鼻咽癌远处转移的预后因素分析

背景与目的:鼻咽癌远处转移的发生率较高,已成为鼻咽癌治疗失败的主要原因之一.本研究探讨转移性鼻咽癌预后的影响因素,为临床选择治疗方案提供依据.方法:从1997年1月至2003年6月,共有128例在确诊时或在治疗期间发生远处转移的鼻咽癌患者在我院住院治疗,其中男性112例,女性16例,中位年龄48岁(15～70岁).放疗加化疗54例,单独化疗48例,单纯放射治疗14例,未治疗12例.用Kaplan-Meier法计算生存率,用log-rank检验各组生存率.采用Cox逐步回归模型进行多因素分析.结果:全组患者1、2、3年生存率分别为60.9%、34.4%、14.1%,中位生存时间为15.6(0.85～96.63)个月.单因素分析显示,年龄(P=0.038)、治疗方式(P=0.041)、化疗程数(P=0.034)和近期疗效(P=0.007)是转移性鼻咽癌预后的影响因素.多因素分析显示,性别(P=0.013)、N分期(P=0.011)、化疗程数(P=0.032)和近期疗效(P=0.000)是影响转移性鼻咽癌预后的独立因素.结论:性别、化疗程数和近期疗效是影响转移性鼻咽癌预后的独立因素.     

替吉奥维持干预在转移性鼻咽癌治疗中的时机优势研究北大核心

目的:通过与转移性鼻咽癌进展后二线治疗模式的生存预后比较,明确转移性鼻咽癌一线治疗后替吉奥(S-1)维持干预治疗的时机优势。方法:一线化疗临床获益的转移性鼻咽癌患者,1∶2分层随机为研究组(维持干预组,S-1维持至疾病进展或不能耐受)和对照组(延迟干预组),评价S-1及时维持干预在改善转移性鼻咽癌整体预后中的时机优势。结果:至2019年5月入组157例患者,中位随访20.2月(8.0~53.1月)。可评价病例143例:维持干预组51例,延迟干预组92例。与延迟干预组比较,S-1维持干预提高转移性鼻咽癌一线化疗后的中位首次无疾病进展生存期(mfPFS)(8.4月vs 16.0月,P<0.001)及全程无疾病进展生存期(mtPFS)(14.8月vs 16.0月,P=0.006);并显著改善患者中位总生存(mOS)(21.1月vs 27.5月,P=0.003);亚组分析,转移性鼻咽癌一线化疗后及时的S-1维持干预与延迟干预比较,S-1维持干预显著延长mtPFS(16.0月vs 14.8月、13.3月,P=0.004)及mOS(27.5月vs 23.4月、19.6月,P<0.001)。维持干预组耐受性良好,不良反应主要表现为1级的皮肤色素沉着、口腔黏膜炎、手足综合征、恶心等,经过方案调整或短期治疗延迟(<2周),患者均可耐受。结论:转移性鼻咽癌一线化疗后及时进行替吉奥维持干预比延迟干预明显改善转移性鼻咽癌患者生存预后,患者耐受性良好。     

72例转移性鼻咽癌的预后分析

目的 探讨转移性鼻咽癌预后的相关因素.方法 分析2004年9月至2008年9月我科确诊的72例转移性鼻咽癌患者的预后因素,其中男性62例,女性10例,中位年龄50岁(28-81岁).比较单发转移组(14例)与多发转移组(58例)、转移合并局部复发组(14例)和转移无局部复发组(58例)以及综合治疗组(61例)和单纯支持治疗组(11例)间的生存率.Kaplan-Meier法计算生存率,log-rank检验各组生存率,Cox逐步回归模型进行多因素分析.结果 转移合并局部复发组1年、2年生存率14.3%、1.1%,中位生存期8.2个月,较转移无局部复发组生存率及中位生存期(38.5%、20.3%、11.6m)低,P<0.05.单发转移组与多发转移组1年、2年生存率分别为47.5%、20.0%与37.5%、12.5%,P>0.05.综合治疗组与支持治疗组1年、2年生存率分别为47.2%、16.1%与40.0%、12.0%,P>0.05.两组间生存率无统计学差异.多因素分析显示性别(P=0.026)、合并局部复发(P=0.020)是影响转移性鼻咽癌预后的独立因素.结论 转移性鼻咽癌以化疗为主的综合治疗并未提高总生存率.性别、有合并局部复发是影响转移性鼻咽癌预后的独立影响因素.     

