抗菌药物新靶标FabH及其抑制剂研究进展

由于药物滥用等原因造成的耐药性和结核病在世界范围的卷土重来,迫切需要开发新的抗菌药物和靶标。近年来,细菌脂肪酸合成酶系统的单功能酶已成为基因组驱动的新型抗菌药物靶标研究的热点。β-酮酰-ACP缩合酶Ⅲ(KASⅢ,FabH)是催化脂肪酸合成碳链延长循环的起始因子,广泛存在于细菌中,在细菌脂肪酸生物合成中起着必要和调节的作用。FabH抑制剂由于其作用靶点与现有抗菌药物不同,有希望成为克服细菌耐药性的一种途径,也将成为今后研究的一个热点。本文综述了抗菌药物新靶标KASⅢ及其抑制剂的研究进展。     

基于分子片段药物发现技术的β-分泌酶抑制剂研究进展

β-分泌酶抑制剂是开发新型阿尔茨海默病治疗药物的重要研究方向,基于分子片段的药物发现技术是近年来发展的一种基于靶标的药物研究策略。本文综述了近年来利用这一技术发现β-分泌酶抑制剂的研究进展。     

N-肉豆蔻酰基转移酶家族的进化踪迹分析研究

为了阐明抗真菌药物作用新靶点——n-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)活性位点中的关键功能残基分布，指导设计特异性抑制剂,开展了NMT家族的蛋白多元序列联配研究，并构建了蛋白系统进化树。在此基础上，采用进化踪迹分析技术识别得到了NMT活性位点中肉豆蔻酰CoA结合位点、催化反应中心和抑制剂结合位点的重要功能残基。通过对白色念珠菌NMT活性位点中药物结合位点的研究发现，Trp126，Asn175和Thr211是NMT家族的高度保守残基，而且不与已有的抑制剂发生直接的相互作用，因此将是发现新型NMT抑制剂的重要药物结合位点。亚家族特异性残基Pro338，Leu350，Ile352和Ala353可作为已有抑制剂结构优化的重要位点，据此设计的新化合物将有望进一步提高对真菌NMT的选择性。进化踪迹分析结果为进一步阐明NMT结构-功能关系和新型NMT抑制剂类抗真菌药物的设计提供重要信息。     

抗真菌抗生素和免疫抑制剂

微生物来源的具免疫抑制活性的抗真菌抗生素如环孢素、他克莫司(FK506)、雷帕霉素和霉酚酸已被开发为器官移植抗排斥药物和自身免疫性疾病的治疗药物.笔者介绍了这些药物的抗真菌和免疫抑制活性以及作用机制等,还介绍了一些从抗真菌抗生素中开发的和从微生物中分郭得到的具有抗真菌活性的新免疫抑制剂.抗真菌抗生素和免疫抑制剂之间似乎有存在着一定的关系,对发现新的抗真菌抗生素和免疫抑制剂具有一定的意义.     

磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂抗肿瘤临床研究进展

对磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidyl inositol 3-kinase,PI3K）抑制剂作为抗肿瘤药物的临床研究进展作一综述。PI3K在细胞生长,增殖和凋亡等过程中起重要调节作用,与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等肿瘤的发生发展密切相关。因此,PI3K已成为很有前途的癌症治疗靶标,超过10多种PI3K抑制剂作为抗肿瘤药物已进入临床研究。     

基于靶标IDO1、TDO的抑制剂研究进展

吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)和色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)催化色氨酸代谢的第一步也是限速步骤,与肿瘤免疫耐受和患者的不良预后相关,已经成为肿瘤免疫治疗的重要靶标.到目前为止,有9个IDO1抑制剂、3个IDO1/TDO双靶点抑制剂进入临床试验.本篇综述从药物化学角度总结了IDO1抑制剂、TDO抑制剂、IDO1...     

