tau蛋白和磷酸化tau蛋白对神经系统疾病的影响

tau蛋白是一种神经元微管相关蛋白,参与轴突微管组装的调节。其磷酸化水平的增高与多种神经退行性疾病息息相关,如阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆、亨廷顿病,等。有研究表明其与脑血管病的发生发展密不可分。而昼夜节律作为维持机体日常生命活动以及体内稳态的重要调节器,受昼夜节律因子的调节,其紊乱可诱发神经退行性疾病相关致病蛋白的积累和相关致病激素的异常分泌,从而加剧疾病的进展。文中主要围绕磷酸化tau蛋白和昼夜节律对神经系统疾病的影响进行论述。     

睡眠剥夺对小鼠脑内细胞型朊蛋白表达水平的影响及可能的意义

目的 探讨小鼠正常昼夜节律下以及睡眠剥夺后大脑海马组织细胞型朊蛋白(PrP^C)和β-淀粉样前体蛋白(Aβ)表达水平的变化及PrP^C在睡眠剥夺诱导的认知损害中发挥的作用。方法 成年C57BL/6小鼠置于光照和黑暗交替环境中饲养2周后分别在开灯后4、8、12、16、20、24 h等6个时间点处死小鼠,每个时间点各8只,分别取海马、皮层2个部位的组织样本,采用酶联免疫吸附法检测PrP^C和Aβ的表达水平。成年小鼠按体重大小排序,完全随机分成3组,分别为正常对照组、环境对照组、睡眠剥夺组,采用改良水平台法对小鼠进行72h快速眼动睡眠剥夺,断头处死小鼠获取海马,分别采用Western Blot法和酶联免疫吸附法检测PrP^C和Aβ的表达水平变化。Halberg余弦分析PrP^C和Aβ在海马与皮层的昼夜节律变化特征。结果 单余弦分析显示PrP^C在皮层具有昼夜节律性(F=11.22,P<0.05)。Aβ在海马具有昼夜节律性(F=26.72,P<0.05); 睡眠剥夺后睡眠剥夺组海马PrP^C的表达水平(0.22±0.05)较正常对照组(0.64±0.16)和环境对照组(0.58±0.09)明显下调(F=4.366,P<0.05),睡眠剥夺组Aβ的表达水平(13.03±0.71)较正常对照组(8.22±0.8)和环境对照组(8.6±0.57)明显上调(F=14.511,P<0.05)。结论 正常小鼠大脑PrP^C和Aβ具有昼夜节律特征,快速眼动睡眠剥夺后PrP^C的表达水平下调,而Aβ表达水平上调,且这可能是睡眠剥夺后认知功能障碍的潜在机制之一。     

睡眠障碍与阿尔茨海默病交互作用机制

阿尔茨海默病是好发于老年人群的中枢神经系统退行性病变,为痴呆常见病因.流行病学调查结果显示,44％的阿尔茨海默病患者伴睡眠紊乱和(或)昼夜节律紊乱.越来越多的证据表明,脑组织β-淀粉样蛋白(Aβ)波动具有昼夜节律性,睡眠障碍可加速Aβ沉积,提示二者之间可能存在交互作用,其机制尚未完全明确.睡眠障碍可能与阿尔茨海默病发病过程中睡眠-觉醒调节系统和昼夜节律系统受累有关;睡眠障碍亦可影响神经元活性、神经递质分泌,并作为一种应激原影响Aβ的生成和代谢,加速阿尔茨海默病之病理生理过程.本文拟就其交互作用及可能机制的研究进展进行阐述.     

β淀粉样蛋白对阿尔茨海默病转基因果蝇认知功能的影响

目的 探讨Aβ40、Aβ42、Aβ42Arc对阿尔茨海默病(AD)转基因果蝇认知功能的影响.方法 分别建立Aβ40、Aβ42、Aβ42Arc转基因AD果蝇模型.根据实验要求将果蝇分为4组,分别是野生果蝇对照组、Aβ40组、Aβ42组、Aβ42 Arc组.在整体动物水平上进行果蝇行为学研究,分别检测各组果蝇的嗅觉短期记忆能力、攀爬能力和平均寿命.结果 在巴甫洛夫嗅觉相关短期记忆测试、攀爬能力试验、平均寿命测试中,与对照组相比,3组转基因果蝇的嗅觉记忆能力、攀爬能力、平均寿命均明显降低.结论 Aβ的毒性作用会导致AD转基因果蝇认知功能下降.     