紫杉醇联合奈达铂治疗转移性鼻咽癌的临床观察

目的:评价紫杉醇联合奈达铂方案治疗转移性鼻咽癌的近期临床疗效和不良反应。方法:32例既往接受化疗的转移性鼻咽癌患者,接受紫杉醇150mg/㎡d1,静脉滴注3h;奈达铂80g/㎡,静脉滴注2h,d1。每3周重复,每2周期评价疗效。结果:全组32例中23例获得缓解(71.8%),其中CR 9例(28.1%)。不良反应主要为骨髓抑制。结论:紫杉醇联合奈达铂方案治疗转移性鼻咽癌患者近期疗效确切,耐受性好。     

GP和FP治疗转移性鼻咽癌的疗效观察

目的:观察吉西他滨+顺铂(GP)方案和氟尿嘧啶+顺铂(FP)方案治疗晚期复发转移性鼻咽癌的疗效及不良反应.方法:选择放疗后复发转移性鼻咽癌60例,分别采用GP方案或FP方案静脉化疗,21天为1周期.结果:GP组:CR5例、PR19例,有效率(CR+ PR) 80 %;FP组:CR2例、PR14例,有效率( CR + PR) 53.3%两组有效率有显著差异(P=0.0283).中位PFS(无进展生存期)GP组8个月,FP组 3个月(P=0.0001).中位OS期(总生存期)GP组11个月,FP组7个月(P=0.0002).两组毒性均能耐受.结论:GP方案较FP可以更好改善复发转移性鼻咽癌的RR、PFS和OS.     

吉西他滨联合顺铂治疗转移性鼻咽癌的临床观察

目的 观察吉西他滨联合顺铂治疗转移性鼻咽癌的临床疗效和毒副反应.方法 30例转移性鼻咽癌均接受化疗.化疗方案:吉西他滨1000 mg/m2,静脉滴注,d1,8;顺铂20 mg/m2,静脉滴注,d1～8.21 d为1个周期,所有病例均接受至少2个周期的化疗.结果 30例转移性鼻咽癌中,完全缓解5例,部分缓解20例,总有效率为83.3%(25/30).中位随访时间16个月(6～24个月),中位疾病进展时间为8.8个月(3.5～18个月),1年生存率为86.7%.主要毒副反应为骨髓抑制和胃肠道反应.结论 吉西他滨联合顺铂方案治疗转移性鼻咽癌疗效较好,毒剐反应可耐受.     

220例鼻咽癌颈部淋巴结良恶性鉴别的Logistic回归分析

[目的]运用Logistic回归分析筛选鉴别颈部转移性淋巴结的敏感性声像图特征,以提高超声诊断鼻咽癌颈部淋巴结转移的准确率。[方法]收集220例鼻咽癌初诊病例,对随机选取的经细针穿刺细胞学检查的405枚淋巴结进行二分类Logistic回归分析,筛选对鉴别鼻咽癌颈部转移性淋巴结有诊断意义的指标。[结果]405枚淋巴结中有303枚显示为转移性淋巴结(占穿刺淋巴结74.8%)。通过Logistic回归分析,筛选出最大长径、最小横径、短/长径比及血流阻力指数4个对颈部淋巴结良恶性鉴别诊断有统计学意义的特征变量。[结论]以超声特征表现诊断鼻咽癌颈部转移性淋巴结的Logistic回归模型有助于鼻咽癌颈部淋巴结的良恶性鉴别。     

转移性鼻咽癌治疗专家共识

随着IMRT的应用,鼻咽癌局部控制率进一步提高,远处转移成为治疗中亟待解决的临床问题。由于转移性鼻咽癌异质性大,治疗选择及预后差异非常大,目前尚无针对转移性鼻咽癌的治疗指南。该共识对如何规范转移性鼻咽癌的治疗策略进行指导,通过回顾目前转移性鼻咽癌治疗的相关文献和临床试验,把初诊转移、治疗后转移及转移失败后的再治疗等进行分层探讨和总结;对于目前临床资料尚不足但临床意义较大的问题参考专家经验进行编写,旨在就转移性鼻咽癌的最佳治疗选择达成初步共识。     

