基于7-OHMTX血药浓度监测初步构建大剂量化疗延迟排泄Logistic回归预测模型

目的：探讨甲氨蝶呤（MTX）代谢产物7-羟基甲氨蝶呤（7-OHMTX）血药浓度监测在成人血液恶性肿瘤患者大剂量甲氨蝶呤化疗（HD-MTX）延迟排泄预测中的应用。方法：收集某三甲医院进行HD-MTX治疗的137例次成人急性淋巴细胞白血病与非霍奇金淋巴瘤患者相关信息，利用SPSS 25.0软件，分析MTX延迟排泄与人口统计学特征（性别、年龄、疾病种类、体质指数）、MTX化疗的输液时长、用药剂量、给药前血液学、肝肾功能指标（WBC、HB、PLT、N、ALT、AST、Ccr、BUN）、血药浓度相关性，并建立延迟排泄预测模型。结果：单因素分析结果显示，44 h或68 h 7-OHMTX血药浓度、7-OHMTX/MTX血药浓度比值、诊断、输液时长、化疗前AST值等与延迟排泄有显著相关性（P<0.05）；多因素Logistic回归分析显示，延迟排泄仅与7-OHMTX_{44 h}血药浓度（P<0.001）或7-OHMTX_{68 h}血药浓度（P=0.001）呈正相关，与7-OHMTX/MTX_{44 h}或7-OHMTX/MTX_68h血药浓度比值（P<0.001）呈负相关，44 h/68 h延迟排泄预测模型ROC曲线的AUC值分别为0.949/0.962。结论：高浓度7-OHMTX、低比值7-OHMTX/MTX是MTX化疗延迟排泄的危险因素，通过测定44 h或68 h 7-OHMTX浓度及其与MTX比值，均可以较好地预测MTX排泄延迟，44 h预测模型较68 h预测模型可以提前24 h预警，便于临床及时调整亚叶酸钙（CF）解救方案，更具有临床价值。     

大剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤患者时甲氨蝶呤及其代谢产物血药浓度与不良反应相关性研究

目的分析骨肉瘤患者使用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)治疗后肝损伤、骨髓抑制与甲氨蝶呤(MTX)及7-羟基甲氨蝶呤(7-OHMTX)血药浓度之间的相关性,探讨同时监测MTX和7-OHMTX血药浓度对MTX毒副作用预判的临床意义。方法回顾分析28例接受HD-MTX治疗的骨肉瘤患者,HD-MTX滴注完成后24 h和48 h,分别采用高效液相色谱质谱联用法(HPLC-MS/MS)同时测定MTX和7-OHMTX血药浓度,并收集HD-MTX化疗后1周内肝功能和骨髓抑制指标,分析MTX和7-OHMTX血药浓度、7-OHMTX/MTX之比、MTX与7-OHMTX血药浓度之和与患者肝损伤、骨髓抑制的相关性。结果肝损伤严重程度(丙氨酸氨基转移酶,ALT)、血红蛋白(HGB)下降程度与48 h7-OHMTX/MTX比值有显著相关性(P <0.05);白细胞(WBC)下降程度与24 h 7-OHMTX/MTX比值有相关性,但差异无统计学意义(P=0.059),中性粒细胞(NE)下降程度与7-OHMTX/MTX比值无相关性。结论 48 h 7-OHMTX/MTX比值对于预测MTX所致急性药物性肝损伤的发生更具临床意义。     

