氯氮平药代动力学、药效学及副作用关系的临床研究

  对28例精神分裂症住院病人进行氯氮平血药浓度测定，研究了药物代謝动力学、血药浓度与临床疗效及副作用的关糸。发现血葯浓度与疗效无显著相关，与副作用存在正相关。在相同剂量时血药浓 度的个体差异较大，但大多数病人的血药浓度在200?700ng/ml范围内呈正态分布，多数病人的有效浓 度>300118/1111，血药浓度>600ng/ml时，疗效并不增加，而副作用则明显加重。本研究结果还提示，氯 氮平剂量以300?400mg/d,血药浓度在200-600ng/ml为宜。     

桃红四物汤对病-证模型大鼠脑组织、血清中5-HT、β-EP和NA的影响

目的:从中枢神经系统角度探讨了桃红四物汤对原发性痛经模型及急性血瘀模型大鼠脑组织及血清中五羟色胺(5-HT)、β-内啡肽(β-EP)和去甲肾上腺素(NA)含量的影响,为桃红四物汤对中枢神经系统神经递质的调控机制提供科学依据。方法:采用注射苯甲酸雌二醇(1 mg/kg/d)和缩宫素(1 ml/kg)复制大鼠痛经模型,冰水浴及注射肾上腺素(0.8 ml/kg)的方法复制大鼠急性血瘀模型。采用酶联免疫法检测大鼠血浆及脑组织5-HT、β-EP和NA的含量。结果:在大鼠原发性痛经模型中,血浆中5-HT含量模型组(332±22ng/ml)高于空白组(130±1ng/ml)(P<0.05)。给药后0.918 g生药/kg剂量组降为190±15ng/ml,4.59 g生药/kg剂量组降低为181±5ng/ml(P<0.05),但各剂量组间差异不显著;脑组织中5-HT含量模型组低于空白组,给药后略有增高,但不显著。血浆中β-EP含量模型组(4.63±0.33 ng/ml)高于空白组(2.66±0.61 ng/ml)(P<0.01),给药后0.918 g生药/kg剂量组降为2.20±0.67 ng/ml,有非常显著性异(P<0.01),4.59 g生药/kg剂量组具有下降趋势;脑组织中β-EP含量模型组(0.21±0.02 ng/ml)低于空白组(0.33±0.05 ng/ml)(P<0.05),给药后0.918 g生药/kg剂量组略有升高,4.59 g生药/kg剂量组反而略有降低。血浆中NA含量模型组(58.31±6.81 ng/ml)高于空白组(25.44±9.70 ng/ml)(P<0.05),给药后0.918 g生药/kg剂量组降为33.34±7.69 ng/ml(P<0.01),4.59 g生药/kg剂量组降低为34.54±4.90 ng/ml(P<0.01),但各剂量组间差异不显著;在脑组织中模型组的NA含量略有降低,给药后反而下降。在大鼠急性血瘀模型中,血浆和脑组织中,5-HT含量模型组低于空白组,给药后恢复到正常水平。血浆中β-EP含量模型组略有增高,给药后含量增加;脑组织中β-EP含量模型组下降,给药后变化不大。血浆中NA含量模型组略有升高,给药后略有降低;在脑组织中NA含量模型组略有降低,给药后反而下降。结论:桃红四物汤对原发性痛经模型及急性血瘀模型大鼠脑组织及血清中五羟色胺(5-HT)、β-内啡肽(β-EP)和去甲肾上腺素(NA)含量有一定的调控作用,为桃红四物汤对中枢神经系统神经递质的调控机制提供一定科学依据。     

叶黄素制品在大鼠体内药代动力学和生物利用度

目的:研究叶黄素微胶囊和叶黄素油悬浮液两种叶黄素制品在大鼠体内的药代动力学和相对生物利用度。方法:建立大鼠血浆中叶黄素的LC-MS/MS测定方法。考察大鼠分别灌胃给予100 mg/kg叶黄素微胶囊或叶黄素油悬浮液后血药浓度变化,应用DAS 2.0软件计算药动学参数,根据叶黄素微胶囊和叶黄素油悬浮液药-时曲线下面积AUC(0-t)计算相对生物利用度。结果:叶黄素浓度5 ng/ml²00 ng/ml的浓度范围内线性关系良好(r=0.997);定量下限为为5 ng/ml;10 ng/ml、50 ng/ml和160 ng/ml三个浓度剂量组的方法回收率分别为69.7%、94.9%和98.1%;提取回收率分别为75.3%、70.9%和73.4%。大鼠单剂量给予叶黄素微胶囊和叶黄素油悬浮液的主要药动学参数Cmax分别为(65.8±38.9)mg/L和(48.3±17.3)mg/L,Tmax分别为(4.7±3.0)h和(3.7±0.8)h,AUC(0-32)分别为(566.6±203.6)mg/L·h和(385.2±107.3)mg/L·h,叶黄素微胶囊的相对生物利用度为147.1%。结论:所建立LC-MS/MS方法简单、快速,可用于大鼠叶黄素血药浓度的测定和药动学研究。以叶黄素油悬浮液为参比制剂,叶黄素微胶囊在大鼠体内的生物利用度明显提高。     

