跨血脑屏障给药的研究进展

血脑屏障的存在使得几乎所有的大分子治疗因子和超过98%的小分子药物难以到达脑组织发挥其治疗作用。因此,探索能高效传递药物和生物大分子进入中枢神经系统进行相应治疗的模式成为当前的重要课题。新近研究证实:免疫脂质体能安全有效地介导药物穿透血脑屏障。本文通过综述国内外关于跨血脑屏障给药技术的最新研究进展,对血脑屏障的结构及调控、免疫脂质体的性质特点、在脑组织内的释放机制及给药途径进行总结,并对其临床应用做出展望。     

伊文思蓝脂质体的制备及其在小鼠体内的分布

目的:研究伊文思蓝脂质体在小鼠体内的组织分布状况,为研究脑靶向脂质体奠定基础.方法:用反相蒸发法制备伊文思蓝脂质体,用凝胶柱分离的方法测得脂质体的包封率为25.07%,比较了伊文思蓝脂质体和伊文思蓝水溶液在小鼠体内的组织分布状况.结果:磷脂与胆固醇的比例对伊文思蓝脂质体的包封率有较大的影响;尾静脉注射后2～4 h时脂质体组在脑中伊文思蓝的浓度高于水溶液组.结论:伊文思蓝可作为检测脂质体跨血脑屏障的模型药物,脂质体对药物跨血脑屏障有一定的促进作用.     

脂质体注射剂的应用现状及其发展趋势

脂质体注射剂是应用纳米技术增强药物治疗效果并降低药物毒性最成功的注射剂之一,自第1个载有阿霉素的脂质体注射剂上市以来,涉及脂质体的新技术与新产品不断涌现。本文总结了Stealth脂质体技术和阳离子脂质体技术的原理与研究进展,从制剂学角度分析了已经上市的脂质体产品的结构功能特性与临床应用优势,介绍了当前新型脂质体的研究热点,以及分析了国内外脂质体注射剂的监管现状,以期为脂质体注射剂的研发、临床转化和监管提供理论参考。     

紫杉醇脂质体的研究进展

紫杉醇是目前临床上治疗肿瘤的广谱化疗药物。由于其毒副作用强、不溶于水等因素,使其临床应用受到一定限制,为了克服以上缺点,紫杉醇脂质体的研究成为当前的热点,尤其在制备、药代动力学、组织分布、紫杉醇脂质体和其他药物联合应用等方面研究比较深入,我们对紫杉醇脂质体的研究作一综述。     

隐形脂质体阿霉素的研究进展

近年来 ,靶向制剂的研究开发已经成为一个全球性的热点 ,其中药物脂质体的研究已取得了突破性的进展。 196 5年 ,Bangham等将磷脂悬浮于水中第一次制得了脂质体[1] 。 196 9年Huang应用超声法制得脂质体[2 ] 。 1970年 ,Sessa等人认为脂质体可作为药物载体[3] ,1974年 ,Rahman等首先将脂质体作为阿霉素药物载体应用[4 ] 。自此 ,脂质体作为国外引人注目的药物载体 ,研究者日益增多。阿霉素是临床常用的两亲性蒽环类抗生素 ,其抗肿瘤适应性较广 ,在血浆中迅速消失 ,广泛分布于心、肝、脾、肺、肾中 ,但其心脏毒性较大 ,并可引起骨髓抑制、…     

免疫脂质体在肿瘤靶向治疗中的应用

脂质体的应用可以提高药物的治疗指数,减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性,被脂质体包裹的药物可以顺利地到达靶向部位。目前,脂质体药物应用于许多免疫性疾病的治疗,尤其是在肿瘤的治疗中起到了重要作用。但是,要想得到比较好的效果,在免疫脂质体的应用过程需要提高脂质体包封率和靶向性,同时要降低其他因素对脂质体的吸附。     

脂质体药物及其靶向治疗恶性脑肿瘤的研究进展

化疗是恶性颅内肿瘤综合治疗中的重要环节。本文围绕脂质体的特性及抗癌药物脂质体在化疗中研究和应用,对其透过血脑屏障,减少毒副作用以及联合化疗的靶向性等方面的研究进展进行综述。     

磁性脂质体的研究现状

1965年,英国Banghan等将磷脂悬浮于水中首次制得了脂质体。1970年后,Rahman等人首次将脂质体作为药物载体应用。至此,脂质体引起了世界各国学者的关注。脂质体作为药物载体满足了治疗上的许多要求,药物由脂质体携带后,能改变其体内的药动学行为,降低毒副作用和提高疗效。但因稳定性不够,产品包封率较低和靶向性分布欠佳等不足,应用程度受到限制。而磁性靶向给药系统由药物和适当的磁性材料及必要辅料配制而成,在足够的体外磁场引导下,随血流运行,     

