5-羟基-4'-硝基-7-取代苄氧基-异黄酮的合成及抗肿瘤活性

目的设计合成7-取代苄氧基-5-羟基-4’-硝基金雀异黄素衍生物,并进行体外抗肿瘤活性测试。方法以氯苄为起始原料,经取代、硝化、Friedel-Crafts反应、环合和苄基化得到目标化合物。结果合成了2类重要中间体:4’-硝基脱氧安息香和4’-硝基金雀异黄素和7个目标化合物,并经元素分析和1H NMR确证其结构。结论 7位羟基引入苄基不能提高该类化合物的抗肿瘤活性。     

新型喹诺酮类化合物的设计合成与生物活性研究

目的设计合成具有抗肿瘤和抗HIV活性的新型喹诺酮类化合物。方法邻苯二胺衍生物和苯甲酰乙酸乙酯衍生物经缩合关环反应得到目标产物。结果与结论共合成5个未见文献报道的喹诺酮类化合物（7～11）,目标化合物的结构经1H—NMR、ESI-MS谱确证。并利用谱学方法解析了此类化合物的互变异构现象。其中,化合物11具有明显的抗肿瘤及抗HIV活性。     

新型6-芳基茚并异喹啉酮衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的合成一系列新型结构6-芳基茚并异喹啉酮衍生物,并考察目标化合物对DNA拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ）的抑制活性及其体外抗肿瘤活性。方法以茚和间氯苯甲酸为原料,分别合成高酞酸和4-甲氧基高酞酸;高酞酸通过脱水反应、与亚胺加成反应制得中间体6-芳基茚并异喹啉酮;该中间体与各种氨基取代的氯代物反应得到目标化合物。采用TopoGEN公司的Topoisomerase Ⅰ drug screning kit来测试目标化合物对TopoⅠ的抑制活性;选取人乳腺癌细胞（MCF-7）、非小细胞肺癌细胞（NIH-H460）和人神经胶质瘤细胞（U251）对目标化合物进行体外抗肿瘤活性筛选。结果与结论共合成了17个未见文献报道的新化合物,其结构均经MS（EI）、1H-NMR确证。体外活性筛选结果表明：目标化合物对TopoⅠ表现出良好的抑制作用,且对3种肿瘤细胞表现出较好的抗增殖活性。     

7-芳杂环高喜树碱的合成与抗肿瘤活性研究

目的设计并全合成7-芳杂环高喜树碱衍生物并测试抗肿瘤活性。方法首先合成关键中间体5-乙基-5-羟基．4，5，8，9-四氢氧杂环庚三烯并[3，4-f]中氮茚-3，7，11（1H）-三酮，经Frilander反应得到7-氯甲基-10-甲基高喜树碱，然后与芳杂环生成目标产物。结果与结论合成了3个新化合物，化合物的结构经^1H-NMR、FAB-MS谱确证，体外抗肿瘤活性测试结果显示化合物7和8c对肿瘤细胞A549、LOVO和MCF-7具有良好的抗肿瘤活性。优于拓扑替康。     

新型含嘧啶环吲唑衍生物的合成及初步生物活性研究

目的设计合成新型含嘧啶环的吲唑衍生物,并检测其对VEGFR-2酶的抑制活性。方法以3-甲基-6-硝基吲唑为起始原料,经N-甲基化、氢化还原、亲核取代、烷基化及亲核取代反应合成目标化合物;采用均相时间分辨荧光（HTRF）法测定目标化合物对VEGFR-2磷酸化的抑制作用。结果与结论合成了15个未见文献报道的新化合物,其结构经1H—NMR和MS谱确证。活性评价结果显示,该系列化合物对VEGFR-2酶均有抑制活性,其中化合物7a、7c、7i表现出较强的抑制活性,其抑制活性与阳性对照药帕唑帕尼接近,由此推测此类化合物可能具有潜在的抗肿瘤活性。     

葡萄糖苯丙苷类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的设计合成葡萄糖苯丙苷衍生物，并寻求具有抗肿瘤活性的新化合物。方法四乙酰基溴代葡萄糖与醇经过成苷、脱保护、与苯甲醛缩合3步反应得到目标化合物。以A431（人表皮鳞癌细胞）、A549（人肺腺癌细胞）、7721（人肝癌细胞）3种肿瘤细胞为测试细胞株，采用M1vr法评价了目标化合物的抗肿瘤活性。结果与结论合成了19个糖苷衍生物，其结构均经。H—NMR确证。体外抗肿瘤活性实验表明，4，6-O-亚苄基β－D－吡喃葡萄糖－3－（4－甲氧基苯基）丙苷（1j）显示出较好的抗肿瘤活性。     

