤患者,给予华法林维持INR在2．0～3．0的剂量,可以较阿司匹林更大程度地降低并发症和死亡率,而且是安全的。     

非瓣膜病心房颤动华法林抗凝简易给药和监测方案的临床研究

目的研究提出一个抗凝初期每周只需监测一次INR的简易华法林给药方案,通过临床实践探讨其可行性.方法2003年11月至2004年3月,对32例非瓣膜病心房(房颤)患者按照每周只需监测一次INR的简易华法林给药方案予以抗凝治疗,目标抗凝强度国际标准化比值(INR)1.6～2.5.抗凝期间随访观察华法林剂量和INR以及临床出血或栓塞事件.华法林剂量不作调整情况下INR连续两周在目标强度认为抗凝达到初步稳定状态.结果从开始抗凝至INR达到目标强度所需时间为1～3周,抗凝达到初步稳定状态时间为3～8周.随访期间没有出血并发症,也没有栓塞并发症或TIA发生.抗凝治疗初步稳定时的INR为1.6～2.3,平均(1.9±0.2),华法林每日剂量为1.13～3.75mg平均(2.09±0.66)mg.年龄是决定抗凝初步稳定时华法林每日剂量的主要因素(OR=10.372,P=0.016),年龄越大,所需华法林剂量越小.第8天的NIR值能较好的预测抗凝初步稳定时的华法林每日剂量(y=-1.43x+4.32,r=-0.79,P＜0.001,y每日剂量,X第8天的INR值).结论临床实践证明华法林抗凝初期每周监测一次INR的给药方案应用简便、安全性高,具有一定临床应用价值.     

高龄持续性心房纤颤患者不同剂量阿司匹林与华法林抗栓疗效及安全性比较

目的观察在持续性心房纤颤（房颤）的高龄患者中,不同剂量阿司匹林及华法林的疗效和安全性。方法选取年龄≥75岁的持续性房颤患者217例,分为4组,华法林高抗凝组『2．0〈国际标准化比率（international normalized ratio,INR）≤3．0154例,华法林低抗凝组（1．6≤INR≤2．0）53例,阿司匹林组（325mg／d）47例,阿司匹林组（200mg／d）63例,观察各组中血栓栓塞和出血事件的发生率。结果华法林高抗凝组与低抗凝组血栓栓塞发生率明显低于阿司匹林组（325mg／d）,差异有统计学意义（矿=6．487,P=O．011;矿=7．929,P=O．005;r=6．354,P=O．012;r=7．771,P=O．005）;华法林高抗凝组出血发生率明显高于低抗凝组和阿司匹林组（200mg／d）,差异有统计学意义（14.8％＇US．0m0,P〈0．05）;华法林高抗凝组与阿司匹林组（325mg／d）出血发生率比较,差异无统计学意义（P〉O．05）。结论对于年龄≥75岁的老年持续性房颤患者,低抗凝强度华法林（1．6≤INR≤2．0）安全有效,其疗效优于阿司匹林。     

细胞色素P450酶和维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因多态性指导心房颤动患者华法林初始抗凝

目的:评价细胞色素P450酶(CYP2C9)和维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)基因多态性,对阵发性心房颤动(房颤)射频消融术后患者华法林初始抗凝疗效的影响。方法:200例初次服用华法林的阵发性房颤射频消融术后患者,随机分成基因组和对照组(非基因对照组),基因组根据CYP2C9和VKORC1基因检测结果推荐剂量范围,从最低推荐剂量开始服用华法林。对照组按照华法林常规给药方式给药。计算服用华法林后INR值达2~3时两组所需的时间,及INR首次达标时华法林日平均剂量等指标。结果:两组INR达标时所需时间相比,基因组为(8.92±2.09)d,对照组为(11.91±2.18)d,(P0.05)。在基因组中,VKORC1-1639A/G或G/G的患者INR达标时华法林日平均剂量比VKORC1-1639A/A的患者多[(4.74±0.88)mg∶(3.42±0.60)mg,P0.05]。基因组中INR达标时的华法林日平均剂量与CYP2C9和VKORC1基因检测推荐范围相似。结论:VKORC1和CYP2CP基因检测指导可以缩短INR达标(INR 2~3)所需时间,对华法林平均日剂量的确定有一定作用,对指导阵发性房颤射频消融术后患者初始抗凝阶段,个体化应用华法林有一定的临床意义。     