替吉奥胶囊联合顺铂治疗高龄肝肺转移性鼻咽癌的临床观察

目的:观察替吉奥胶囊联合顺铂治疗高龄肝肺转移性鼻咽癌患者的近期疗效及并发症。方法:回顾性分析2010-01-01-2011-06-30赣州市肿瘤医院收治的≥65岁出现肝和(或)肺转移性鼻咽癌患者30例,采用替吉奥胶囊联合顺铂化疗,替吉奥胶囊60mg/(m2.d),分2次餐后口服,连续服用2周,休息1周为1个周期;顺铂80mg/m2静脉滴入,连用5d,3周为1个周期,直到出现进展或严重毒副作用停药。结果:完成3个周期以上化疗的占90.0%(27/30),总有效率(RR)53.3%(16/30),疾病控制率(DCR)80.0%(24/30),1年生存率为66.7%,中位无进展生存期为7.3个月,总生存期为14.9个月。最常见并发症为厌食、恶心、呕吐和骨髓抑制,以Ⅰ～Ⅱ度为主,3例发生Ⅳ度不良反应,无治疗相关死亡发生。结论:替吉奥胶囊联合顺铂治疗高龄转移性鼻咽癌的近期疗效好,临床获益明显、不良反应发生率较低,患者治疗依从性较好。     

吉西他滨/多西他赛联合铂类一线治疗转移性鼻咽癌的临床对照研究

目的:观察吉西他滨联合铂类与多西他赛联合铂类方案在转移性鼻咽癌一线治疗中的疗效及耐受性。方法:2011年1 月至 2015年12月广西医科大学第四附属医院诊疗的转移性鼻咽癌120例。随机分两组接受一线化疗:吉西他滨联合铂类组60例,多西他赛联合铂类组60例。观察疾病缓解率（RR）、疾病控制率(DCR)及不良反应;采用 Kaplan-Meier法、Log-rank检验分析中位无进展生存（mPFS）、中位总生存（mOS）。结果:113例可评价病例,吉西他滨联合组56例,多西他赛联合组57例。吉西他滨联合组RR显著高于多西他赛联合组,差异有统计学意义(71.4% vs 52.6%,P=0.04)。中位随访15.8个月,与多西他赛联合组比较,吉西他滨联合组mPFS、mOS显著延长,差异有统计学意义（mPFS:9.7个月 vs 7.8个月,P=0.014; mOS:20.6个月 vs 16.8个月,P=0.005)。两组主要不良反应为均为骨髓抑制、胃肠道反应,但差异无统计学意义（P＞0.05）。多西他赛联合组1级末梢神经损害发生率显著高于吉西他滨联合组,差异有统计学意义(12.3% vs 1.8%,P=0.030),但两组均无2～4级末梢神经损害发生。结论:与多西他赛联合铂类方案比较,吉西他滨联合铂类一线治疗转移性鼻咽癌患者有更高的RR,可显著延长患者的PFS及OS时间,耐受性良好,末梢神经毒性更轻,可作为转移性鼻咽癌一线治疗的良好选择。     

替吉奥和卡培他滨在一线化疗获益的转移性鼻咽癌患者中维持治疗疗效比较

目的:观察替吉奥和卡培他滨分别在转移性鼻咽癌患者一线化疗后维持治疗的有效性和安全性。方法:回顾性分析2016年01月至2019年12月在我院收治的接受过4~6周期一线化疗后有临床获益的转移性鼻咽癌患者91例,其中26例患者一线化疗后选择观察,31例患者使用替吉奥维持治疗,34例患者使用卡培他滨维持治疗。评价维持治疗疗效,比较替吉奥和卡培他滨维持治疗的疗效及不良反应、筛查可能获益的临床指标。结果:与观察组相比,替吉奥组和卡培他滨组患者的中位PFS显著延长（16.9个月,17.1个月 vs 6.9个月,P＜0.001）;替吉奥组和卡培他滨组的PFS差异无统计学意义;维持治疗组的不良反应主要为白细胞减少、贫血、血小板减少、黏膜炎、手足综合征、皮疹、恶心呕吐、肝功能损害,多为0-2级,未发生4级不良反应。其中替吉奥组患者的口咽黏膜炎发生率高于卡培他滨组,但差异无统计学意义。卡培他滨组的手足综合征发生率高于替吉奥组（P＜0.05）。单因素分析结果显示,一线化疗后,肿瘤病灶能在维持治疗中继续缩小,是PFS延长的独立预后因素。结论:替吉奥和卡培他滨均能作为转移性鼻咽癌患者的维持治疗药物,有助于提高PFS,不良反应可耐受。     

