Nrf2-Keap1信号通路与糖尿病肾病

核因子E2相关因子2(Nrf2)-Kelch like ECH-associatedprotein1(Keap1)信号通路是机体抗氧化应激反应的重要应答机制之一。Nrf2可激活多种与氧化还原和解毒相关的基因来保护细胞,其活性受到锚定蛋白Keap1的调控。Nrf2在健康细胞中能够被Keap1捕获,通过泛素-蛋白酶体途径降解。当机体在氧化应激状态下,Nrf2与Keap1解聚后在细胞核中积累,与下游元件结合,可起到细胞抵抗氧化应激作用。Nrf2-Keap1信号通路是治疗糖尿病肾病中的重要靶点之一,且Nrf2/Keap1系统对糖尿病肾病有保护作用。     

核转录因子-κB和核转录因子E2相关因子2的激活机制及两者间的交互作用

炎症及氧化应激是常见的病理过程,可导致DNA链的破坏、蛋白质或酶失活,干扰体内多种生理过程,进而导致肿瘤、急性肺损伤（ALI）［1］、慢性阻塞性肺疾病（COPD）,脓毒症［2-3］等疾病的产生。人体内存在多种抵抗有害因素的信号通路,其中转录因子是细胞内基因表达/调控必不可少的,最重要的因子包括核转录因子-κB（NF-κB）和核转录因子E2相关因子2（Nrf2）。本篇综述中我们将简要介绍NF-κB和Nrf2激活过程以及两者之间的交互作用。     

核转录因子Nrf2最新研究进展

背景:核转录因子Nrf2属于CNC亮氨酸拉链转录激活因子家族,与抗氧化反应、抗炎反应及细胞保护作用等有关。目的:总结核转录因子Nrf2的功能,与肿瘤的转归和抗肿瘤药物性,以及与全身各个系统其他疾病的相关性。方法:应用计算机检索1990-01/2011-07PubMed数据库,检索词为"Nrf2,Keap1"。选择核转录因子Nrf2的基础研究与临床应用方面的文献,排除陈旧及重复试验文章,最终纳入50篇符合标准的文献。结果与结论:Nrf2不仅与抗氧化应激有关,而且与肿瘤的发生发展及转移、抗肿瘤药物性相关,同时发现除与氧化应激性疾病有关,还与全身各个系统其他疾病的发生及中毒有关。Nrf2诱导物有可能成为有潜力的基因靶向治疗药物。     

转录因子核因子E2相关因子2对长期中波紫外线照射诱导皮肤肿瘤的影响

背景：紫外线照射是引起皮肤肿瘤的重要环境因素,与其诱导氧化应激反应有关。核因子E2相关因子2是调节细胞内抗氧化应激反应的重要转录因子,胞浆蛋白Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1为其特异性受体,目前核因子E2相关因子2-胞浆蛋白Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1抗氧化系统与皮肤紫外线损伤的关系受到密切关注。目的：观察中波紫外线照射所致皮肤DNA氧化损伤及光致癌作用,研究转录因子核因子E2相关因子2对长期中波紫外线照射诱导小鼠皮肤肿瘤形成的影响。方法：取8周龄雌性核因子E2相关因子2基因敲除（Nrf2-/-）BALB/c小鼠和野生型（Nrf2＋/＋）BALB/c小鼠,以100mJ/cm2剂量的中波紫外线照射小鼠背部4h。另取Nrf2-/-小鼠和Nrf2＋/＋小鼠以300mJ/cm2剂量的中波紫外线对小鼠背部进行长期照射,每周3次,连续36周。结果与结论：Nrf2-/-小鼠表皮内8-羟基脱氧鸟嘌呤核苷阳性细胞数量显著高于Nrf2＋/＋小鼠（P〈0.05）,Nrf2-/-和Nrf2＋/＋小鼠中波紫外线长期照射诱导皮肤肿瘤数目和发生率接近（P〉0.05）,且皮肤肿瘤组织病理学改变相似,提示核因子E2相关因子2对急性中波紫外线照射所致的DNA损伤具有抗氧化防护作用,在长期中波紫外线照射致癌过程中,转录因子核因子E2相关因子2的活性可能受到多种因素的调节,其具体机制有待于进一步研究。     