胺碘酮与华法林合用对老年房颤病人INR的影响

目的：探讨胺碘酮对使用华法林抗凝治疗的房颤患者凝血酶原时间国际标准化比值（INR）的影响.方法：选择48例华法林抗凝治疗的持续性房颤患者,随机分为：华法林治疗组（24例）,维持原剂量华法林抗凝治疗;联合治疗组（24例）,在常规治疗基础上加用盐酸胺碘酮（可达龙）200mg,1日3次口服,治疗1周,测定并观察两组患者治疗前后INR的变化.结果：联合治疗组INR较华法林治疗组明显增高（P〈0.05）.结论：胺碘酮会增加华法林抗凝作用,治疗过程应注意监测INR,以调整华法林用量.     

非瓣膜病房颤患者VKORC1与CYP2C9基因多态性华法林抗凝剂量模型临床疗效评价

目的：验证非瓣膜病房颤患者运用VKORC1与CYP2C9基因多态性华法林抗凝剂量模型的有效性与可行性,以探求华法林个体化临床应用,缩短达标时间,提高该药使用率与依从性。方法：选择沈阳医学院附属第二医院心血管内科住院治疗非瓣膜性房颤患者分为模型组与经验组,两组各60例,记录基线资料,并提取空腹静脉血检测VKORC1-1639与CYP2C9基因多态性。模型组患者日剂量根据既定公式计算所得给予华法林片,经验组根据医师临床用药经验及体重给予起始剂量。随访6个月,记录达稳定剂量时间,INR达标时间,计算INR在治疗目标范围内的时间百分比(TTR)。结果：两组需要服用华法林进行抗凝治疗的患者基线指标比较差异无统计学意义 (P>0.05)。模型组预测剂量与实际剂量较为接近,有63%的患者未调整剂量,该比例明显高于经验组,达稳态维持剂量时间亦短于经验组,同时模型组INR达标时间较短。此外模型组TTR＞60%患者为39例(53.4%),而经验组为28例(37.3%)。结论：利用针对中国人群的基于VKORC1与CYP2C9基因多态性华法林抗凝剂量模型对非瓣膜病房颤患者进行华法林起始及稳定剂量预测,模型的预测准确性可达60%以上。该模型具有一定的临床实用价值。     

CYP2C19功能缺失性等位基因与老年冠心病患者支架植入术后氯吡格雷抗血小板反应性和疗效的药物基因组学研究

目的：探讨编码CYP2C19酶的基因（CYP2C19）功能缺失性（LOF）等位基因与老年冠心病患者支架植入术后氯吡格雷抗血小板反应性和临床心血管终点事件的关联性。方法连续募集2011年9月1日至2012年12月1日期间在解放军总医院住院拟行经皮冠状动脉介入术（PCI）、年龄≥65岁的老年冠心病患者,术前给予氯吡格雷负荷剂量（300mg）治疗,手术当日测定血小板聚集率,采用SNaPshot法进行CYP2C19 LOF等位基因型（CYP2C19＊2和CYP2C19＊3）检测,并记录在院临床资料。所有患者均在PCI术后1年规律服用阿司匹林和氯吡格雷,随访1年内主要心血管缺血和出血事件的发生率。结果在436例符合入选标准的老年冠心病患者中,CYP2C19＊2携带者与氯吡格雷负荷剂量治疗后的抗血小板反应性之间存在显著相关性（P＝0.001）,但在CYP2C19＊3携带者中未见上述相关性（P＝0.884）。CYP2C19＊2和至少一个CYP2C19 LOF携带者1年内心血管终点事件的发生率较非携带者均明显增加（P＜0.05）。与非携带者相比,CYP2C19＊2携带者因心绞痛再入院的发生率明显增加[校正比值比（OR）：1.67,95%可信区间（CI）：1.05～2.65,P＝0.010]。至少一个CYP2C19 LOF携带者的联合心血管事件（校正OR：1.22,95%CI：1.03～1.98,P＝0.049）和因心绞痛再入院（校正OR：1.67,95%CI：1.04～2.68,P＝0.032）的发生率较非携带者明显增加。结论 CYP2C19 LOF等位基因与老年冠心病患者PCI术后的氯吡格雷抗血小板反应性密切相关,并可明显削弱PCI术后双联抗血小板的治疗效果,导致PCI术后1年内的心血管终点事件发生风险明显增加。     