头孢拉定对黄芩苷大鼠体内药动学的影响

目的研究头孢拉定对黄芩苷在大鼠体内药动学的影响。方法用HPLC-ECD方法测定头孢拉定和黄芩苷合并给药组与黄芩苷单独给药组黄芩苷在大鼠体内的血药浓度,比较两者的药动学参数。结果头孢拉定和黄芩苷合并给药组黄芩苷Cmax为(782.63±469.37)ng/mL,AUC0~24h为(8407.86±3476.14)ng/mL·h;黄芩苷单独给药组黄芩苷Cmax为(2645.62±601.42)ng/mL,AUC0~24h为(28952.90±5731.42)ng/mL·h。结论两者药动学参数存在显著性差异(P<0.05),口服头孢拉定严重降低了黄芩苷的血药浓度。提示临床应合理用药。     

氯氮平血药浓度测定的临床应用

目的：探讨氯氮平剂量、血药浓度：和临床疗效问的相互关系。方法：氯氮平治疗精神分裂症共210例,统计患者年龄、性别、服药剂量、血药浓度、各项检查结果、临床疗效及不良反应,并进行分析。结果：男女二组血药浓度组问有显著性差异（P〈0．05）,氯氮平的剂量与血药浓度有相关性（r=0．6350）,高、中、低剂量的血药浓度有显著性差异（P〈0．05）,血药浓度小于300ng／ml显效率低,高于600ng／ml患者疗效并不增加,不良反应反而加重。结论：临床应根据血药浓度监测结果及临床症状调整给药剂量以提高疗效,减少不良反应。     

水飞蓟素混悬剂大鼠口服药代动力学评价

目的:评价自制水飞蓟素混悬剂对大鼠单剂量口服给药后的药代动力学及其相对生物利用度。方法:通过体外物理稳定性及释放特性的评价,筛选并自制混悬剂后大鼠单剂量口服给药,用反相高效液相色谱法测定水飞蓟宾的血药浓度,并与市售同类制剂利肝隆比较药物动力学参数和生物利用度。结果:自制水飞蓟素混悬剂和利肝隆的药时曲线下面积分别为14.23和9.58 h/μg/ml,最高血药浓度分别为9.68和4.15μg/ml,达峰时间均约为0.50 h,自制水飞蓟素混悬剂较利肝隆的相对利用度为148.54%。结论:通过处方筛选提高了水飞蓟素的相对生物利用度,为水飞蓟素混悬剂的研究和开发提供了依据。     

基于制马钱子在大鼠体内药动学行为的蓄积可能性研究

目的研究临床剂量下制马钱子在大鼠体内多次给药的药动学过程及各组织脏器中的含量,探讨马钱子在体内蓄积的可能性。方法大鼠分别单次、多次ig给予制马钱子,采用UPLC-Q-Orbitrap HRMS法测定大鼠血浆和组织中马钱子碱和士的宁的血药浓度,比较不同给药次数下2种成分的药动学和组织分布差异,探讨其在体内是否存在蓄积。结果制马钱子单次给药后,马钱子碱和士的宁的主要药动学参数半衰期(t_(1/2))为10.59、8.39 h,达峰时间(t_(max))为0.77、0.64 h,t_(1/2Ka)为5.38、2.63 h,峰浓度(C_(max))为2.97、10.83 ng/L,药时曲线下面积(AUC_(0～t))为87.36、172.24 ng·h/L,药物消除率(CL/F)为40 637.08、38 370.26 L/(h·kg);制马钱子中马钱子碱与士的宁的血药浓度在大鼠给药3 d后达到稳态。末次给药后,制马钱子中马钱子碱和士的宁的主要药动学参数分别为:t_(1/2)为7.07、4.75 h,t_(max)为0.48、0.46 h,t_(1/2Ka)为3.23、1.09 h,C_(max)为5.77、34.83 ng/L,AUC_(0～t)为32.80、107.86 ng·h/L,CL/F为75 920.52、43 871.54 L/(h·kg)。与单次给药比较,马钱子碱和士的宁在多次给药后,肝、肾组织中的含量明显减少,其他组织无明显变化。结论制马钱子中马钱子碱与士的宁在大鼠体内单次、多次给药的药动学过程均符合一室模型,体内血药浓度变化过程趋势基本一致。两者在大鼠体内具有吸收速度快的药动学特征。给药3 d后,马钱子碱与士的宁血药浓度达到稳态,并未出现随着给药次数的增加,血药浓度持续增加的现象。单次和多次给药后的各组织含量并未增高。提示在安全给药剂量下,多次给予制马钱子,不会引起马钱子碱与士的宁在大鼠体内血药浓度的持续叠加升高,导致中毒现象的发生。     