咪唑对转基因果蝇阿尔茨海默病模型的治疗作用

目的:研究咪唑对于阿尔茨海默病(AD)果蝇模型学习记忆能力的影响,及其对c-Jun N-Terminal kinas(JNK)的调控。方法:采用Gal4/UAS系统建立Aβ42果蝇模型;连续给药后利用巴甫洛夫嗅觉学习实验观察咪唑对AD果蝇行为的影响;免疫印迹实验检测咪唑干预JNK信号通路中JNK蛋白的磷酸化水平。结果:1 mmol.L-1,100μmol.L-1,10μmol.L-1,1μmol.L-1,0.1μmol.L-1的咪唑可显著改善Aβ42果蝇的学习能力,同时1 mmol.L-1、100μmol.L-1和10μmol.L-1的咪唑显著降低JNK蛋白的磷酸化水平,两者的有效工作浓度近似。结论:咪唑显著改善了Aβ42引起的AD果蝇学习缺陷,且对JNK神经元凋亡信号通路也有明显的调控作用;同时说明Aβ与细胞膜作用形成的通道侧的H13-H14组氨酸侧基,是探索Aβ毒性作用机制和寻找药物治疗的新靶点。     

神经系统发育期细胞不对称分裂机制

细胞不对称分裂产生两个不同命运的子细胞，是细胞多样性形成的基础。果蝇周围神经系统感觉刚毛由一个前体细胞按固定的程序不对称分裂而形成。膜相关蛋白Numb是细胞命运决定因子。在细胞有丝分裂期，Numb选择性地分布于细胞的一侧，在胞质分裂后则被分配于一个子细胞。Numb通过抑制跨膜受体Notch而发挥作用。Numb不对称分布由细胞极性分子控制。这些极性分子在细胞有丝分裂前即定位于细胞的一极。除了指导命运决定因子分布外，细胞极性分子还与其他一些因子协同作用调节纺锤体定向。纺锤体的排列方向必须与命运决定因子的分布一致，才能保证后者只被分配到一个子细胞中去。果蝇中枢神经系统的发育起始于成神经细胞(NB)从神经外胚层的向下离层。离层后的NB沿着与上皮细胞平面垂直的方向以干细胞样方式分裂产生一个较大的位于顶部的NB和一个较小的位于底部的神经节母细胞(GMC)。NB可沿顶—底轴以干细胞样方式继续分裂，而GMC则只分裂一次产生两个神经元或胶质细胞而不再分裂。NB继承了上皮细胞的顶—底极性，位于其顶部的细胞极性分子Bazooka，DmPAR6和DaPKC使Inscuteable(Insc)蛋白，Insc的伙伴分子(Pin)和G蛋白亚单元Gαi积聚于细胞顶部皮层而建立NB的顶部极性。顶部6分子复合体进而调节细胞命运决定因子及其衔接蛋白在细胞底部定位，其中包括Prospero，prospero mRNA，Staufen，Miranda，Numb和Numb伙伴分子(Pon)。底部分子在NB分裂后被分配到GMC。Prospero是转录调节蛋白，也是唯一已确定的NB不对称分裂决定因子；prospero mRNA起补充Prospero蛋白的作用；Staufen是RNA结合蛋白，帮助prospero mRNA定位；Miranda是引导Prospero和Staufen定位的衔接蛋白；Pon结合于Numb并使之定位；Numb在NB不对称分裂中的作用尚不清楚。和周围神经系统一样，NB纺锤体也必须准确定向，此定向亦由顶部分子调节。顶部6分子均不可少，而Insc是其中最主要的。G蛋白信号传导在将细胞极性信息转变成命运决定因子分布和纺锤体定向中起着重要作用。越来越多的证据表明，一些参与无脊椎动物细胞不对称分裂的因子在脊椎动物中亦起作用。哺乳类的果蝇Numb同源分子m—Numb即是一个很好的例子。和果蝇Numb一样，m-Numb在细胞不对称分裂时亦分配到一个子细胞并决定该细胞命运。然而，m—Numb在脊椎动物神经系统发育中的作用远比在果蝇中要复杂。还需要做进一步的工作，以理解脊椎动物细胞不对称分裂机制。     