中国汉族人群CYP3A4基因变异对华法林初始抗凝治疗反应性的影响

目的探讨细胞色素P450酶3A4基因(cytochrome P-450 3A4,CYP3A4)多态性对中国汉族人华法林初始抗凝治疗反应性的影响。方法入选2000年至2008年在广东省人民医院行瓣膜置换术后长期口服华法林抗凝治疗的中国汉族患者798例。通过文献检索,选取与华法林药动学可能相关的CYP3A4的2个SNPs多态性位点(rs2242480、rs2246709),采用SNaPshot进行基因单核苷酸多态性(SNP)的检测,并按基因型分组,分别比较CYP3A4不同基因型间华法林日平均剂量、凝血酶原时间国际标准化比值(prothrombin time-internationalnormalized ratio,PT-INR)达标时间和过度抗凝发生率的差异。群体代表性检验采用Hardy-Weinberg遗传平衡检验。结果在华法林初始治疗的20 d内,华法林日剂量在男性明显高于女性,差异有统计学意义[(2.92±1.18)mg/dvs.(2.64±0.98)mg/d,P0.05],而PT-INR达到目标值(1.8)平均需要时间和初始治疗阶段过度抗凝的比率在男女之间比较,差异无统计学意义(P0.05)。CYP3A4不同基因型之间华法林日剂量、达标时间和过度抗凝比率比较,差异均无统计学意义(P0.05)。结论 CYP3A4基因变异对中国汉族人群初始治疗20 d内的华法林日剂量无明显影响,常规剂量给药方案在服药初期CYP3A4突变个体出血风险无明显增加。     

Accuracy assessment of pharmacogenetically predictive warfarin dosing algorithms in patients of an academic medical center anticoagulation clinic

The objectives of this retrospective cohort study are to evaluate the accuracy of pharmacogenetic warfarin dosing algorithms in predicting therapeutic dose and to determine if this degree of accuracy warrants the routine use of genotyping to prospectively dose patients newly started on warfarin. Seventy-one patients of an outpatient anticoagulation clinic at an academic medical center who were age 18 years or older on a stable, therapeutic warfarin dose with international normalized ratio (INR) goal between 2.0 and 3.0, and cytochrome P450 isoenzyme 2C9 (CYP2C9) and vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) genotypes available between January 1, 2007 and September 30, 2008 were included. Six pharmacogenetic warfarin dosing algorithms were identified from the medical literature. Additionally, a 5 mg fixed dose approach was evaluated. Three algorithms, Zhu et al. (Clin Chem 53:1199–1205, 2007), Gage et al. (J Clin Ther 84:326–331, 2008), and International Warfarin Pharmacogenetic Consortium (IWPC) (N Engl J Med 360:753–764, 2009) were similar in the primary accuracy endpoints with mean absolute error (MAE) ranging from 1.7 to 1.8 mg/day and coefficient of determination R ² from 0.61 to 0.66. However, the Zhu et al. algorithm severely over-predicted dose (defined as ≥2× or ≥2 mg/day more than actual dose) in twice as many (14 vs. 7%) patients as Gage et al. 2008 and IWPC 2009. In conclusion, the algorithms published by Gage et al. 2008 and the IWPC 2009 were the two most accurate pharmacogenetically based equations available in the medical literature in predicting therapeutic warfarin dose in our study population. However, the degree of accuracy demonstrated does not support the routine use of genotyping to prospectively dose all patients newly started on warfarin.     