鼻咽癌患者血浆EBV-DNA检测的临床价值

目的 EB病毒与鼻咽癌的发生发展明确相关,多个研究显示血浆EBV-DNA对于鼻咽癌的诊断分期及预后判断有重要意义,因此对我院患者进行了血浆EBV-DNA的检测并分析其临床价值。方法 2013—2016年连续性鼻咽癌患者471例,分析其治疗前EBV-DNA水平与分期、肿瘤负荷的相关性,并对治疗前、治疗末EBV-DNA进行生存相关分析。结果 患者治疗前血浆EBV-DNA中位数137 copies/ml (0~494000),与T分期、N分期、M分期、总的临床分期、肿瘤负荷均有明显统计学相关性。生存分析显示治疗前血浆EBV-DNA拷贝数≤1300组比>1300组的患者有更好OS (P=0.007)、PFS (P=0.011)、DMFS (P=0.003)。治疗末血浆EBV-DNA不可检测到的患者有更好OS (P=0.016)、PFS (P=0.000)、DMFS (P=0.000)。Cox多因素分析T分期、治疗末是否可检测到EBV-DNA为OS (P=0.030、0.012)的预后因素,N分期(P=0.037、0.017)、放疗末是否可检测到EBV-DNA (P=0.006、0.001)为PFS及DMFS的预后因素。结论 鼻咽癌患者治疗前血浆EBV-DNA水平与分期及肿瘤负荷有明显相关性,治疗前EBV-DNA水平更高的患者可能治疗后的预后更差。治疗末血浆EBV-DNA是否可检测到对于OS、PFS、DMFS有较好的预测价值。     

晚期食管鳞癌一线XP方案化疗后卡培他滨维持治疗的临床疗效

目的:探讨晚期食管鳞癌一线XP方案（卡培他滨+顺铂）化疗后卡培他滨维持治疗的疗效及安全性。方法:选取晚期食管鳞癌一线XP方案化疗后疾病控制（完全缓解、部分缓解、疾病稳定）的患者60例,随机分为维持组和对照组,每组30例,维持组予以卡培他滨维持化疗,对照组仅行最佳支持治疗,观察两组的ORR、PFS、OS以及毒副反应。结果:维持治疗组ORR 26.7%,对照组ORR 6.7%（P=0.038）;两组中位PFS分别为 14.1个月、9.9个月（P=0.006）,两组中位OS分别为23.8个月、17.9个月（P=0.020）,均具有统计学差异;主要毒副反应为骨髓抑制、胃肠道反应、手足综合征,III级毒副反应发生率为6.7%。结论:晚期食管鳞癌一线XP方案化疗后卡培他滨的维持治疗,可以改善PFS以及OS,毒副反应可耐受,值得临床进一步研究。     

阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期一线化疗失败胃癌患者的临床效果

目的探讨阿帕替尼联合替吉奥在晚期一线化疗失败患者的临床疗效。方法选取2016年2月至2018年12月衡阳巿中心医院收治的76例一线化疗失败的胃癌患者,随机分为试验组和对照组,每组38例。试验组采取阿帕替尼联合替吉奥方案化疗,对照组采取FOLFIRI方案化疗,比较两组患者的临床疗效、药物不良反应及营养状况。结果试验组的近期疗效高于对照组(658％ vs. 447％,P<005),但两组的疾病控制率差异无统计学意义(895％ vs. 789％,P>005);试验组患者的无病生存期(PFS)为76～87个月,高于对照组的62～87个月,差异有统计学意义(P<005);试验组患者的总生存期(OS)为81～91个月,高于对照组的68～81个月,差异有统计学意义(P<005);试验组出现白细胞减少、腹泻、口腔黏膜炎的几率明显低于对照组,但I级蛋白尿发生率高于对照组,差异均有统计学意义(P<005);两组患者经治疗后营养风险均得到缓解,但试验组对于改善患者营养状况更具优势。结论与FOLFIRI方案对比,阿帕替尼联合替吉奥在晚期一线化疗方案失败患者中临床疗效更优,能有效提高患者的PFS和OS,减轻药物不良反应,改善患者营养状况,但尚不能改善患者的疾病控制率。     