中药0 期临床药代动力学试验探索

目的：以舒血宁注射液为示范,探索中药进行0期临床药代动力学试验的可行性。方法：检测健康受试者在静脉滴注微剂量舒血宁注射液后的血药浓度;按照倍数分布关系,以单次给药爬坡的方式摸索血药浓度的最小检测剂量,计算药动学参数;以临床用药剂量为对照,考察药动学规律。结果：在舒血宁注射液微剂量组的药动学检测中,血药浓度低于检测下限;单次给药爬坡组在相当于临床给药剂量的1/25以上时,可以检测到血药浓度。结论：与临床给药剂量组相比,低剂量给药具有大致相同的药物代谢趋势,0期临床药代动力学试验。     

人参养荣汤对缺血性心脏病患者血小板活性的作用

对17例缺血性心脏病患者,给予副作用少,而且可长期服用的人参养荣汤(7.5g/d,服用8周以上),探讨了该方对血小板活性的作用。结果:给予人参养荣汤前后,患者的平均血压和血小板数无变化。β-血栓球蛋白值给药前为222.07±74,44ng/ml,给药后为133.79±13.6ng/ml,血小板因子Ⅳ值给药前为94.29±43.7ng/ml,给药后为48.36±20.00ng/ml,给药后二项指标均下降。结果表     

托瑞米芬用于逆转肿瘤耐药时血药浓度的测定

 目的建立适合枸橼酸托瑞米芬血药浓度的HPLC，并测定其用于非小细胞肺癌患者逆转肿瘤耐药时的体内药物水平。方法色谱柱：C₁₈(10μm，150mm×4.6mm)；流动相：甲醇-100μmol·L^-1乙酸铵溶液 三乙胺(90∶10∶0.05)；波长：277nm。结果方法在0.1～10.0μg·mL^-1范围内定量线性良好(r=0.9999)，最低检测量为1ng。精密度和回收率均良好。成功应用于临床患者TORC血药浓度的测定。结论本方法适用于TORC用于逆转肿瘤耐药时高剂量给药的血药浓度测定，但临床测定结果较国外数据高，有待进一步研究。     

灵芝菌合剂免疫增强作用的实验研究

实验观察了灵芝菌合剂的免疫增强作用 ,结果表明 :1灵芝菌合剂在 7.5～ 30 ml/ kg剂量范围内 ,灌胃给药可明显增强荷瘤小鼠或正常小鼠巨噬细胞的吞噬功能 ;2灵芝菌合剂在 7.5～ 30 ml/ kg剂量范围内 ,灌胃给药可明显增强环磷酰胺致免疫低下小鼠的脾淋巴细胞转化功能 ;3灵芝菌合剂在 7.5～ 30 ml/ kg剂量范围内 ,灌胃给药可明显增强环磷酰胺致免疫低下小鼠 NK细胞的杀伤作用 ;4灵芝菌合剂在 30 ml/ kg剂量范围内 ,灌胃给药可明显升高荷瘤小鼠血清中肿瘤坏死因子水平 ;5灵芝菌合剂在 15～ 30 ml/ kg剂量范围内 ,灌胃给药可明显增加小鼠溶血素水平。说明灵芝菌合剂对小鼠免疫功能具有明显增强作用     

一种适用于微生物法测定抗生素血药浓度的新标准曲线

 本文在微生物法测定抗生素血药浓度中，根据抑菌圈形成原理，提出一种适合于药代动力学研究中所要求的新标准曲线，测定浓度范围为0.21～4.87μg/ml，比传统的标准曲线更加灵敏和准确。     