伊马替尼类似物的设计合成及体外抗增殖活性研究

目的应用插烯规则设计间苯二胺二丙烯酰胺类化合物并进行体外抗肿瘤活性评价。方法以邻甲苯胺和3-吡啶甲醛为原料,经硝化、Knoevenagel-Doebner缩合、氯代、酰化、还原等反应得到中间体N-(2-甲基-5-氨基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺。该中间体再与取代的肉桂酰氯反应合成目标化合物。结果与结论共合成了16个目标化合物,经质谱、核磁共振氢谱测定确证结构;体外抗肿瘤活性评价结果显示,其中4个化合物(17a、17b、17c、17d)对肿瘤细胞的增殖抑制作用和伊马替尼相当。     

苯氧基磷酰氮芥取代的槐定碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的设计合成苯氧基磷酰氮芥取代的槐定碱衍生物,并对其进行体外抗肿瘤活性研究。方法以槐定碱为起始原料,经开环、酯化、磷酰化等反应合成目标化合物2a~2e,采用MTT法测定其对S180、H22、K562、MCF-7、SMMC-7721、LoVo肿瘤细胞的抑制活性。结果设计并合成了5个目标化合物,其结构经~1H-NMR和ESI-MS确证。体外细胞测试结果显示所有化合物对S180和H22细胞株活性较强,且对正常细胞L929毒性小,部分化合物活性高于阳性对照药多柔比星。结论目标化合物具有较强的抗肿瘤活性,化合物2b为有潜力的候选化合物。     

含异羟肟酸喹唑啉类非可逆EGFR/HDAC双靶点抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

目的设计、合成含异羟肟酸片段的4-芳氨基喹唑啉类衍生物,评价其体外抗肿瘤活性。方法以4-芳氨基-6-硝基-7-羟基喹唑啉为起始原料,经取代、还原、酰化、还原、缩合及脱保护6步反应得到目标化合物,采用MTT法测定目标化合物对人表皮癌细胞系A431、人肺腺癌细胞系H1975、人宫颈癌细胞系HeLa和人肝癌细胞系HepG2的增殖抑制活性。结果合成了12个未见报道的新化合物,其结构均经1H-NMR和HRMS谱确证;初步生物活性测试结果表明,该系列化合物具有良好的抗肿瘤细胞增殖活性,其中化合物5的活性优于吉非替尼,接近阿法替尼和SAHA。结论本研究设计的EGFR/HDAC双靶点抑制剂对进一步优化设计喹唑啉类EGFR多靶点抑制剂具有参考价值。     

含吡嗪环的苯甲酰胺类HDAC抑制剂的合成及其抗肿瘤活性

目的设计合成具有抗肿瘤活性的新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂。方法 4-氨甲基苯甲酸酯化后与2,6-二氯吡嗪反应得到中间体,再经过Suzuki反应后与相应的取代苯硼酸偶联,在CDI的作用下与相应的苯胺反应得到目标化合物。结果与结论合成了12个未见文献报道的新化合物,其结构经MS、1H-NMR谱确证。化合物4a、4b、4d、4i和4k对人急性白血病细胞(HL60)和人乳腺癌细胞(M CF-7)的抑制活性与阳性对照物MS-275相比,活性相当或有较为显著的提高,可进行进一步研究。     

新型苯磺酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其抗肿瘤活性研究

目的设计合成新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂,并探讨此类HDAC抑制剂的构效关系。方法以HDAC抑制剂恩替司他(entinostat,MS-275)为先导化合物,对其离子结合区与表面识别区进行改造,根据HDACs活性中心的结构特点,设计并合成了系列苯磺酰胺化合物。首先,对甲苯磺酰氯与邻硝基苯胺缩合得到含磺酰胺基的化合物,然后,经溴代、叠氮化、水解得到氨基化合物,最后与取代酰氯缩合并还原得到目标化合物。采用SRB法,对PC3、HL-60、A549三种肿瘤细胞株进行体外抗肿瘤活性筛选。结果与结论合成了11个未见文献报道的新化合物,化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱、碳谱确证;体外抗肿瘤活性评价结果表明,化合物8j和8k对HL-60、PC3肿瘤细胞株具有增殖抑制活性,化合物8j对HL-60细胞抑制作用的IC50值为31.329μmol·L-1、化合物8k对PC3肿瘤细胞抑制作用的IC50值为3.612μmol·L-1。     