Wilson蛋白离子结合功能的研究

目的　研究Wilson蛋白 (ATP7B酶 )的离子结合功能 ,探讨锌剂治疗Wilson病的机制。方法　应用逆转录 聚合酶链反应 (RT PCR)扩增目的基因 ,GST基因融合载体表达并纯化融合蛋白 ,凝血酶酶切并收集目的蛋白 ,应用离子螯合层析和放射性锌印迹技术研究蛋白不同离子的结合能力。结果　ATP7B的离子结合能力为Cu(Ⅰ ) >Zn(Ⅱ ) >Ni(Ⅱ ) >Cu(Ⅱ ) ,并发现锌离子和铜离子对蛋白的结合具有竞争作用。结论　本实验证明了ATP7B以一价铜离子的形式行使其运铜功能 ,ATP7B不仅有结合铜离子的功能 ,而且有结合其他离子的功能 ;铜锌两种金属离子在蛋白结合位点的竞争作用可能是锌剂治疗WD的机制之一。     

TLR3在神经系统疾病中的研究进展

Toll蛋白最早在果蝇体内被发现,约有8个同源体。随后研究发现Toll在昆虫的抗真菌天然免疫反应中发挥重要作用,1997年Janeway等研究首先发现与果蝇同源的人的Toll蛋白,并命名为Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs),至今已发现11种人的TLRs和13种小鼠TLRs。TLR家族在天然免疫中发挥着核心作用,在诱导获得免疫中也具有重要作用,TLR3(Toll-like receptor 3,TLR3)作为     

血清闭锁蛋白、闭锁小带蛋白1表达与急性脑梗死患者认知障碍的相关性

目的探讨血清闭锁蛋白、闭锁小带蛋白1(ZO-1)水平与急性脑梗死患者认知障碍的关系。方法根据蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分将240例急性脑梗死患者分为认知功能障碍组(26分)104例和认知功能正常组(≥26分)136例。采用ELISA检测血清闭锁蛋白、ZO-1水平。采用Pearson法分析血清闭锁蛋白、ZO-1水平与急性脑梗死患者并发认知功能障碍的相关性,采用二元Logistic回归分析筛选影响急性脑梗死患者认知功能障碍的相关危险因素。结果认知功能障碍组患者血清闭锁蛋白、ZO-1水平及MoCA评分显著低于认知功能正常组(均P0.05)。急性脑梗死患者血清中闭锁蛋白、ZO-1水平与MoCA评分均呈正相关(r=0.614,P=0.000;r=0.607,P=0.000)。多因素Logistic回归分析显示,糖尿病为急性脑梗死患者认知功能障碍的危险因素(P=0.009),闭锁蛋白、ZO-1水平为急性脑梗死患者认知功能障碍的保护因素(P=0.007,P=0.013)。结论急性脑梗死并发认知功能障碍患者血清中闭锁蛋白、ZO-1水平呈低表达,可能是急性脑梗死并发认知功能障碍的保护因素,而糖尿病是危险因素。     

阿尔茨海默病中线粒体轴突转运障碍的发生机制

阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经退行性疾病, 其发病机制目前尚不明确。近年来有研究表明, 线粒体轴突转运障碍可能参与AD的进程。正常的线粒体轴突转运过程主要由微管、分子马达和连接蛋白参与, 而AD的早期病理改变可以通过干扰这些蛋白来损伤线粒体轴突转运, 如积聚的β-淀粉样蛋白(Aβ)会损害分子马达的功能, 异常修饰的Tau蛋白会降低微管的稳定性, 突变型早老蛋白-1(PS1)可以通过激活糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)来诱导部分相关蛋白的磷酸化, 使线粒体轴突转运出现障碍, 导致突触功能失调。本文围绕AD中线粒体轴突转运障碍可能的发生机制进行综述, 以期为AD的治疗提供新思路。     