Angiopep-2修饰脂质体的构建及其脑靶向性研究

目的 构建Angiopep-2修饰脂质体,并对其理化性质和跨血脑屏障能力进行评价。方法 采用薄膜分散法制备Angiopep-2修饰脂质体（AP-LP）,研究其理化特征。原代培养脑毛细血管内皮细胞（BCEC）,通过定量细胞摄取实验研究BCEC对AP-LP脂质体的摄取率。复制体外模型,观察不同修饰的AP-LP穿过血脑屏障的能力。结果 制备的AP-LP粒径为（125.0±15.5）nm,Zeta电位为（8.35±3.64）mV。BCEC对AP-LP脂质体的摄取率是普通脂质体的4.1倍,差异有统计学意义（P?<0.05）;AP-LP的透过血脑屏障能力是普通脂质体的3.6倍,两者比较差异有统计学意义（P?<0.05）。结论 AP-LP制备方法简便易行,Angiopep-2修饰脂质体后,脂质体的血脑屏障穿透力增加,靶向性增加,是一种潜在高效的脑部靶向给药系统。     

脂质体导向给药治疗心脑血管疾病的实验研究（Ⅰ）

为提高心脑血管药物的靶向性，本工作应用脂质体作为药物载体，将具有脑组织趋向性的甘露糖，血小板膜纤维蛋白原受体配基ＲＧＤＳ肽和β受体配基烯丙洛尔参入脂质体膜中，制备成靶向脂质体，在动物模型上观察靶向脂质体在组织中的分布。结果发现甘露糖脂质体携载的ＣＧＲＰ比单纯注射的ＣＧＲＰ在脑脊液和脑组织中的含量明显增加（Ｐ＜０．０５或０．０１）。ＲＧＤＳ脂质体在血栓部位的分布比非ＲＧＤＳ脂质体的分布增加１７．５倍，肝脏组织摄取量减少７倍。烯丙洛尔脂质体主要分布于β受体丰富的组织器官心脏和肺脏。结果提示应用受体配基作为归巢装置参入脂质体可以提高脂质体的组织器官靶向性。     

溶质载体介导纳米药物载体跨越血脑屏障的研究进展

血脑屏障作为大脑和体循环间的结构性屏障,阻止大分子和大多数小分子药物进入大脑,给中枢性疾病的治疗带来了困难。血脑屏障上高度表达有各类溶质载体如葡萄糖转运体、氨基酸转运体等,可以将各类营养物质转运进脑内。在纳米药物载体上修饰转运体对应的配体,携带药物通过转运体介导转运的方式跨越血脑屏障,可实现脑部药物的高效率递送,提高中枢类疾病的诊断灵敏度和治疗效果。本文综述了不同类型溶质载体介导脂质体、金属纳米颗粒、聚合物胶束和树状大分子等纳米制剂跨越血脑屏障用于脑部疾病的治疗,并探讨了该策略在未来应用方面所面临的机遇与挑战。     

Transport and regulation mechanism of the colloidal gold liposomes in the brain microvascular endothelial cells

Objective:Blood-brain barrier is the key barrier of brain in the innate immune.It can prevent the harmful substances from the blood into the brain.In order to keep the brain in a relatively stable environment and maintain the normal function of the nervous system,it can also pump harmful substances or excess substances outside the brain selectively.Among them,brain microvascular endothelial cell tissue is a key part in the blood-brain barrier's function.The number of the patients with central nervous system(CNS)diseases increased year by year.The therapeutic drug is usually inhibited by the blood-brain barrier and is difficult to work.Therefore,how to modify the drug and to make it easier to cross the blood brain barrier is the key point to cure CNS.At present,more than 95%research focus only on how nano drugs can enter the cell,the way and efficiency to enter the cell and the research of effect of nano drug etc.For the process of drug carrier in endocytosis,intracellular transport and release and regulation of research are rarely reported.Clathrin and P-glycoprotein are related protein in endocytosis and exocytosis with nano drug.Clathrin is located on the plasma membrane.It participates in endocytosis of some nutrients,and maybe the entry into the cell of some drugs.P-glycoprotein is located in the membrane of cerebral capillary endothelial cells.It can efflux drugs relying on ATP.Although there is a certain understanding of the cell in the inner swallow and efflux.But the process of the liposome drug is not clear.To solve the above problems,using colloidal gold liposome nano materials to trace liposome's transport and regulation mechanism in brain microvascular endothelial cells,and study endocytosis,release,distribution and regulation mechanism of nano liposomes in brain microvascular.The solution of this problem can guide to construct reasonable drug carrier,and look forward to clarifing the molecular basis and mechanism of nano drug carriers across the BBB.This work has important theoretical and practical significance for the development and application of liposomes in the future.Results:For untreated cerebral microvascular endothelial cells,the cells incubated with colloidal gold liposomes can uptake of liposome colloidal gold,and with the extension of time,there are gold colloids in the plasma membrane,endoplasmic reticulum,Golgi apparatus and lysosomes in order,and finally colloidal gold liposome exports out of the cell.For cerebral microvascular endothelial cells treated by sodium azide,compared with untreated cells,the cells incubated with colloidal gold liposomes,cannot be observed liposome colloidal gold in them.For cerebral microvascular endothelial cells treated by reserpine,the cells incubated with colloidal gold liposomes,compared with untreated cells,colloidal gold liposome cannot export out of the cell.Conclusions:The uptake of liposomes in brain microvascular endothelial cells require clathrin's participation.The excretion of liposomes from brain microvascular endothelial cells require P-glycoprotein's participation.After colloidal gold liposome entering brain microvascular endothelial cells,it moves into the endoplasmic reticulum,Golgi apparatus and lysosomes in order.Finally colloidal gold liposome exports out of the cell.     