大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病不良反应的临床分析

目的：探讨临床上采用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）治疗儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）期间出现的不良反应（ADR）,以及临床药物的安全性。方法：采用回顾性分析方法,分析我院诊治的59例依照诊疗建议^[1-2]行大剂量甲氨蝶呤治疗的ALL患儿;统计、整理其应用HD-MTX治疗的相关数据,还有相关的临床资料;分析患儿MTX血药浓度检测结果,以及甲酰四氢叶酸（CF）解救情况;观察、记录治疗过程中出现的不良反应（不良反应评估参考美国国立癌症研究所常规毒性判定标准）。结果：行大剂量甲氨蝶呤治疗的 59例ALL患儿,共进行了264次化疗;经化疗,患儿不良反应多见于骨髓抑制、胃肠道反应、黏膜损伤,以及肝脏毒性、肾脏毒性、心脏毒性、感染等;行HD-MTX治疗后44 h,黏膜损伤、胃肠道反应等方面不良反应发生率,排泄延迟组的患儿明显高于排泄正常组的患儿（P<0.05）;不同危险分层胃肠道反应发生率存在显著性差异（P<0.05）。结论：采用HD-MTX规范化治疗患有ALL的儿童,参照患儿的MTX血药浓度检测行CF解救,以及采取有效的不良反应防治措施,能够在一定范围内降低不良反应的发生。     

急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤给药后C44h对排泄延迟的预判价值

目的:探讨儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)行大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)化疗给药后C_44h对于排泄延迟的预判价值,为尽早采取有效措施减轻严重不良反应提供依据。方法:某院儿科住院接受HDMTX方案的ALL患儿42例,男27例,女15例,MTX剂量5 g·m^-2,24 h持续静滴,RP-HPLC法分别测定MTX给药后44 h和48 h血药浓度,按化疗药物常见不良反应事件评价标准(CTCAE v 4.02版)评定用药后MTX不良反应。结果:C_44h>0.5μmol·L^-1和C_44h≤0.5μmol·L^-12组不良反应发生率有明显差异,C_44h>0.5μmol·L^-1组血药浓度降低至安全阈值所需时间明显长于C_44h≤0.5μmol·L^-1组。结论:C_44h>0.5μmol·L^-1有预测MTX排泄延迟作用,有利于及时调整四氢叶酸(CF)解救方案。     

34例骨肉瘤患者大剂量甲氨蝶呤化疗后血药浓度与不良反应分析

目的 分析骨肉瘤患者使用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗后肝功能损伤和骨髓抑制的发生情况,探讨肝损伤和骨髓抑制的发生与MTX血药浓度的相关性.方法 选取我院2019年1月-12月使用HD-MTX治疗的34例骨肉瘤患者,采用HPLC法测定MTX静脉滴注开始后24 h、48 h、72 h的血药浓度(C24h、C48h、C...     

儿童急性淋巴细胞白血病甲氨蝶呤排泄延迟的发生及影响因素分析

目的: 研究儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗后排泄延迟的发生及影响因素,为HD-MTX个体化给药提供参考依据。方法: 收集2016年1月至2020年9月于青岛大学附属医院儿童血液肿瘤科就诊的新发ALL患儿完整的HD-MTX化疗资料。采用SPSS19.0软件对HD-MTX治疗后发生排泄延迟情况及各方面的影响因素进行分析。结果: 患儿给药后排泄延迟发生率为13.67%。排泄正常组与排泄延迟组患儿相比,病情危险度(P=0.002)、血红蛋白(Hb)水平(P=0.001)、白蛋白(ALB)水平(P=0.002)及MTX剂量(P<0.01)差异有统计学意义;是否合用PPIs差异无统计学意义。Logistic回归分析结果显示ALB水平是HD-MTX化疗后发生排泄延迟的保护因素(OR=0.916;P=0.007),病情危险度是发生排泄延迟的危险因素(OR=1.849;P=0.012)。结论: ALL患儿的MTX给药剂量,病情危险度和Hb、ALB水平可能与排泄延迟有关;ALB水平是HD-MTX排泄延迟的保护因素,疾病危险程度是排泄延迟的危险因素。因此,用药前应密切关注低蛋白血症儿童及高危患儿。     

骨肉瘤患者行大剂量甲氨蝶呤化疗后24小时血药浓度分析及其临床意义

目的：根据使用大剂量甲氨蝶呤进行化疗的骨肉瘤患者24 h血药浓度值（C_24h）,对有可能发生延迟排泄的患者进行提前预警,与临床协作对患者后续的治疗方案及时进行调整,并且为今后制定更加合理的MTX解救流程提供数据支持。方法：对某院2010年8月至2015年8月进行甲氨蝶呤血药浓度监测的骨肉瘤患者的C_24h数据共3515例进行分析,并研究C_24h与延迟排泄的关系。结果：C_24h具有一定规律性,与甲氨蝶呤血药浓度达标所需时间成正相关。建立C_24h危急值报告制度对调整后续治疗方案及患者用药安全预警具有一定实际意义。结论：应通过监测C_24h及时调整后续治疗方案,并对高血药浓度患者尽早处理,防止对患者造成严重损伤。     