维持治疗在晚期结直肠癌化疗后达稳定患者中的价值及预后分析*

目的:探讨晚期结直肠癌姑息化疗后获得疾病稳定患者的预后异质性及个体化治疗策略的应用。方法:研究收集2008年4 月至2014年10月204 例在天津医科大学肿瘤医院接受标准一线和（或）二线化疗后获得疾病稳定的晚期结直肠癌患者,分析该人群临床病理特征,筛选预后异质性分层因子,并评估姑息化疗后治疗手段（即单纯观察或维持治疗）对于特殊人群的影响。结果:单因素生存分析表明化疗线数、基线CA724、CEA 、CA19- 9 水平、血小板淋巴细胞比率（PLR ）、姑息化疗后治疗手段为预后影响因素。多因素Cox 比例风险回归模型分析显示,一线化疗、基线CA19- 9 低水平、PLR 低水平、姑息化疗后维持治疗患者预后较好。亚组分析显示PLR 高水平患者中,维持治疗组与观察组无进展生存期分别为13.43个月和10.63个月（P = 0.003）。 结论:基线CA19- 9、PLR 水平及姑息化疗后治疗手段为获得疾病稳定的晚期结直肠癌患者的独立预后因子。疾病稳定人群尤其是PLR 高水平者宜接受维持治疗。      

伴噬血细胞综合征EB病毒阳性T细胞淋巴瘤患者临床特征及疗效分析

目的:探讨噬血细胞综合征[又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）]对EB病毒（EBV）阳性T细胞淋巴瘤（TCL）患者临床特征及治疗效果的影响。方法:回顾性分析2015年11月至2020年8月于广州医科大学附属第一医院经病理检查确诊的23例EBV-TCL患者临床资料。按发病时是否伴HLH分为HLH组（10例）和非HLH组（13例）,比较两组患者临床特征及预后。比较不同治疗方式、血浆EBV-DNA定量患者的疗效。结果:23例患者中,Ann Arbor分期Ⅰ~Ⅱ期3例（13.0%）,Ⅲ~Ⅳ期20例（87.0%）;国际预后指数（IPI）评分1分3例（13.0%）,2分4例（17.4%）,3分8例（34.8%）,4分8例（34.8%）。HLH组中侵袭性NK细胞白血病2例,儿童系统性EBV-TCL 3例,非HLH组无这两种病理类型患者。HLH组中发热、骨髓侵犯、IPI评分>2分、EBV-DNA>10 4拷贝/ml患者均多于非HLH组（均 P<0.05）。所有患者化疗后客观缓解（完全缓解+部分缓解）率为47.8%（11/23）;HLH组和非HLH组均有3例行造血干细胞移植,且均获得客观缓解;HLH组和非HLH组未行造血干细胞移植的7例和10例患者经过淋巴瘤方案化疗后,客观缓解分别为0例和5例,差异有统计学意义（ P＝0.044）。单纯化疗组17例患者中客观缓解5例,化疗+移植组6例患者均客观缓解,差异有统计学意义（ P＝0.039）。血浆EBV-DNA定量转阴的16例患者中客观缓解11例,持续阳性的7例患者均未客观缓解,差异有统计学意义（ P＝0.001）。所有患者1年总生存率为69.3%,2年总生存率为52.0%。HLH组中7例单纯化疗患者和3例化疗+移植患者的1、2年总生存率均分别为42.9%和66.7%。非HLH组中10例单纯化疗患者和3例化疗+移植患者的1年总生存率分别为80.0%和100.0%,2年总生存率分别为26.7%和100.0%。两组中化疗+移植患者的总生存均优于单纯化疗患者,差异均有统计学意义（均 P<0.05）。 结论:EBV-TCL患者总体临床分期较晚,伴HLH的患者预后更差,治疗效果可能与血浆EBV-DNA定量相关。造血干细胞移植能提高缓解率。     

