肝窦内皮细胞参与肝纤维化的机制

肝窦内皮细胞在肝纤维发生发展过程中具有重要作用.它主要通过表达相关细胞因子、介导肝脏炎症反应、活化星状细胞、参与细胞外基质的生成与降解、参与肝窦毛细血管化、调节肝脏血管等参与肝纤维化.本文就肝窦内皮细胞与肝纤维化的机制进行综述.     

“病-方（效）-证”的研究实践与创新发展（二）——一贯煎治疗肝硬化的方证病理学基础探析

基于肝炎后肝硬化气虚血瘀的核心病机及肝肾阴虚、湿热内蕴的主要证候病机，采用不同功效中医古典方剂进行肝硬化多模型的疗效比较研究，明确滋肾养肝的一贯煎对肝细胞损伤为主的肝硬化模型有突出的作用。临床研究证实，一贯煎可显著改善失代偿期乙肝肝硬化肝肾阴虚为主证患者的Child-Pugh评分；深入研究表明，一贯煎治疗肝硬化主要机制在于改善肝实质细胞衰减，调控干细胞分化促进肝再生，改善肝组织缺氧状态，抑制肝窦内皮细胞损伤，血管新生以及改善炎症微环境等。基于“病-方（效）-证”相关理论，认为肝硬化肝肾阴虚证的关键病理学基础与肝实质细胞衰减、肝再生障碍、肝组织缺氧、肝窦内皮损伤和血管新生，以及与巨噬细胞为主的炎症微环境病变有关。提示着力加强方证病理生物学基础研究可能成为中医药治疗慢性难治性疾病的突破口。     

环氧合酶-2与瘦素对肝纤维化的影响

目前公认肝星状细胞是肝纤维化发生发展的关键细胞,只有活化的肝星状细胞才能出现增殖和凋亡,肝星状细胞只有活化后才能参与胶原的合成、降解和细胞外基质（ECM）的沉积。有研究表明肝纤维过程中,肝形状细胞活化增加,且环氧合酶-2与瘦素的分泌也明显增加,并对肝纤维化的发展起着重要影响。     

CCl_4诱发大鼠肝硬化中纤维联接蛋白演变的免疫电镜观察

应用免疫电镜对四氯化碳诱发大鼠肝硬化中纤维联接蛋白的演变进行了定位研究,发现在正常肝组织内纤维联接蛋白主要位于血窦内皮细胞表面、肝细胞血窦缘的微绒毛表面和Disse间隙内。在肝硬化发生的早、中期纤维联接蛋白在Disse间隙内增加显著,电镜下可见位于Disse间隙内的过渡细胞;在后期部分肝窦毛细血管化形成,纤维联接蛋白在Disse间隙内沉积减少。结果表明,纤维联接蛋白在Disse间隙内沉积可能影响贮脂细胞产生胶原,并介导胶原在该部位沉积增多,致肝窦毛细血管化,这是肝功减低的主要原因之一。     

肝纤维化的诊治

肝纤维化是肝脏对各种原因所致的损伤的愈合反应，有多种细胞和细胞因子参与，以细胞外间质(EMC)增加，肝内纤维和结缔组织沉积为基本特征。肝结缔组织由胶原、非胶原基质蛋白及有关细胞组成，前二者即为ECM。肝星状细胞(HSC)活化是ECM合成增多的主要因素，枯否细胞所分泌的细胞因子对HSC的激活而促进肝纤维化的形成也起重要作用。     

细胞因子对肝纤维化影响的中医药研究进展

肝纤维化(HF)是慢性肝病向肝硬化发展的必经病理过程。其关键病机是肝星状细胞(HSC)的活化,导致细胞外基质(ECM)的合成与降解失衡,ECM在肝内大量沉积。HSC的激活受多种细胞因子的调控,促进因子主要有:转化生长因子(TGF-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子(TNF),基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)、结缔组织生长因子(CTGF);抑制因子主要有:基质金属蛋白酶家族(MMPS)、肝细胞生长因子(HGF)。两大类细胞因子的调控维持着ECM在肝内的合成与降解平衡。近年来,在中医药研究抗HF过程中发现,中药可通过下调促进因子或上调抑制因子达到减轻及逆转肝纤维化进程,并具有多成分、多环节的作用特点,在治疗上具有综合优势。     

肝纤维化中西医结合诊疗指南

肝纤维化在国际疾病分类(ICD-10)中可作为一种病名(K74.001),但主要是一种组织病理学概念。肝纤维化指肝组织内细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)成分过度增生与异常沉积,导致肝脏结构和(或)功能异常的病理变化,结构上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内以及汇管区纤维化;功能上可以表现为肝功能减退、门静脉高压等。其形成机制主要由于肝炎病毒、酒精、药物与毒物、血吸虫、代谢和遗传、胆汁淤积、自身免疫性肝病等多种损伤因素长期慢性刺激肝脏,使肝窦内肝星状细胞的活化,胶原等ECM成分代谢失衡,生成大于降解,促使肝脏ECM沉积与组织…     