大剂量甲氨蝶呤消除相末端药时曲线下面积的相关因素分析

目的：研究大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）治疗儿童急性淋巴细胞白血病后其消除相末端的药时曲线下面积（AUC_48-∞）与患儿病理生理因素的相关性,探讨AUC_48-∞与化疗中发生严重不良反应的关系,为临床治疗提供依据。方法：采用回顾性调查方法在某院收集2014年4月至2015年5月急性淋巴细胞白血病患儿使用大剂量MTX化疗的病历资料,记录患儿的年龄、身高、体质量、性别、病程、MTX剂量、亚叶酸钙（CF）解救剂量、水化量、碱化量、血药浓度及相应的生化检验值等数据,观察给药后不良反应并进行评级,计算AUC_48-∞并应用SPSS19.0统计软件对数据进行多元线性回归分析,绘制ROC曲线以评估AUC_48-∞、C_{48 h}和C_{72 h}对于严重不良反应的预测效力。结果：MTX的AUC_48-∞与血清肌酐（CRE）、γ-谷氨酰胺转肽酶（γ-GT）及合并使用奥美拉唑之间存在明显正相关性（P<0.05）,以AUC_48-∞作为预测因子绘制的ROC曲线下面积（95% CI）为0.819（0.734~0.904）,具有诊断意义（P<0.001）,且AUC_48-∞对严重不良反应的预测灵敏度比C_{48 h}、C_{72 h}更高。结论：AUC_48-∞可能对HD-MTX化疗中严重不良反应的发生有较好的预测效力,当化疗期间患儿出现γ-GT、CRE值升高或联用奥美拉唑时临床医师需加以重视并采取相应措施。     

超大剂量甲氨蝶呤在骨肉瘤患者化疗中的血药浓度监测

目的对大剂量甲氨蝶呤（High dose methotrexate,HD-MTX）治疗骨肉瘤患者的血药浓度进行动态监测,并探讨其临床意义。方法采用均相酶免疫分析法对接受HD-MTX化疗的10例骨肉瘤患者按照需要定时测定甲氨蝶呤的浓度,分析各时间点MTX血药浓度特点及其与不良反应之间的关系。结果测得MTX0h平均峰浓度为（9.4737±3.9473）×10-4moL·L-1,72h平均峰浓度为（9.2743±5.0516）×10-8moL·L-1,其中2例的24hMTX血药浓度和1例48hMTX血药浓度大于中毒浓度,有两例出现毒副反应,对四氢叶酸钙（CF）加大剂量、延长用药时间后,症状消失,所有患者均未发生严重不良发应。结论不同患者MTX各时间点的浓度存在个体差异,应进行血药浓度监测。在血药浓度监测下,及时根据病人实际情况调整CF的解救时间与剂量,使HD-MTX治疗安全可行。     

HPLC法与EMIT法测定人血中甲氨蝶呤血药浓度差异分析

目的：比较酶增强免疫分析法（EMIT）和高效液相色谱法（HPLC）测定甲氨蝶呤（MTX）血药浓度结果,并分析两种测定方法所得结果存在偏差的原因。方法：7例骨肉瘤患者,采用大剂量（10 g·m-2）甲氨蝶呤静脉滴注后,同时采用EMIT法和HPLC法测定血浆中MTX药物浓度,并对结果进行比较。结果：骨肉瘤患者给药后48、60、96 h 的血药浓度,采用EMIT法测得的值约是HPLC法测得值的1.72倍;采用EMIT法测得的血药浓度远远低于HPLC法测得的MTX及其代谢物7-OHMTX的浓度之和。结论：MTX的主要代谢物7-OHMTX与EMIT法检测MTX存在显著的交叉反应,这可能造成EMIT法测定结果高于HPLC法。     