基于Oncomine和GEPIA数据库分析 NFE2L3基因在结直肠癌中的表达及其临床意义

目的通过挖掘Oncomine和GEPIA数据库中的相关数据,分析NFE2L3基因在结直肠癌中的表达及临床意义。 方法检索Oncomine和GEPIA数据库中有关结直肠癌的数据并结合文献资料进行二次综合分析。癌与正常组织之间基因表达差异采用t检验,采用单因素方差分析比较不同临床分期之间基因表达的差异,采用Pearson相关分析进行相关性研究,采用Kaplan-Meier方法进行生存分析。 结果Oncomine数据库中共收集了334项关于NFE2L3基因在不同类型癌与正常组织中表达的比较的研究结果,表达差异有统计学意义的研究结果有55个。其中共有21项研究涉及NFE2L3基因在结直肠癌组织和正常结直肠组织中的表达,共包括1000个样本。与对照组相比结直肠癌组织中NFE2L3 mRNA表达显著高于结直肠正常组织（P<0.05）。GEPIA数据库中分析发现NFE2L3基因的表达与错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表达均呈显著相关性（P<0.05）;NFE2L3基因与结直肠癌的临床分期与预后生存（总生存率和无病生存率）均不具有相关性（P>0.05）。 结论NFE2L3 mRNA在结直肠癌组织中呈高表达,并与影响结肠癌发生的错配修复基因的表达关系密切。     

转录因子CTCF在肿瘤发展中的调控机制研究进展

CCCTC结合因子(CCCTC-binding factor,CTCF)是一种高度保守的多功能转录因子,含有11-锌指结构,可与DNA、蛋白质和RNA相互作用,参与基因的表达调控。CTCF可通过基因DNA甲基化水平的改变、基因突变、CTCF/Cohesin复合体、BORIS/CTCF系统调控CTCF的功能,参与肿瘤的发生和发展。该文就转录因子CTCF在肿瘤发展中的调控机制作一综述。     

转录因子核因子E2相关因子2对长期中波紫外线照射诱导皮肤肿瘤的影响☆○

背景:紫外线照射是引起皮肤肿瘤的重要环境因素,与其诱导氧化应激反应有关.核因子E2相关因子2是调节细胞内抗氧化应激反应的重要转录因子,胞浆蛋白Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1为其特异性受体,目前核因子E2相关因子2-胞浆蛋白Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1抗氧化系统与皮肤紫外线损伤的关系受到密切关注. 目的:观察中波紫外线照射所致皮肤DNA氧化损伤及光致癌作用,研究转录因子核因子E2相关因子2对长期中波紫外线照射诱导小鼠皮肤肿瘤形成的影响. 方法:取8周龄雌性核因子E2相关因子2基因敲除(Nrf2-/-) BALB/c小鼠和野生型(Nrf2+/+)BALB/c小鼠,以100 mJ/cm2剂量的中波紫外线照射小鼠背部4 h.另取Nrf2-/-小鼠和Nrf2+/+小鼠以300 mJ/cm2剂量的中波紫外线对小鼠背部进行长期照射,每周3次,连续36周. 结果与结论:Nrf2-/-小鼠表皮内8-羟基脱氧鸟嘌呤核苷阳性细胞数量显著高于Nrf2+/+小鼠(P <0.05),Nrf2-/-和Nrf2+/+小鼠中波紫外线长期照射诱导皮肤肿瘤数目和发生率接近(P >0.05),且皮肤肿瘤组织病理学改变相似,提示核因子E2相关因子2对急性中波紫外线照射所致的DNA损伤具有抗氧化防护作用,在长期中波紫外线照射致癌过程中,转录因子核因子E2相关因子2的活性可能受到多种因素的调节,其具体机制有待于进一步研究.     

核因子-kB在胚胎发育、分娩发动、妊娠高血压疾病中的作用

核蛋白因子NF—kB（Nnclear factor kappaB）是一种多效性转录因子，可以与多种基因启动子部位的kB位点发生特异性的结合而促进转录表达，受氧化应激、细菌脂多糖、细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、黏附分子的生成，进一步导致机体微循环障碍，血管内皮细胞的损伤。现就近年来NF—kB结构功能及其在女性生殖系统的研究进展作一综述。     

糖尿病心肌病及潜在的干预

糖尿病心肌病是严重的心血管并发症之一,氧化应激与糖尿病心肌病的发病密切相关,因此,抗氧化治疗一直是糖尿病心肌病治疗领域的热点。金属硫蛋白（MT）作为内源性高效的非特异性的抗氧化剂,Nrf2作为抗氧化基因的重要调控因子,都在抗氧化过程中都发挥了重要作用。如何应用安全有效的MT和Nrf2诱导剂来清除多种活性自由基有效地预防糖尿病性心肌病,在防治糖尿病心血管并发症方面将有广阔的应用前景。     

HO-1和Nrf2在氧化/抗氧化肺部疾病中的研究进展

肺部疾病发病机制复杂,最近的研究发现,除免疫反应外,还存在氧化/抗氧化失衡.经典的酶抗氧化系统能够减轻氧化应激引起的肺损伤,但发挥作用的程度及方式仍不足.血红素氧合酶-1 （heme oxygenase-1,HO-1）是新近发现的一种最广泛存在的抗氧化酶,通常呈低水平表达,当受到伤害性刺激后水平可明显升高,在肺的适应性和保护性反应中起着重要作用.核因子E2相关因子2（NF-E2-related factor2,Nrf2）又称红系衍生核因子相关因子2,位于抗氧化酶的上游,起到感受器的作用,氧化应激条件下,它水平的变化可能先于超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶.有研究发现,Nrf2缺乏可使鼠肺中HO-1等解毒酶的表达下降,HO-1的表达受Nrf2调控[1].本文对二者在氧化/抗氧化肺部疾病中的作用作一综述.     