替吉奥在一线化疗后晚期鼻咽癌患者维持治疗中的疗效观察

目的:探讨替吉奥在晚期鼻咽癌患者一线治疗后的维持治疗中的疗效。方法:选取2012年1月至2014年12月我院收治的58例晚期鼻咽癌患者,以上患者在一线姑息化疗4~6个疗程中获得完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）。观察组30例患者给予替吉奥维持治疗;对照组28例患者以临床观察为主。观察和比较两组患者的客观有效率、不良反应、无进展生存时间及中位生存时间。结果:观察组的客观有效率为80.0％,显著高于对照组（35.7％）,差异具有统计学意义（P＜0.05）。对照组无疾病进展生存期为4.8个月（95％置信区间为3.8~5.8个月）,中位生存期为12.3个月（95％置信区间为8.7~15.9个月）;观察组无疾病进展生存期为9.6个月（95％置信区间为8.5~10.7个月）,中位生存期为18.8个月（95％置信区间为15.7~21.9个月）,均显著长于对照组（P均＜0.05）。观察组患者白细胞减少、胃肠道反应、口腔黏膜反应的发生率均显著高于对照组,差异有统计学意义（P均＜0.05）,但患者能耐受。结论:晚期鼻咽癌患者在一线治疗结束后给予替吉奥维持治疗,能够有效地延长患者的生存时间,提高疗效,不良反应可耐受,值得临床进一步研究。     

Efficacy and safety of capecitabine as maintenance treatment after first-line chemotherapy using oxaliplatin and capecitabine in advanced gastric adenocarcinoma patients: a prospective observation

The value of maintenance therapy after first-line chemotherapy has been verified in lung cancer and colorectal cancer, however, in gastric cancer, the role of maintenance therapy is still waiting for an answer. The aim of this study is to evaluate the efficacy and safety of capecitabine as maintenance treatment after first-line chemotherapy in advanced gastric adenocarcinoma patients in China. Specimens of patients with advanced gastric adenocarcinoma who were given 6 cycles of oxaliplatin and capecitabine (Xelox for short) as first-line chemotherapy, without disease progression and with grade 2 or higher neuropathy, were collected for analysis. Among them, 64 patients received capecitabine as maintenance (group A) and 222 patients without maintenance as group B. Survival analysis was performed with a Cox regression model. Grades 3–4 adverse events were uncommon; hematologic toxicity was infrequent (5 %) and consistently mild in the phase of maintenance treatment. The median progression-free survival (PFS) was 11.4 months [95 % confidence interval (CI), 10.2–12.6 months] for group A patients, while it was 7.1 months (95 % CI, 6.1–8.0 months) for patients in group B, P?<?0.001. The multivariated analysis showed that the maintenance treatment was an independent prognostic factor in advanced gastric adenocarcinoma patients. The style of first-line treatment-maintenance therapy (Xelox-X) was active and feasible for advanced gastric adenocarcinoma patients who had suffered from grade 2 or higher level of neuropathy.     

Maintenance Chemotherapy of Stage Ⅲ Epithelial Ovarian Carcinoma-Focusing on Individualized Maintenance Chemotherapy

OBJECTIVE To investigate the role of maintenance chemotherapy on stage Ⅲ ovarian carcinoma.METHODS A retrospective analysis was conducted of 47 stage Ⅲ ovarian carcinoma patients with clinical complete remission after first-line chemotherapy. Among these patients, 21 cases were treated with maintenance chemotherapy, while the other 26 cases were free of treatment until progression. The 2 groups were compared with respect to progression-free survival (PFS) and overall survival(OS).RESULTS The median PFS and OS were not significantly different between the 2 groups. For those patients, in a subgroup of suboptimal surgery (residual disease ＞2 cm), the median PFS was 110 weeks and 56 weeks and the median OS was 223 weeks and 157 weeks for the maintenance and non-treated respectively. Both PFS and OS values favoured the maintenance group, P=0.004 and P=0.015 respectively. In a subgroup of optimal surgery (residual disease ≤2 cm), the differences were not significant.CONCLUSION Patients with stage Ⅲ ovarian carcinoma with clinical complete remission may benefit from maintenance chemotherapy, if the residual disease is ＞2 cm. To those with a residual disease ≤2 cm, the maintenance chemotherapy maybe of no value. So "individualized maintenance chemotherapy" should be conducted in the clinical setting.