蒙特卡洛模拟评价利奈唑胺静脉治疗中国成人休克患者常见革兰阳性菌感染的标准给药方案

目的：蒙特卡洛模拟评价标准给药方案（600 mg/q12h）的利奈唑胺（LIN）静脉治疗中国成人休克患者常见革兰阳性（G⁺）球菌感染的临床有效性与安全性。方法：搜集LIN静脉给药在中国成人休克患者中的群体药动学参数及其对常见G⁺球菌的最低抑菌浓度值（MIC）和其分布频率,分别以24 h血药浓度-时间曲线下面积与MIC之比（AUC_24h/MIC）和稳态最小血药浓度（C_min^SS）作为研究微生物学疗效和临床安全性的目标指数,模拟10 000例次后得到对应目标（AUC_24h/MIC ≥80,C_min^SS<7 mg·L^-1）的达标概率（PTA）。结果：对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌,仅当MIC≤2 mg·L^-1时方可达满意抗菌活性（PTA=100%）,而对肺炎链球菌,均可达满意抗菌活性（PTA=100%）;C_min^SS与协变量血小板计数呈负相关关系,当C_min^SS <7 mg·L^-1时的PTA为6.53%。结论：对于LIN静脉治疗中国成人休克患者金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌感染,当MIC≤2 mg·L^-1时,标准给药剂量能获得较好抗菌疗效,而对于肺炎链球菌感染则均可达满意抗菌活性。此类患者标准给药剂量方案下其血小板减少症风险亦较高,必要时应根据临床情况适当减量。     

有限采样法估算中国肾移植患者游离霉酚酸体内暴露量及其对药物相关不良反应的预测价值

目的:采用有限采样法(limited sampling strategy,LSS)估算中国肾移植术受者体内总霉酚酸(total mycophenolic acid,tMPA)和游离霉酚酸(free mycophenolic acid,fMPA)的AUC_{0-12 h},并探究其对MPA相关不良反应的预测意义。方法:纳入2019年4月至2020年1月中山大学附属第一医院收治的30例服用霉酚酸酯治疗的肾移植术后患者,随访至少3个月。采用高效液相色谱串联质谱法检测tMPA和fMPA浓度,非房室分析计算临床药动学参数,以多元逐步线性回归法建立LSS模型,受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析tMPA及fMPA药动学参数与药物不良反应间的相关性。结果:四点预测模型适用于tMPA和fMPA暴露量的估算,其中给药后1,2,5,9 h处MPA血药浓度对tMPA和fMPA暴露量的预测准确性较高,R²分别为0.936和0.931。相比于tMPA-AUC_{0-12 h},fMPA-AUC_{0-12 h}与MPA相关不良反应的相关性更为显著,发生不良反应的患者fMPA-AUC_{0-12 h}水平显著高于正常患者(P=0.043),ROC曲线显示fMPA-AUC_{0-12 h}预测MPA相关不良反应发生的临界值为0.405 μg·h·mL^-1。结论:基于LSS的肾移植术后患者tMPA和fMPA体内暴露量估算方法可简化临床采样过程,提高患者依从性。fMPA-AUC_{0-12 h}水平与MPA相关不良反应显著相关,对fMPA进行浓度监测能够提高MPA用药安全性。     