城郊高龄老年房颤患者华法林治疗的安全性

目的：探讨城郊高龄老年房颤患者应用华法林的安全性.方法：选择100例资料完整的老年房颤患者,按照数字表法,被随机分为华法林组（51例）：华法林起始剂量1.25 mg,1次/d.每隔3d测定血浆凝血酶原时间国际标准化比值（INR）1次.2～4周达到目标范围,如INR未达标,每隔1周增加华法林0.625 mg,直到INR控制在2.0～3.0.INR稳定前门诊随访每周监测1次,INR稳定后每4周监测1次;阿司匹林组（49例）：阿司匹林,100 mg,1次/d.结果：与阿司匹林组比较,华法林组血栓栓塞等终点事件发生率明显降低（19.15％比3.92％,P=0.017）,出血等不良反应发生率无显著差异（4.25％比5.88％,P＞0.05）.结论：高龄老年房颤患者应用华法林,能显著降低栓塞发生率,而且是安全的.     

高龄非瓣膜病性房颤患者长期应用华法林抗凝治疗的疗效与安全性

目的观察高龄非瓣膜病性房颤(NVAF)患者长期应用华法林抗凝治疗的疗效及安全性。方法入选NVAF患者按年龄分为3组,高龄老年组55例,年龄≥80岁(INR在1.6~2.5之间);老年组45例,年龄65~79岁(INR在l.6~2.5之间);中年组37例,年龄65岁(INR在2.0~3.0)。入选患者长期服用华法林抗凝治疗,根据INR测定值及其变化趋势来调整华法林剂量,使INR达标,比较3组患者口服华法林5年时的不良反应及华法林的安全用药范围及国际标准化比值(INR)。结果 5年随访期间,三组患者均未发生缺血性卒中,三组患者出血及其他不良反应无统计学差异(P0.05)。随访第5年时,高龄老年组华法林组剂量(2.89±0.52)mg,INR(2.15±0.31),老年华法林组剂量(2.99±0.41)mg,INR(2.21±0.30),差异无统计学意义(P0.05)。中年组华法林剂量(3.39±0.61)mg,INR(2.55±0.60),华法林剂量及INR明显高于高龄老年组和老年组,差异有统计学意义(P0.05)。结论严密监测INR下,对于高龄老年NVAF患者应用华法林抗凝治疗,INR控制在1.5~2.5安全有效。     

CYP2C19＊2基因多态性对PCI术后MACE的影响

目的：探讨细胞色素P450氧化酶（CYP2C19）倡2基因型对经皮冠状动脉介入术（PCI）后主要不良心血管事件（MACE）的影响及MACE对血瘀指标的影响。方法：选择2010年1月至2011年1月 PCI术后血瘀证患者355例,常规术前阿司匹林和氯吡格雷口服,术后维持1年。根据是否发生M ACE ,患者被分为M ACE发生组（64例）和未发生组（291例）。比浊法检测PCI术前和术后一周血小板聚集率,应用多聚酶链-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法检测CYP2C19倡2基因多态性。结果：（1）与MACE未发生组比较,MACE发生组 PCI术后最大血小板聚集率[MPA ,（36.38±14.57）％比（44.87±11.63）％]和残余血小板聚集率[RPA ,（25.76±12.69）％比（34.45±15.58）％]明显升高（P均＜0.01）,CYP2C19倡2基因突变型（GA＋ AA）比例明显升高（36.43％比75.0％,χ2＝27.832, P＜0.01）;（2）多因素Logistic回归分析显示＞65岁、CYP2C19倡2基因突变（GA＋AA）、肾功能不全（肌酐＞1.5mg/dl）、左室射血分数降低（LVEF＜50％）是影响PCI术后MACE的独立危险因素（OR＝2.164-5.947, P＜0.05或＜0.01）;（3）二元线性相关分析显示CYP2C19倡2基因突变与 PCI术后RPA呈正相关（r＝0.437, P＜0.001）。结论：CYP2C19倡2基因变异影响氯吡格雷抗血小板活性,其检测有助于识别冠心病血瘀证患者PCI术后发生主要心血管事件的危险。