利培酮联合脑蛋白水解片对精神分裂症患者认知功能障碍的疗效

目的探讨临床中利培酮与脑蛋白水解片联合治疗对精神分裂症患者认知功能障碍的影响。方法将90例精神分裂症患者采用随机数字表分为研究组和对照组,各45例。两组均给予利培酮治疗,研究组加用脑蛋白水解片治疗,疗程8周。采用威斯康星卡片分类测验(WCST)、韦氏成人智力量表(WAIS)和韦氏记忆量表(WMS)评估两组治疗效果。结果治疗前,两组的WCST,WMS和WAIS各项指标和评分比较差异无统计学意义(P0.05);治疗后,两组的WCST中相关指标及WMS和WAIS的评分较治疗前有明显改善,且组间比较差异有统计学意义(P0.05)。研究组不良反应发生率为11.0%,对照组不良反应发生率为17.7%,两组比较差异无统计学意义(P0.05)。结论临床中对于精神分裂症患者实施利培酮与脑蛋白水解片联合治疗效果显著,能够有效地改善患者认知功能,提高治疗安全性。     

EGFR、PCNA、N-myc和P16基因蛋白产物在髓母细胞瘤中的表达

目的探讨EGFR、Nmyc、PCNA和P16基因在髓母细胞瘤发生中的作用,以及上述基因蛋白检测对髓母细胞瘤的诊断、病理分型和年龄的临床意义。方法用免疫组织化学LSAB法检测四种基因蛋白的产物在41例人脑髓母细胞瘤中的表达,分析与髓母细胞瘤病理分型和年龄间的关系。结果EGFR、Nmyc和PCNA蛋白在髓母细胞瘤中高度表达,P16蛋白有明显的缺失,分别为56.10%、60.98%、65.89%、58.54%。EGRF蛋白在两种主要病理类型中的表达差异有统计学意义(P<0.01),P16蛋白在两组不同年龄组间的差异有统计学意义(P<0.05)。结论上述四种基因在髓母细胞瘤的发生中可能起重要作用,EGFR和P16蛋白的检测对病理分型和预后判断有临床实际应用意义。     

TAR DNA结合蛋白43在肌萎缩侧索硬化症中致病机制的研究进展

肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种主要累及上、下运动神经元的神经系统退行性疾病。TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)蛋白是大部分ALS患者中特征性的病理性聚集蛋白。TDP-43蛋白致ALS的机制尚不明确,可归纳为以下两种假说:"功能缺失"和"功能获得"。相关机制有:①TDP-43蛋白稳态与自噬密切相关;②TDP-43蛋白与RNA结合,干扰RNA代谢,并与应激颗粒的形成密切相关;③TDP-43蛋白聚集与线粒体功能障碍相互影响;④TDP-43蛋白异常聚集影响细胞骨架结构,致轴突运输异常,并引起神经肌肉肉接头功能障碍;⑤外泌体能降解胞浆TDP-43蛋白聚集并促进其在细胞之间的扩散等。本文就TDP-43蛋白致ALS的机制的最新进展做一综述。     

轴突生长抑制性蛋白

轴突生长抑制性蛋白是阻止成年哺乳动物中枢神经再生的重要因素.近年来一些重要的抑制性蛋白陆续得到鉴定和克隆.本文概述轴突生长抑制性蛋白的发现过程,着重介绍勿动蛋白(Nogo),髓磷脂相关性糖蛋白(MAG)以及崩溃蛋白(Collapsin)的结构和功能,同时介绍有关轴突生长抑制性蛋白的受体和信号转导等方面的研究进展.     

阿尔茨海默病转基因果蝇模型β淀粉样蛋白对胆碱能突触的毒性影响

目的研究β淀粉样蛋白（Aβ）多肽对阿尔茨海默病（AD）转基因果蝇大脑中胆碱神能经元突触的影响。方法分别建立转Aβ40,Aβ42基因果蝇AD两个模型组,以野生果蝇（canton-s）作为对照组。采用生物素染色和激光共聚焦成像记录投射神经元的形态;通过全细胞膜片钳方法记录各组投射神经元胆碱能的自发突触后电流和微兴奋性突触后电流;检测各组果蝇的嗅觉短期记忆能力。结果与对照组相比较,Aβ42组的自发突触后电流的频率和振幅均有明显降低,差异有统计学意义（P〈0.05）;Aβ42组微兴奋性突触后电流的频率明显下降,差异有统计学意义（P〈0.05）。在巴甫洛夫的嗅觉相关的短期学习记忆测试中,与对照组相比较,Aβ40,Aβ42两组果蝇学习记忆指数均明显降低,差异有统计学意义（P均〈0.05）。结论 Aβ肽对胆碱能突触传递的影响提示,其可能是由Aβ肽引起胆碱能神经元变性和记忆不断下降的可能机制之一。     