麦冬皂苷B促进细胞铁死亡抑制非小细胞肺癌A549细胞增殖的机制

目的：研究麦冬皂苷B对A549细胞增殖的影响及其作用机制。方法：细胞计数试剂盒（CCK-8）检测不同浓度麦冬皂苷B处理后A549细胞的存活率;将A549细胞分为对照组和麦冬皂苷B低、中、高（12,24,48 μmol·L^-1）剂量组干预24 h,分析细胞克隆形成情况;DCFH-DA、C11-BODIPY、FeRhonox-1荧光探针分别检测细胞内活性氧、脂质过氧化水平、Fe²⁺浓度的荧光强度变化;GSH和MDA试剂盒分别检测细胞内GSH和MDA水平;Real-time PCR法和Western blot法分别检测SLC7A11、GPX4、SLC40A1、Transferrin、Nrf2、HO-1的mRNA水平和蛋白表达情况。结果：与对照组比较,A549细胞存活率随麦冬皂苷B药物浓度增大逐渐降低,其IC₅₀为 23.7 μmol·L^-1。麦冬皂苷B低、中、高（12,24,48 μmol·L^-1）剂量组显著细胞克隆形成（P<0.05）。与对照组比较,OP B低、中、高（12,24,48 μmol·L^-1）剂量组显著增强细胞内脂质过氧化水平的荧光强度和脂质过氧化产物MDA 积累（P<0.05）,且呈剂量依赖性,OP B中、高（24,48 μmol·L^-1）剂量组显著增强细胞内ROS和亚铁离子的荧光强度（P<0.05）,明显降低细胞内GSH含量（P<0.05）。RT-PCR结果显示,与对照组比较,OP B中、高（24,48 μmol·L^-1）剂量组显著降低GPX4、SLC7A11 mRNA 水平（P<0.05）,只有OP B高（48 μmol·L^-1）剂量组显著降低SLC40A1 的mRNA水平;Western blot结果显示,与对照组比较,OP B低、中、高（12,24,48 μmol·L^-1）剂量组显著降低SLC7A11的蛋白水平（P<0.05）,OP B中、高（24,48 μmol·L^-1）剂量组显著降低GPX4、SLC7A11的蛋白水平（P<0.05）。与对照组比较,OP B中、高（24,48 μmol·L^-1）剂量组显著降低Nrf2的mRNA水平和Nrf2和HO-1的蛋白水平（P<0.05）,而OP B高（48 μmol·L^-1）剂量组显著降低HO-1的mRNA水平（P<0.05）。结论：麦冬皂苷B能够抑制非小细胞肺癌A549细胞增殖,其机制可能与抑制Nrf2/HO-1抗氧化通路促进细胞铁死亡有关。     

性别差异对异补骨脂素在大鼠体内吸收和分布的影响

目的：目的研究异补骨脂素（iopsoralen,IPO）在雌雄大鼠体内药动学和组织分布特征,探讨性别差异对IPO体内吸收和分布的影响。方法：通过单次灌胃给予雌雄大鼠80 mg·kg^-1IPO溶液,采用HPLC法测定不同时间点雌雄大鼠血浆和主要脏器（肝、肾、心、脾、肺）中IPO的含量,应用DAS 2.0计算主要药动学参数、SPSS 19.0进行统计学分析。结果：血浆药动学结果发现,雌雄大鼠血浆中IPO浓度变化趋势基本一致,但雌鼠血浆中AUC显著高于雄鼠。组织分布结果发现,IPO在雌雄大鼠肝肾组织中暴露量高于其他组织,其中IPO在雌鼠肝脏中AUC_0-t为（1 439.08±84.27） mg·h·L^-1,显著高于雄鼠（1 239.55±26.25） mg·h·L^-1（P<0.05）。结论：IPO在雌雄大鼠体内进程存在显著性别差异,主要表现为雌性大鼠血浆和肝组织中暴露量显著高于雄鼠,这可能是IPO易引起雌性大鼠肝损伤的原因。     