蓓萨罗汀衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的以抗肿瘤药蓓萨罗汀为先导化合物,设计新的蓓萨罗汀羟肟酸衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行初步评价。方法以1,1,4,4,6-五甲基-1,2,3,4-四氢化萘为起始原料,经过傅克反应、还原反应、缩合反应合成目标化合物;以HL-60细胞为测试肿瘤细胞株,采用台盼蓝法(MTT)测试目标化合物体外抗肿瘤活性。结果与结论合成了12个未见文献报道的蓓萨罗汀羟肟酸衍生物,其结构经ESI-MS、1H-NMR谱确认。体外测试结果显示,化合物7、9对HL-60细胞增殖有一定抑制作用,在抗肿瘤方面可能具有发展潜力。     

基于喹喔啉为母核的PI3K抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

以含有喹喔啉母核的PI3K抑制剂XL765和WR23为结构基础,通过生物电子等排,在喹喔啉母核上2位引入取代苯氧基片段,延长3位连接链改为磺酰肼,并在7位引入氟原子;去掉3位取代并在7位引入丙烯酰胺基。初步设计并合成了22个喹喔啉类衍生物,通过1H NMR、13C NMR、ESI-MS进行结构确证。以人非小细胞肺癌A549、人乳腺癌细胞MCF-7、人结肠癌细胞HCT-116和人肝癌细胞HepG2进行体外抗肿瘤活性筛选(MTT法)。结果表明, P6b、P6e、P6f对HCT116活性较好(IC50=3.24, 4.78和4.50μmol·L-1), P6d对MCF-7具有较强抑制作用(IC50=0.228 7μmol·L-1)。     

新型鬼臼毒素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的通过对鬼臼毒素进行结构改造,寻找高效低毒的抗肿瘤先导化合物。方法运用拼合原理,将川芎嗪和天冬氨酸等结构片段引入鬼臼毒素结构中,通过1 H-NMR、13 C-NMR和HRMS确证结构;采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法评价化合物对人肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG2和人乳腺癌细胞MCF-7的活性及对人正常肝细胞L-02的毒性,并采用4′,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色法观察优势化合物对细胞核形态的影响。结果得到3个新型鬼臼毒素衍生物,其中化合物P-02(IC 50=0.1998±0.08μmol·L^-1)对A549的抑制作用与阳性药阿霉素相当(IC 50=0.1881±0.06μmol·L^-1),较依托泊苷(IC 50=8.55±0.43μmol·L^-1)提高了40倍;该化合物对L-02的毒性(IC 50=0.6701±0.176μmol·L^-1)明显小于阿霉素(IC 50=0.04684±0.02μmol·L^-1);DAPI染色结果表明,化合物P-02通过诱发A549细胞核碎裂产生细胞毒性。结论与临床化疗药物依托泊苷和阿霉素相比,将川芎嗪和氨基酸片段引入鬼臼毒素后可增强抗肿瘤活性,降低毒性,为新型鬼臼毒素类先导化合物的发现提供了参考。     

薯蓣皂苷元衍生物的抗肿瘤活性研究

目的研究薯蓣皂苷元衍生物在体外的抗肿瘤活性。方法采用MTT法对人恶性黑色素瘤细胞A375、人肺腺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG-2及人慢性髓原白血病细胞株K562进行体外抗肿瘤活性试验。结果薯蓣皂苷元衍生物对4个肿瘤细胞株A375、A549、K562、HepG-2具有不同程度的抗肿瘤活性。结论绝大部分薯蓣皂苷元衍生物对4个肿瘤细胞株有较好的抗肿瘤活性,IC50值都低于30μmol.L-1。化合物22对细胞株A375的IC50=4.48μmol.L-1,化合物9、10对细胞株K562的IC50分别为2.51、2.38μmol.L-1;显示其抗肿瘤活性与对照化合物1-(3β-薯蓣皂苷元)-3-苄基咪唑溴盐相当。     

5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的 设计合成5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物,并测定其体外抗肿瘤活性。方法 以2’,4’-二羟基苯乙酮为原料,经缩合、催化氢化和 Fries 重排等反应合成目标化合物。采用人骨肉瘤细胞U2OS-EGFP-4A12G对目标化合物的体外抗肿瘤活性进行初步评价。结果与结论 合成了10个未见文献报道的5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物,其结构经红外光谱、质谱、核磁共振氢谱确证。化合物7a、7e 和 7h 对人骨肉瘤细胞 U2OS-EGFP-4A12G 的抑制活性较强,其IC₅₀值分别为16.53、7.74、13.27 μmol·L^-1。5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物是一类具有新型骨架结构的抗肿瘤化合物,值得进一步研究。     