叔丁基对苯二酚对早期糖尿病小鼠肾脏氧化应激损伤影响的实验研究

糖尿病肾病(DN)发病机制复杂,是多种因素综合作用的结果,氧化应激在DN发病中起重要作用.研究表明,抗氧化剂可以延缓DN的发生发展[1-2].近年发现,NF-E2相关因子-抗氧化反应元件(Nrf2-ARE)信号通路相互作用调节编码抗氧化蛋白,是细胞抗氧化反应的中枢调节者[3].而叔丁基对苯二酚(tBHQ)是Nrf2的激活剂,γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)是受Nrf2-ARE信号通路转录调节的抗氧化蛋白之一.     

原发性胆汁性胆管炎患者血清核因子相关因子2、血红素加氧酶1的含量与熊去氧胆酸短期应答的相关性

目的观察核因子相关因子2(Nrf2)、血红素加氧酶1(HO-1)在原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者治疗前后血清中的水平变化,并探讨二者与熊去氧胆酸(UDCA)短期疗效的相关性。方法纳入山西医科大学第一医院PBC患者及健康对照者各80例。收集PBC患者治疗前后的临床资料及血清样本,采用ELISA法检测样本中Nrf2及HO-1的含量,硫代巴比妥酸法、黄嘌呤氧化酶法分别检测丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)的含量,并进一步分析UDCA治疗前后PBC患者血清中Nrf2、HO-1的水平变化及临床意义。结果治疗前PBC患者血清Nrf2、HO-1含量分别为(626.07±103.95)U/L、(16.62±5.06)U/L显著高于健康对照者[分别为(164.45±35.12)U/L、(11.74±2.0)U/L],差异均有统计学意义(P均<0.001);与治疗前比较,UDCA治疗后1个月PBC患者血清中Nrf2[(754.30±104.36)U/L]、HO-1[(22.60±5.51)U/L]含量显著增加(P均<0.001),肝功能各项指标也得到改善(P均<0.001)。患者治疗前血清中Nrf2水平(r=0.751,P=0.012)、HO-1水平(r=0.621,P=0.038)与治疗效果均呈正相关。以治疗前Nrf2=586.17 U/L作为阈值,预测的UDCA短期疗效的敏感度为84.6%,特异度为77.5%,曲线下面积为0.824(P<0.05);以治疗前HO-1=14.92 U/L作为阈值,预测的UDCA短期疗效的敏感度为88.5%,特异度为75.0%,曲线下面积为0.861(P<0.05)。结论Nrf2、HO-1在PBC患者疾病过程中发挥重要作用,二者在血清中的基线水平及动态变化同UDCA疗效相关,可以提示PBC患者对UDCA短期治疗的应答情况。     

血管性血友病因子的研究进展

血管性血友病因子（von Willebrand factor,vWF）是由血管内皮细胞和骨髓巨核细胞合成的一种多结构域、多功能糖蛋白,在1期和2期止血中发挥重要作用。vWF缺陷将导致血管性血友病（vWD）等出血性疾病,而在静脉栓塞、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、中风等血栓性疾病中,其活性水平可明显增高。血浆vWF水平与多种影响因素有关。随着近年来对vWF的结构、功能以及活性水平调控机制的了解,人们对于出血与血栓性疾病的病理生理,诊断和治疗有了全面的认识。本文将就血浆vWF活性水平调控与上述疾病关系的研究进展作一综述。     

Keap1-Nrf2-ARE信号通路在多器官疾病中的研究进展

<正>Nrf2作为细胞抗氧化应激反应的核心转录因子,能够激活内源性抗氧化应答。在生理状态下,Nrf2分子与胞浆中的Keap1蛋白分子结合而处于非活性状态,通过泛素化-蛋白酶体途径进行降解,无法进入细胞核发挥转录活性。当机体受到亲电试剂刺激或处于氧化应激状态时,Nrf2与Keap1解偶联,Nrf2磷酸化后转移入核并与抗氧化反应原件(antioxidant response element,ARE)上的相应位     