CRRT对重症感染患者多黏菌素B血药浓度、疗效及安全性的影响

目的：评估接受连续肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy,CRRT）的重症感染患者多黏菌素B血药浓度、临床疗效及不良反应。方法：对30名重症感染患者（CRRT组8人,非CRRT组22人）接受静脉用多黏菌素B治疗48 h后测定多黏菌素B谷浓度（C_min）、中浓度（C_1/2t）和峰浓度（C_max）,收集2组患者临床信息,并分析CRRT对药物浓度、疗效及安全性的影响。结果：CRRT组C_min、C_1/2t及C_max分别为（0.983±0.872）μg·mL^-1、（2.141±1.116） μg·mL^-1、（4.644±1.597） μg·mL^-1,非CRRT组分别为（2.333±0.967） μg·mL^-1、（3.502±1.191） μg·mL^-1、（7.252±2.272） μg·mL^-1,2组间各浓度差异显著（均P>0.01）。疗效方面,CRRT组临床有效率（25.0%）低于非CRRT组（40.9%）,但无统计学差异（P>0.05）,Spearman相关分析显示,CRRT组血药浓度与临床疗效无相关关系（P>0.05）,非CRRT组C_max与临床疗效呈正相关（P<0.05）,ROC曲线显示临床有效的C_max最佳阈值为8.352 μg·mL^-1。不良反应方面,CRRT组和非CRRT组皮肤色素沉着发生率分别为25.0%和9.1%（P>0.05）,非CRRT组急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）发生率为54.5%,均与血药浓度无相关关系（P>0.05）。结论：CRRT会降低多黏菌素B的血药浓度,非CRRT组中C_max浓度与临床疗效相关。对接受多黏菌素B治疗的重症感染患者进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）是有必要的,特别是接受CRRT治疗的患者。     

不同剂量甲氨蝶呤与小儿急性白血病毒副反应的相关性分析

目的:探讨小儿急性白血病使用不同剂量甲氨蝶呤(MTX)的毒副反应,指导制定个体化治疗方案。方法:收集因患有急性白血病住院治疗的患儿237例,根据使用甲氨蝶呤的不同剂量分为2组。低危组:甲氨蝶呤的给药剂量为3 g·m^-2,共153例。高危组:甲氨蝶呤的给药剂量为5 g·m^-2,共84例。首次使用甲氨蝶呤36 h后使用四氢叶酸钙(CF)解救,监测24 h、48 h血药浓度,48 h后若>1 μmol·L^-1,则加大剂量继续解救,直至达到安全浓度(<0.1 mmol·L^-1);若48 h后<1 μmol·L^-1,则继续常规解救。对比分析2组24 h、48 h血药浓度;毒副反应的发生率。结果:2组患儿在24 h后血药浓度有差异,高危组明显高于低危组,差异具有统计学意义(P< 0.05)。2组患儿在48 h后血药浓度的差异不具有统计学意义(P> 0.05)。甲氨蝶呤化疗的毒副反应主要表现为消化道反应、肝肾功能损害等。2组的各毒副反应发生率不存在差异(P> 0.05)。结论:大剂量的甲氨蝶呤治疗小儿急性白血病24 h、48 h后血药浓度达到较高水平,经四氢叶酸钙解救后均有不同程度地下降,给药剂量大可降低解救的效果。治疗过程中会出现各类毒副反应,给药剂量较大更易导致消化道反应毒副反应的出现。     

多种油脂肪乳剂对超未成熟儿肝功能影响

目的: 探讨多种油脂肪乳剂对超未成熟儿肝脏功能的影响。方法: 回顾分析2015年7月1日至2021年6月30日收治的胎龄＜28周、接受肠外静脉营养超过2周的超未成熟儿60例。根据应用脂肪乳剂种类不同,分为SMOF (多种油脂肪乳)组(n=30),和LCT (长链脂肪乳)组(n=30)。比较2组DBIL、ALT、γ-GT、TBA达峰值的指标及胃肠外营养相关性胆汁淤积(PNAC)发病率。结果: LCT组DBIL、ALT、γ-GT、TBA峰值均数分别为25.7(6.5~223)μmol·L^-1、(52.5±44.7) U·L^-1、(204.9±74.7) U·L^-1、(64.9±48.6)μmol·L^-1,SMOF组DBIL、ALT、γ-GT、TBA峰值均数分别为15.1(5.2~167.7)μmol·L^-1、(32.5±18.8) U·L^-1、(176.9±74.7) U·L^-1、(53.3±35.8)μmol·L^-1,其中2组DBIL、ALT峰值比较,P分别为0.026及0.034,差异均有统计学意义。2组γ-GT、TBA峰值比较差异无统计学意义。LCT组PNAC发生率为40%,SMOF组PNAC发生率为16.7%,2组比较差异有统计学意义(P=0.042)。结论: 与LCT比较,SMOF能减轻超未成熟儿DBIL、GOT、γ-GT、TBA的严重程度,并降低PNAC的发生率,对肝脏有一定的保护作用。