海洋来源常现青霉菌SHK1-27生产的蒽醌衍生物及其抗肿瘤活性

目的 阐明海洋来源常现青霉菌(Penicillium flavidorsum)SHK1-27代谢生产的抗肿瘤活性产物.方法 用摇床发酵培养生产菌SHK1-27,通过跟踪活性,分离、纯化制备发酵物中的活性产物;根据理化性质并利用波谱技术确定化合物结构;用SRB法评价对K562细胞的抗肿瘤活性.结果 从SHK1-27发酵物中分离得到8个蒽醌类化合物,并分别鉴定为nidurufin(1)、averufin(2)、8-O-methylaverufin(3)、6,8-O-dimethylaverufin(4)、versicolorin B(5)、versicolorin A(6)、versiconol(7)和averantin(8).化合物1～8对K562细胞均显示出不同程度的细胞增殖抑制活性,其中,1和8的活性最强,IC50分别为12.6、27.7 μmol·L-1;2、5、6和7的活性次之,IC50分别为72.4、91.0、98.7和93.4 μmol·L-1;3和4的活性最弱,IC50均大于100μmol·L-1.这些化合物的抗肿瘤活性与化学结构之间呈现出一定的相关性.结论 化合物1～8均为首次从常现青霉菌(Penicillium flavidorsum)代谢产物中分离得到,1、5和6系首次从青霉属真菌产物中得到,7为首次从自然界中得到.首次报道化合物1～8对K562细胞的抗肿瘤活性.     

大豆苷抑制A549细胞增殖和迁移的实验研究

目的探讨大豆苷对A549细胞增殖和迁移的调节作用。方法将DMSO、50、100和150μmol·L-1大豆苷作用于A549细胞,通过CCK8观察大豆苷对细胞增殖的影响,将浓度为0~200μmol·L-1的大豆苷作用于A549细胞,计算大豆苷对于A549细胞的IC50,采用流式细胞技术分析大豆苷对细胞周期的影响;采用transwell实验检测浓度为50、100和150μmol·L-1的大豆苷作用24 h后对A549细胞迁移能力的影响;采用Western blot实验检测大豆苷作用于A549细胞后STAT3p-Tyr705、STAT3、Cyclin D1和MMP2蛋白的表达情况。结果CCK8检测发现50、100和150μmol·L-1大豆苷作用于A549细胞后均能显著抑制细胞的增殖情况,大豆苷对于A549细胞作用24 h的IC50约为148.8μmol·L-1,大豆苷能够抑制细胞周期G1/S期的进程。Transwell实验结果显示大豆苷能够显著抑制A549细胞的转移功能。Western blot实验结果显示大豆苷抑制A549细胞中STAT3p-Tyr705、Cyclin D1和MMP2的表达但不影响STAT3的表达。结论大豆苷能够通过抑制STAT3的磷酸化水平抑制肺癌细胞系A549细胞的增殖和迁移。     

6-取代亚甲肼基-2，4-双吗啉嘧啶及三嗪类衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

目的设计合成一系列6-取代亚甲肼基嘧啶及三嗪衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行初步评价。方法以2,4,6-三氯嘧啶或三聚氯氰、苯胺、苯并咪唑、吡咯为起始原料,经多步反应合成目标化合物;采用MTT法,以BMCL-200908069—1为阳性对照药,以H460、A549和H226为测试细胞株,对目标化合物进行抗肿瘤活性评价。结果合成了20个未见文献报道的6-取代亚甲肼基-2,4-双吗啉嘧啶及三嗪类化合物,其结构经MS、1H-NMR谱确证。结论体外活性实验显示：该系列化合物具有较强的抗肿瘤活性,其中,化合物6a活性最佳,其对H460、A549和H226抑制作用的IC50值分别为3．4、0L75、0．86pxnol·L-1,其活性为阳性对照药的28～16．8倍。     

新型微管稳定剂吲哚美辛衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

目的设计合成一系列吲哚美辛衍生物并测定其体外抗肿瘤和微管蛋白抑制活性。方法以5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸为起始原料经两步酰化反应合成12个化合物,MTT法检测目标化合物对HT29、A549、Hep-2、MCF-7肿瘤细胞的抑制活性,同时采用浊度法评价其体外微管蛋白的抑制作用。结果 12种目标化合物均呈现了优于吲哚美辛的体外抗肿瘤作用和微管蛋白抑制活性,其中3位羧基侧链苯乙基取代的化合物12作用于人结肠癌细胞HT29的IC_(50)(2.2μmol)为吲哚美辛的400倍,并且可以干扰微管聚合,其作用于微管蛋白的IC_(50)为5.6μmol。结论改变吲哚美辛1位酰胺和3位羧酸侧链所得的系列衍生物是一类新型的以微管为靶点的抗肿瘤候选药物。