苦参与茯苓对肝纤维化的作用及机制的研究

目的研究苦参、茯苓两种中药抗肝纤维化的作用及其机制。方法以生理盐水作为对照,将苦参和茯苓两种中药用于大鼠肝纤维化模型和大鼠肝星状细胞(HSC)。观察肝组织形态变化;检测血透明质酸酶、Ⅳ型胶原含量;MTT法检测HSC细胞增殖抑制率;免疫组化法检测基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)、转化生长因子(TGF)β1、血小板衍生生长因子(PDGF)的表达。结果与对照组比较,中药处理组的HSC细胞增殖抑制率升高(P0.05);血清透明质酸、Ⅳ型胶原含量减少(P0.05);肝组织TIMP-1、TGFβ1及PDGF的表达均减少(P0.05)。结论两种中药均能减缓大鼠肝纤维化的发生,其机制可能与这些中药能下调TGFβ1及PDGF表达、抑制HSC增殖活化、促进细胞外基质降解、减少肝纤维结缔组织沉积有关。     

肝纤维化时细胞外基质蛋白变化的研究

目的：观察肝纤维化时，肝脏胶原类别变化与肝组织病理关系。方法：通过免疫组化法检测不同肝纤维化时期鼠肝组织，结合电镜和常规病理等方面检测肝组织病理变化。结果：肝纤维化早期Ｉ型胶原变化不明显，Ⅲ、Ⅳ型胶原增多，以门脉区、肝细胞环死区最为明显，而进入肝硬化活动期状态Ｉ、Ⅲ、Ⅳ型胶原均增多，以Ｉ型及原增多为主，存在于纤维条索、肝窦、门脉区。电镜下显示，肝纤维化时，肝窦毛细血管基底膜呈连续状（即肝窦毛细血管     

酒精性肝病大鼠肝窦病理改变的形态学观察

目的研究酒精性肝病大鼠肝窦病理改变的形态学特点,探寻与肝络病相关的形态学基础。方法以“白酒、植物油、吡唑(1 000∶250∶3)”混合液灌胃制备大鼠酒精性肝病模型,造模12周后取材,肝组织石蜡切片Mallory染色,Ⅳ型胶原(ColIV)及层粘连蛋白(LN)免疫组织化学染色,肝组织超薄切片、透射电镜观察。结果与正常对照组比较,模型组大鼠肝组织内胶原含量显著增多(P<0.01);肝组织中Ⅳ型胶原及LN阳性反应颗粒面密度显著增高(P<0.01,P<0.05);肝窦内皮细胞窗孔消失,基膜连续并增厚,狄氏间隙胶原纤维增多。结论酒精性肝病大鼠肝窦主要病理改变为肝窦毛细血管化和窦周纤维增生,可以提示肝窦毛细血管化和窦周纤维化是“肝络病”的物质基础。     

姜黄素对血小板衍生生长因子诱导活化的肝星状细胞细胞外基质的影响

目的 研究姜黄素对血小板衍生生长因子（PDGF）诱导活化的肝星状细胞细胞外基质沉积的干预机制。方法 以Western blotting和RT-PCR方法分别检测姜黄素对PDGF诱导活化的肝星状细胞中α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、细胞外基质主要成分I型前胶原（α1I胶原）和纤黏蛋白的表达,以及对调控细胞外基质降解平衡的基质金属蛋白酶（MMP）-2、MMP-9与其组织抑制剂（TIMP-1）蛋白与mRNA表达的影响。结果 姜黄素可显著下调α-SMA、α1I胶原和纤黏蛋白的蛋白与mRNA表达,减少细胞外基质的沉积;还可调节细胞外基质的降解平衡,表现为TIMP-1表达下调和MMP-2的表达上调。结论 姜黄素能够抑制PDGF诱导的肝星状细胞合成与分泌细胞外基质增加,促进细胞外基质降解,减少细胞外基质在肝脏中的沉积,进而发挥治疗肝纤维化的作用。     

靶向结缔组织生长因子的siRNA对于肝星状细胞介导肝纤维化的研究进展

肝纤维化是多种慢性因素导致肝内细胞发生持续、反复的坏死或炎症刺激,机体发生的修复反应,以肝内细胞外基质（extracellular matrix,ECM）过度沉积和肝星状细胞（hepatic stellate cells,HSC）活化为特征。它不是一个独立的疾病,而是许多慢性肝病的共同病理过程,持续进展可导致肝内正常组织结构改建形成肝硬化并出现多种危及生命的并发症,预后极差。由于体内存在纤维降解过程,故肝纤维化逆转可以避免病情进展至肝硬化。研究表明靶向结缔组织生长因子（connective tissue growth factor,CTGF）小干扰RNA（small interfering RNA,siRNA）可能抑制HSC活化、增殖及ECM的合成,使肝纤维化进程受阻。siRNA介导的CTGF基因沉默为肝纤维化治疗开辟了新的途径。     

肝纤维化的形成机制

肝纤维化(Fibrosis)是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积，是纤维增生(Fibrogenesis，即细胞外基质合成增加)和纤维分解(Fibrolysis，即细胞外基质降解)不平衡的结果。是各种慢性肝病后产生的一种共同反应。近年来，由于分子生物学和细胞生物学技术的发展。对肝纤维化的研究有了许多突破。在这一病理过程中。细胞-细胞因子-基质之间相互作用，使肝脏细胞外基质代谢紊乱，在窦周间隙过度沉积，继之肝窦毛细血管纤维化。是肝纤维化形成的分子病理学基础。     