正相高效液相色谱法测定人血浆中的氢氯噻嗪及药动学研究

 目的：建立正相高效液相色谱法测定人血浆中的氢氯噻嗪(HCTZ)浓度，研究正常人po后的药动学。方法：色谱柱采用YWG-SiO2柱，以氯仿-甲醇-冰乙酸(500∶50∶6)为流动相，紫外λ/nm 272检测。血浆样品在酸性条件下用乙酸乙酯提取吹干浓缩后进样。对10名健康志愿者po复方卡托普利片(含HCTZ₁₈mg)后不同时间的血药浓度进行测定。结果：方法的平均回收率为94.7%。血浆最低检测限5 ng/ml。正常人体内HCTZ消除相平均T_1/2为2.8 h;T_PK为2.5 h;c_max为97 ng/ml。结论：方法能满足HCTZ血药浓度监测和药动学研究的需要。     

维拉帕米在高血压患者的药代动力学及药效学

 目的：研究维拉帕米在高血压患者的药代动力学及药效学。方法：24例高血压患者单剂量加维拉帕米片160mg后,采用荧光分光光度法测定血浆中维拉帕米浓度。同时观察血压及心率。结果：po维拉帕米的药-时曲线符合-级吸收-室模型,血药浓度达峰时间为((2.33士.16)h,峰浓度为(275士111)ug·L^-1,t_1/2为(5.22士2.08)h。降血压的最大效应时间比血药浓度达峰时间明显滞后。结论：维拉帕米血药浓度与降血压效应呈不完全平行关系。单剂量 po 给药后,降血压有效血药浓度可维持8～10ｈ     

HPLC法测定大鼠血浆中雷公藤内酯醇及其药代动力学研究

目的:建立大鼠血浆中雷公藤内酯醇的HPLC测定法,测定大鼠尾静脉注射雷公藤内酯醇后的血药浓度,并对其药代动力学进行评价。方法:血浆样品加入适量HCl后用乙酸乙酯提取进行HPLC分析,流动相为乙腈-水(23:77),流速为1.0ml/min,检测波长为217nm。大鼠尾静脉注射100μg/kg、200μg/kg、300μg/kg的三个剂量雷公藤内酯醇后,测定血浆中不同时间点雷公藤内酯醇的浓度,并计算主要药动学参数。结果:血浆中雷公藤内酯醇在0.02~10.0μg/ml浓度范围内线性关系良好,血浆中雷公藤内酯醇的最低检测线为0.02μg/ml,平均回收率为88.03%,日内和日间差异RSD均小于5%,峰面积与血药浓度呈良好的线性关系(r2=0.9993)。大鼠尾静脉分别注射三个剂量雷公藤内酯醇后,各剂量组相对应的分布相(t1/2α)半衰期分别为:0.033,0.021,0.026h,消除相半衰期(t1/2β)分别为:0.753,0.630,0.574h。结论:本实验方法简便,可靠,可用于雷公藤内酯醇血药浓度分析及其药代动力学研究,测定结果可为该药的临床用药提供依据。     

黄芪总苷注射液人体耐受性Ⅰ期临床试验

目的评价健康受试者对黄芪总苷注射液的耐受性,为制定本品的Ⅱ期临床试验给药方案提供依据。方法单次给药组32名健康受试者按男性和女性分别根据体重编码排序随机分配至静脉滴注试验药25 ml、50 ml、75 ml、100 ml、150 ml、200 ml、250 ml7个剂量组。连续给药组12名健康受试者按男性和女性分别根据体重编码排序随机分配到100 ml和200 ml 2个剂量组,1次/天,静脉滴注,连续10天。观察给药后健康人体对试验药反应及耐受性。结果单次给药耐受性实验中出现球蛋白轻度升高1例和白细胞减少1例,与试验药物的关系为无法判定;连续给药耐受性试验每组各有2例分别出现轻微头痛、头昏、恶心;腹痛、稀便,腓肠肌疼痛症状和甘油三酯、丙氨酸氨基转换酶升高,血清钙降低。继续试验用药,复查恢复正常,与试验药物的关系为可能有关或无法判定。结论健康受试者对黄芪总苷注射液静脉给药耐受性较好,推荐II期临床试验的安全剂量范围为100~200 ml/次,1天1次,并注意观察上述不良反应症状和化验指标。     