高原低氧对血脑屏障结构及其药物通透性影响的研究进展

中枢神经系统疾病治疗药物需通过血脑屏障进入脑组织发挥作用。在高原低氧环境下,血脑屏障组织结构中的紧密连接蛋白、星型胶质细胞和内皮细胞上的转运蛋白、内皮细胞上的ATP发生变化,同时血脑屏障通透性增加。这些变化是高原地区中枢神经系统疾病患者的合理用药的重要参考。本文就高原低氧对血脑屏障结构及其药物通透性影响的研究进展作一综述。     

经血脑屏障载药纳米粒的研究

目的克服血脑屏障的有效方法,是利用纳米粒作为载体将药物转运到中枢神经,使载药纳米粒通过血脑屏障。方法制作经聚山梨脂(TweenR80)修饰的纳米粒,使其通过血脑屏障。检测小鼠的存活率,跟踪脑内毛细血管内皮细胞的吸收量。结果小鼠的存活率明显的增加(存活率达到6个月的小鼠增加到40%)。结论经聚山梨脂80修饰的阿霉素纳米粒药物对通过血脑屏障有很重大的临床意义。     

透血脑屏障制剂研究进展

目的介绍血脑屏障及药物通过血脑屏障的方法。方法根据最近的中外文献中有关血脑屏障定义、组成、结构研究及药物通过血脑屏障的方法进行研究。结果目前大约有十多种方法可以可逆性开放血脑屏障,使药物透过率增加。结论根据药物性质和种类情况的不同可选用不同的开启血脑屏障方法,以提高药物疗效。     

~（14）C－缬氨酸在实验性大鼠肝性脑病脑组织中的示踪观察

应用放射自显影技术，观察经颈总动脉快速注射示踪剂后大鼠急性肝功能衰竭（ＡＨＦ）所致肝性脑病（ＨＥ）的脑组织对（１４）Ｃ－缬氨酸的摄取情况，并电镜观察其血脑屏障（ＢＢＢ）改变。结果发现，ＨＥ大鼠脑组织对（１４）Ｃ－缬氨酸的摄入量较正常大鼠增多（ｐ＜０．０５）。电镜下可见神经胶质细胞和毛细血管内皮细胞胞浆中囊泡增多．说明大鼠８Ｂ８对（１４）Ｃ－缬湖氨酸的通透性增加。实验性ＨＥ大鼠ＢＢＢ结构和功能均有改变。本研究提示：临床上经静脉输入高浓度支链氨基酸（ＢＣＡＡ）治疗ＡＨＦ引起的ＨＥ可以促使脑组织ＢＣＡＡ浓度增加。     

脑靶向递药系统的研究进展

 血脑屏障上存在诸多受体和转运体,如转铁蛋白受体、低密度脂蛋白受体和己糖转运体等。采用其相应的配体或抗体修饰可构建脑靶向递药系统,有望提高脑组织的药物浓度,增强对脑部疾病的治疗效果,降低毒性作用及不良反应。此外,利用正负电荷的吸附介导和鼻腔给药也可能增加药物的脑内递送。     

Blood-brain barrier and treatment of central nervous system tumors.

The blood-brain barrier (BBB) separates the central nervous system (CNS) from systemic blood circulation by a continuous capillary network. The barrier's capillary endothelium has interendothelial tight junctions which prevent passage of large molecular weight, water soluble, highly polar molecules. The barrier protects the brain from toxic substances and also prevents therapeutic drugs from CNS entry. Its permeability within brain tumors is different with fenestrated endothelium resembling that of normal brain regions outside the BBB. Despite capillary changes within CNS tumors, their effect on improved therapies has not been shown. Combined chemotherapy with surgery and radiation does not significantly prolong glioma patients' survival. Discussed are new therapeutic approaches which include: osmotic, transient blood-brain barrier disruption followed by chemotherapy or immunotherapy, drug "tailoring" to render them more effective in barrier entry, and genetic glioma manipulation to make it the target of antiviral drugs which may penetrate the barrier.