抗真菌药物研究进展

由于抗生素、激素和免疫抑制剂的大量应用,肿瘤患者的放疗、化疗,艾滋病患者的增加以及人口老年化等原因导致免疫系统功能低下者增多,机会真菌感染也随之增加。另一方面随着临床用抗真菌药物的广泛使用,又导致真菌病原菌的耐药菌株的不断出现,这两方面的因素使其开发新的安全和有效的抗真菌药物成为一个亟待解决的难题。这里主要介绍一些精选的抗真菌化合物和技术以及一些已知作用机制的抗真菌药物研发的最新进展方面的情况。     

脂肽类抗真菌新药及其结构改造

新型脂肽类抗真菌药物棘白菌素类似物是-β1,3-D-葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂,主要作用于念珠菌属和曲霉菌属,不良反应较少,具有临床应用前景。通过对该类化合物有关结构改造研究及上市产品的介绍,提供药物研发的一种视角和思路。     

微生物来源的抗真菌药物

近几年来,新的微生物来源的抗真菌药物不断涌现。一些抗真菌抗生素经过制剂加工后,毒性显著降低,而一些新化合物则有较强的抗真菌活性。依据其作用靶向部位的不同,微生物来源的抗真菌药物可分为三类：真菌细胞膜抑制剂、细胞壁抑制剂以及蛋白质合成抑制剂。本文就近两年来研究开发及进行临床试验的化合物作一简述。     

器官移植术后他克莫司与三唑类抗真菌药的相互作用及影响因素研究进展

他克莫司作为一线免疫抑制剂,广泛用于器官移植术后自身排斥反应的防治。因他克莫司有治疗窗狭窄、个体差异大等特点,且为CYP450酶的底物,所以与其他药物联用时易发生药物-药物相互作用。三唑类抗真菌药是CYP450酶的抑制剂,与他克莫司联用会导致他克莫司血药浓度升高且毒性增加,临床使用期间应定期监测他克莫司血药浓度,以保障用药的安全性和有效性。现就他克莫司与三唑类抗真菌药之间的潜在相互作用及影响因素进行综述,为器官移植患者个体化使用他克莫司提供参考。     

抗真菌药物研究与开发的新进展

由于系统性真菌感染的死亡率较高,而现有抗真菌药物的数量少且具有一定毒性,以及由耐药性菌株引起的感染数量逐渐增加等因素,使得人们迫切需要更好的抗真菌治疗。近几十年来,研究人员一直在积极寻求替代的新型抗真菌药物,尽管新的潜在目标已被报道,但将这些研究成果从实验室转移到临床研究是一个漫长的过程,而且大多数药物都无法应用于患者。在本篇综述中,讨论了新型抗真菌药物的研发进展,主要从针对新靶点的药物设计,药物再利用,抗真菌肽为代表的生物制药,以及计算机辅助药物设计等几个方面进行阐述。     

Current state of three-dimensional characterisation of antifungal targets and its use for molecular modelling in drug design

The alarming rise in life-threatening systemic fungal infections due to the emergence of drug-resistant fungal strains had produced an increased demand for new antimycotics, especially those targeting novel antifungal structures. Drug discovery has developed from screening natural products and chemical synthesis to a modern approach, namely structure-based drug design. Whilst many antifungal agents currently in use were discovered more than 30 years ago, characterisation of various drug targets has only been achieved recently, contributing immensely to understanding the structure–activity relationships of antifungals and their targets. Three-dimensional characterisation has become a well established tool for modern antifungal drug research and should play an important role in investigations for new antifungal agents.     

抗耐药菌药物研究进展

近年来医药界十分关注抗耐药菌药物研究，有两种主要抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），耐青霉素肺炎链球菌（PRSP），耐万古霉素肠球菌（VRE）等革兰阳性耐药菌的新药上市，有一批新广谱抗生素临床应用，还有若干颇具开发前景的化合物正在研究中，本文分3个部分综述了近年来研究进展（1）新型结构，新作用机制、新作用靶位的新药研究；（2）抗生素与合成抗菌药的结构修饰；（3）增强与保护抗菌药物性能的物质诸如抗菌增强剂，抗生素酶抑制剂，膜渗透性增强剂，外排泵抑制剂等研究。     