巨核细胞生成中的细胞因子和转录因子调节

巨核细胞生成包括巨核系祖细胞增殖、分化为未成熟的巨核细胞，再进一步分化为成熟巨核细胞并释放血小板的过程。在巨核系造血的早期阶段，主要由TPO、IL-1、IL-3和PDGF调控，在分化后期有TPO、IL-6和IL-11参与。多个转录因子也参与巨核细胞的分化过程，GATA-1、FOG-1和Fil-1调节早期及中期的巨核细胞生成，NFE2参与晚期巨核细胞分化和血小板的生成。本文综述有关细胞因子及转录因子在调控巨核细胞和血小板生成中的作用。     

细胞核因子κB信号转导途径内的活化与调节机制研究进展

细胞核因子KB（NF-κB）是一种重要的核转录因子，广泛存在于各种真核细胞中。总结目前研究发现，体内外的多种因素均可调控NF-κB的活化，而活化的NF-κB又调控着各种与生理病理相关的基因表达，通过多种信号转导途径介导肌体的炎症反应、免疫应答、氧化应激、细胞增殖与凋亡及自由基损伤等一系列病理反应，引起哮喘、类风湿性关节炎、     

慢性阻塞性肺疾病患者 Nrf2 基因多态性与肺功能及临床病情判断的相关性研究

目的　研究慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）患者核因子相关因子 2（nuclearfactor erythroid-2-related factor2, Nrf2）基因多态性与肺功能及临床病情判断的相关性。方法　收集 2018 年 6 月～ 2020年 6 月 78 例 COPD 患者作为研究对象,采用聚合酶链反应 - 限制性片段长度多态性（polymerase chain reaction restrictionfragment length polymorphism, PCR-RFLP）法检测 Nrf2-617C/A（rs6721961）位点基因型分布。比较不同肺功能分级患者 Nrf2-617C/A（rs6721961）基因型,分析 Nrf2-617C/A（rs6721961）基因型分布与治疗效果的关系。结果 78 例患者显效 48 例,有效 17 例和无效 13 例,有效率 83.33%。Nrf2 基因多态性检测结果显示 CC 型 20 例,CA 型 30 例,AA 型28 例。不同疗效 COPD 患者 Nrf2 基因型分布比较,差异有统计学意义（P<0.05）。不同 Nrf2 基因型 COPD 患者肺功能分级比较,差异有统计学意义（χ2=15.452,P<0.05）。治疗前和治疗后不同 Nrf2 基因型 COPD 患者用力肺活量（forcedvital capacity, FVC）,一秒钟用力呼气量（forced expiratory volume in one second, FEV1%）,FEV1/FVC及最大通气量（maximalventilation volume, MVV）水平比较,差异均有统计学意义（P<0.05）。受试者工作曲线（receiver operator characteristic,ROC） 分 析 显 示,Nrf2 基因多态性对判断 COPD 治疗效果的 AUC 为 0.796（SE=0.056,95%CI=0.687 ～ 0.905,P<0.001）,敏感度 0.767,特异度为 0.729。结论 Nrf2 基因多态性与 COPD 病情相关,其有助于预测临床治疗效果,具有较高应用价值。     

调节因子X5及其复合物的研究进展

调节因子X5(regulatory factor X5,RFX5)是在人体广泛表达的DNA结合蛋白,它通过结合RFXB和RFXAP形成RFX复合物,主要功能是转录调控主要组织相容性复合体MHCⅡ类基因。研究发现,RFX5还具有转录调控非MHC类靶基因的功能,尤其是与肿瘤相关的研究提示,RFX5可能在免疫系统和肿瘤进程中发挥重要的跨界分子作用。该文综述了RFX5及其组成RFX复合物的生物学特性,以及在裸淋巴细胞综合征、动脉粥样硬化和肿瘤等疾病中RFX5转录调控靶基因的研究进展。     

缺氧诱导因子-1α与视网膜缺血再灌注损伤研究进展

缺氧诱导因子1（hypoxia—inducible factor 1．HIF-1）是1992年Semenza G L等在低氧Hep3B细胞的核提取物中发现的一种能特异性地结合于EPO基因的低氧反应元件的蛋白，是缺氧条件下广泛存在于人和哺乳动物的一种转录因子，能激活许多缺氧反应性基因的表达，     

脑源性神经营养因子基因甲基化在抑郁症中的研究进展

脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor,BDNF）作为情绪障碍的一个重要的功能候选基因,在抑郁症的发生发展中具有重要作用。环境因素通过影响BDNF基因表观遗传学修饰调控基因的转录与表达从而参与抑郁症的病理生理学机制。DNA甲基化作为最常见的表观遗传调控方式,在抑郁症的病因中占有重要角色。近年有研究发现,BDNF基因甲基化能通过调控基因的转录与表达,进而与抑郁症的患病率和发病率以及抑郁症状的严重程度有关。探讨BDNF基因甲基化在了抑郁症中的作用,很可能为研究 BDNF基因在抑郁症病因机制中所扮演的角色及抑郁症的治疗提供了新的思路。