柔肝抑纤饮对实验性肝纤维化大鼠肝组织超微结构的影响

目的:观察柔肝抑纤饮抗肝纤维化的疗效,分析并探讨其抗肝纤维化的机制。方法:建立Wistar大鼠CCl4损伤性肝纤维化模型,HE染色半定量、Masson三色胶原染色半定量,电镜进行肝组织病理学观察。同时检测血清肝功能指标(ALT、TP、ALB、GLB、A/G)。结果:经柔肝抑纤饮治疗后,实验性肝纤维化大鼠肝功能指标明显改善。治疗组降低GLB水平好于预防组(P<0.05),可明显降低血清中异常升高的ALT水平,提高A/G比值;电镜观察发现,治疗组肝细胞变性程度明显减轻,综合积分与模型组比较差异具有显著性意义;胶原半定量积分优于模型组;治疗组肝细胞变性程度、形态、功能均优于模型组,肝窦基底膜部分保持完整性、连续性,毛细血管化程度轻于模型组。结论:柔肝抑纤饮具有保护肝细胞、拮抗肝星状细胞的活化增殖、增加胶原降解、增加纤维化逆转因素、维持肝窦的完整性及通透性等作用,从而发挥抗肝纤维化作用。     

CT和MRI对慢性肝纤维化的研究进展

肝纤维化、肝硬化是各种病因导致的慢性弥漫性肝病,是肝脏内纤维结缔组织的异常增生,胶原是肝纤维化的主要成分[1],主要病理过程是过多胶原沉积,依其对肝结构破坏范围、程度和对肝微循环     

动态增强磁共振定量评估肝纤维化的研究进展

<正>肝纤维化是由各种因素刺激肝细胞,使以肝星状细胞为代表的肝内间质细胞被激活成为肌纤维母细胞,并引起肝窦毛细血管化及胶原、蛋白多糖等大分子在细胞外基质增生并沉积[1],进而发生肝细胞变性、坏死、再生、纤维结缔组织增生,肝纤维化形成,病情进一步可发展为肝硬化,甚至肝癌或肝衰竭[2]。研究表明[3-4]肝纤维化是动态变化的可逆性病变,而肝硬化却是不可逆性病变,因此早期诊断及治疗对肝纤维化的转归及预后有积极意义。目前经皮肝穿刺活检被认为是肝纤维化诊断和分期的金标准,但属于有创检查,可能出现的出血、胆漏等并发症,且存在明显的取材误差、不能反映肝脏动态过程,因而不适合作为常规     

实验化学性肝纤维化中贮脂细胞,Ⅳ型胶原的变化

通过皮下注射四氯化碳复制化学性肝纤维化大鼠模型，分别于注射后４、８、１２周处死动物，电电镜下观察贮脂细胞的变化，免疫组化法检测Ⅳ型胶原在肝内分布的变化。结果表明，贮脂细胞在肝纤维化过程中经历了一个动态的变化，逐渐拉长，变形，成为肌成纤维样细胞，并分泌大量胶原，Ⅳ型胶原是肝纤维化中形成毛细血管化的主要胶原，它在肝内的沉积构成肝硬化门脉高压的病理学基础。     

层粘连蛋白在大鼠肝纤维化中的免疫组化研究

应用免疫组化方法对四氯化碳ＣＣＬ４诱发大鼠肝纤维过程中层粘连蛋白的演变作了动态观察，发现实验早期ＬＮ在肝组织内的分布无明显增多，晚期则显著骤增，广泛出现于肝血窦中，并随假小叶的纤维间隔形成而共同分布，提示：肝纤维化或肝硬化时ＬＮ合成增多，参与肝硬化的病理改变，但可能是一个缓慢过程，肝血窦中ＬＮ沉积，对肝窦毛细血管化的形成及门脉高压改变可能有重要的影响。     

Girdin与肝纤维化相关性研究进展

肝纤维化是由于细胞外基质( ECM )的合成与降解失衡并最终导致ECM过度沉积的结果 . 一旦肝脏受损,肝星状细胞( hepatic stellate cells , HSCs )作为肝脏中ECM合成的主要细胞,活化并分化为肌成纤维样细胞,迅速增殖,依靠其增强的趋化性及延长的生存期,胶原产物不断增加[ 1 ]. HSCs的活化是肝纤维化发生的中心环节,HSCs活化后引起一系列细胞因子、基质金属蛋白酶等的释放,并进一步通过相应的信号通路引起肝纤维化的发生. 而Girdin可能在肝纤维化信号网络的调控中起着关键性作用.     

肝纤维化防治对策及药物研究进展

肝纤维化(hepatic firosis)是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的增生与降解失去平衡。进而导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，轻者称为纤维化。重者使肝小叶结构改建、假小叶及结节形成。称为肝硬化^[1]。近年来，随着医学分子生物学技术的应用，人们对肝纤维化