基于液质联用技术的肺痹汤有效成分测定及药代动力学特征初探

目的通过液质联用技术研究肺痹汤有效成分及肺痹汤在大鼠体内的药代动力学改变。方法采用UPLC/Q-Tof仪对肺痹汤水煎剂药效物质基础进行检测;19只SD大鼠分为单次给药组、给药7天组及空白对照组,给药组大鼠按照单次及连续7天方法分别灌胃肺痹汤,空白对照组予7天等量生理盐水,灌胃后由股动脉插管进行不同时间段采血,质控样品复溶后采用Waters XEVOTQ-S质谱仪在负离子模式下测定大鼠含药血浆中三种成分的血药浓度并计算药代动力学参数。结果肺痹汤在浓度为1~1600 ng/mL范围内线性关系良好,定量下限为1 ng/mL。低中高浓度分别为20、200和1200 ng/L的血浆质控样品,其方法学给药7天组考察中相对标准偏差均小于15%。肺痹汤给药后药代动力学参数曲线符合房室模型,通过比较单次给药组与给药7天组各成分的药代动力学参数,7天给药组中MRT、t1/2明显增加,CLz/F降低,AUC0-t、Cmax增高,在20~1200 ng/L范围内线性关系良好。结论本实验方法可测定肺痹汤水煎剂及大鼠含药血浆相关有效物质的含量,并发现肺痹汤7天给药较单次给药可提高药物成分在大鼠体内的暴露水平。     

家兔静脉注射辣椒碱纳米乳及溶液的药动学比较研究

目的:建立HPLC-荧光法测定家兔血浆中辣椒碱含量,并比较家兔静脉注射辣椒碱纳米乳及辣椒碱溶液的药动学参数差异。方法:采用双周期交叉试验设计,6只家兔分别单剂量注射辣椒碱纳米乳及溶液,分别在给药后3,6,9,12,15,25,40,60,90,120 min时取血,以HPLC-荧光法测定血药浓度,并计算主要药动学参数。结果:辣椒碱在0.197～49.3 g.L-1(r=0.999 6)内线性良好,最低检测限为5.9 ng.mL-1,回收率为102.5%～107.6%,RSD5%。辣椒碱纳米乳及溶液的消除半衰期t1/2分别为(11.77±2.32)min和(9.53±2.19)min,AUC为(5 311±1 324.6)ng.mL-1.kg-1.min和(4 909.5±1 110.4)ng.mL-1.kg-1.min。结论:HPLC-荧光法简便、准确、灵敏,适用于辣椒碱的血药浓度测定。家兔静脉注射辣椒碱纳米乳及溶液的主要药动学参数比较无显著性差异。     

酶联免疫法测定卡马西平血药浓度

 本文采用酶联免疫分析仪测定卡马西平的血药浓度。本实验结果认为卡马西平血的浓度以4—12μg／m仅为适宜，大于12 μg／ml为中毒浓度，每日剂量在150～900mg可使药物达到有效血液浓度范围。本实验发现卡马西平宜于与其它抗癫痫药合并使用，其疗效更佳。卡马西平同其它抗癫痫药一样也存在着个体差异。本方法取血少、分析速度快、患者易配合，便于临床医生及时给患者调整剂量，对指导医生选择最佳用药方案具有重要意义。     

骨及软组织肿瘤大剂量甲氨蝶呤化疗时血药浓度的动态监测及体内消除研究

目的　对骨及软组织肿瘤患者采用大剂量甲氨蝶呤 (MTX)化疗过程中的血药浓度进行动态监测 ,以保证MTX血药浓度在整个化疗过程中处于合适的治疗浓度。并对停止化疗后高浓度的MTX在体内的消除规律进行研究 ,为临床减少MTX毒副反应提供依据。方法　采用HPLC测定血清中MTX浓度 ,并以测定结果为依据调整滴注速度。对化疗结束后 0～ 2 4h的血药浓度 时间数据用 3P87药动学程序进行模型拟合计算药动学参数。结果　HPLC测定血清MTX浓度快速 ,准确 ,可及时调整给药速度 ,大多数患者化疗过程中MTX浓度均维持在 0 .6 0～ 2× 10 -4 mol·L-1的范围内。化疗结束 2 4h后血药浓度在 4× 10 -6mol·L-1以下。结论　对大剂量MTX化疗患者进行血药浓度动态监测有利于及时调整给药速度或及时采用解救措施 ,可大大减小大剂量MTX化疗的危险性 ,使患者顺利通过化疗