Parkin蛋白与帕金森病

分子遗传学研究证明parkin基因是常染色体隐性遗传性少年型帕金森综合征(AR-JP)的致病基因,其表达产物parkin蛋白具有E3泛素-蛋白连接酶活性.Parkin蛋白可能在维持多巴胺能神经元的正常功能中发挥重要作用,而parkin蛋白功能障碍可能与帕金森病的发病有关.目前已经鉴定了几种parkin蛋白的底物蛋白,使我们能够初步了解帕金森病发病的分子和细胞学机理,这对于我们最终搞清帕金森病的发病机制、开发相应的治疗药物具有极其重要的意义.本文综述了parkin蛋白最新研究进展.     

人脑梗死后神经元与星形胶质细胞细胞骨架蛋白的改变

急性脑梗死后的病理生理机制包括细胞骨架蛋白的降解、细胞凋亡的发生、胶质细胞的反应和微循环损害等。其中 ,细胞骨架蛋白维持真核细胞的空间结构 ,包括微管、微丝或肌动蛋白丝以及中间丝 3种类型 ,参与细胞内物质转运、细胞运动、信息传递、能量转换、细胞分裂等活动 [1 ] 。其变化反映了神经细胞的存活和功能状态 ,可提示梗死后不同区域的功能状态 [2 ]。1　细胞骨架概述细胞骨架 (cytoskeleton)是由蛋白纤维交织成的立体网状结构 ,如同一种内部框架 ,充满整个细胞质的空间 ,与外侧的细胞膜和内侧的核膜存在一定的结构联系 [3]。由 3种…     

Parkin蛋白与帕金森病

分子遗传学研究证明parkin基因是常染色体隐性遗传性少年型帕金森综合征(AR-JP)的致病基因，其表达产物parkin蛋白具有E3泛素-蛋白连接酶活性。Parkin蛋白可能在维持多巴胺能神经元的正常功能中发挥重要作用，而parkin蛋白功能障碍可能与帕金森病的发病有关。目前已经鉴定了几种parkin蛋白的底物蛋白，使我们能够初步了解帕金森病发病的分子和细胞学机理，这对于我们最终搞清帕金森病的发病机制、开发相应的治疗药物具有极其重要的意义。本文综述了parkin蛋白最新研究进展。     

早老蛋白与Alzheimer病

分子遗传学研究表明早老蛋白基因(PS)突变是家族性阿尔茨海默疾病家系中最常见的遗传性基因突变.因此PS功能的研究成为近年来阿尔茨海默疾病研究领域的热点.本文综述了早老蛋白的结构和功能,早老蛋白基因的突变,PS参与调节Notch信号通路和早老蛋白参与调节βA4的γ-分泌酶的功能,以及PS与神经细胞程序性死亡的关系,并概述了PS的其它相互作用蛋白及其相互作用的生物学意义.     

脑蛋白水解物注射液治疗卒中后认知功能障碍的随机对照研究

目的评估脑蛋白水解物注射液治疗卒中后认知功能障碍的临床疗效及安全性。方法通过简易智能状态量表(MMSE)及蒙特利尔认知评估量表(MoCA)选取在48 h内发病的卒中后认知功能障碍患者190例,随机分为脑蛋白水解物组(96例)及对照组(94例),脑蛋白水解物组予脑蛋白水解物30 ml入生理盐水250 ml静脉滴注。在入院1 d、2 d、7 d、14 d、30 d、90 d对两组患者进行MMSE及MoCA量表评分,以评价临床疗效,并对其安全性进行评估。结果在入院2 d,两组患者的MoCA及MMSE评分无统计学差异(P>0.05)。入院7 d、14 d、30 d、90 d,脑蛋白水解物组MoCA及MMSE评分显著增加,与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.01),对照组在治疗7 d、14 d时,MoCA及MMSE评分明显增加,但在30 d、90 d时,评分无明显增加。两组在治疗期间的安全性无明显区别。结论脑蛋白水解物治疗卒中后认知功能障碍安全有效,可以显著提高卒中后认知功能障碍患者的生活质量。