Heat shock protein inhibitors for the treatment of fungal infections

Invasive fungal infections are a leading cause of mortality, especially in immunocompromised patients. Therapy is made difficult by the limited number of antifungal agents currently available which mostly target ergosterol in fungal cell membranes. The paucity of targets allows the development of cross resistance to all drugs with a common target. This highlights the need to develop new therapeutic strategies for fungal disease including agents with novel mechanisms of action. Heat shock protein 90 stabilizes calcineurin which regulates response to stress, allowing for calcineurin dependent stress responses required to survive exposure to antifungal drugs. Heat shock protein 90 inhibition abrogates calcineurin dependent stress responses, changing fungistatic drugs to fungicidal. Targeting a highly conserved protein that has a vital role in many cellular signaling pathways, reduces the potential for emergence of resistance to heat shock proteins inhibitors. This article will review recent patents in novel heat shock protein inhibitor therapy, such as efungumab, which diminish the emergence of antifungal drug resistance and enable greater efficacy of existing antifungals.     

抗真菌药物的系统分类、耐药机制及新药研发进展

由于癌症放化疗、器官移植等患者人数的增加以及广谱抗菌药物的广泛使用，白念珠菌、新型隐球菌等深部真菌感染病例急剧增加，严重威胁人类健康。目前治疗真菌感染的药物按作用靶点可分为7类，但是耐药性严重、抗菌谱窄、不良反应多等问题限制了其临床应用，开发安全、有效的抗真菌新药成为一个亟待解决的难题。本文从抗真菌药物的分类、耐药机制和新药的研发3个方面进行综述，以期为抗真菌药物的进一步研发提供参考。     

棘白菌素类抗真菌药的研究新进展

近年来棘白菌素类抗真菌药发展很快,有多个广谱、低毒、高效的新化合物进入临床研究.本文综述了棘白菌素类抗真菌药研究的最新进展,介绍了三个新药物：卡波芬净,米卡芬净,安多芬净,并与其他抗真菌药作对比,均显示其独特优点.     

分泌型天冬氨酸蛋白酶—抗真菌药物作用的新靶点

近年来,随着临床上致病真菌耐药性的日趋严重,寻找具全新作用机制的新型先导化合物成为抗真菌药物研究的重要方向。大量实验证明,分泌型天冬氨酸蛋白酶（Sap）是白色念珠菌致病的重要因素,将成为一个极具前景的抗真菌药物作用新靶点。本文综述了Sap的生物学性质与功能、催化反应机制、三维结构及抑制剂等方面的研究进展。     

新结构类型抗真菌先导化合物的研究进展

近年来深部真菌感染率不断升高，而目前临床上现有的抗真菌药物均存在较大缺陷，难以满足治疗所需，因此寻找全新结构类型和全新作用机制抗真菌先导化合物对研发新一代抗真菌药物具有重要意义。本文综述了近年来新报道的抗真菌先导化合物，详细讨论了它们的化学结构、抗真菌活性和构效关系，并评述了它们的现有问题和未来发展方向。     

Echinocandins - an update

Echinocandins and echinocandin-like compounds are non-competitive inhibitors of the synthesis of 1,3-β-D-glucan, a major and essential component in the wall of many important fungal pathogens. Since this polysaccharide is not present in mammalian cells the glucan synthase became an attractive target for the development of new antifungal agents. In the last 25 years, several research institutes claimed new synthetic derivatives of echinocandin B and related natural cyclic hexapeptides with antifungal activity. The main goal is to find glucan synthesis inhibitors with a broad spectrum of fungicidal activity and useful oral bioavailability. In the last 3 years several patents have been filed and papers published, most of them claim novel echinocandin-like compounds, a few present processes for preparing oral echinocandin formulations and others include combinations of echinocandins with other antifungal agents, calcineurin inhibitors or human effector cells.     

抗真菌药物研究现状及发展趋势

分类综述抗真菌药物的研究现状及发展方向，着重介绍若干类细胞壁和细胞膜合成酶抑制剂的研究与开发，探讨抗真菌药物的不同作用靶点和作用机制。