HPRT1基因变异致Lesch-Nyhan综合征1例报告

Lesch-Nyhan综合征是一种罕见的X连锁隐性遗传病,在自伤行为出现前,易被误诊为脑瘫,延误诊治。先证者,男,8岁7个月,因发育落后8年余,肌张力异常就诊。多次血生化均提示尿酸增高,遗传学分析结果证实患儿为HPRT1基因c.200＿201delTG变异,经ACMG评级为疑似致病性变异,Sanger测序验证发现该变异遗传自患儿母亲,为未报道的新变异,从而确诊为HPRT1基因相关Lesch-Nyhan综合征,口服别嘌醇片、碳酸氢钠片6月后尿酸水平较前明显下降,仍无自伤行为。临床上遇到不明原因脑瘫表现者,应及早行遗传学检查,以帮助早期诊断和遗传咨询。     

MTOR基因变异致Smith-Kingsmore综合征2例并文献复习

目的总结MTOR基因变异致Smith-Kingsmore综合征的临床表型及遗传学特点。方法回顾性分析2018年4月至2021年4月在西安市儿童医院明确诊断的2例MTOR基因变异致Smith-Kingsmore综合征患儿的临床资料。以"MTOR"和"Smith-Kingsmore"为关键词分别在中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台、PubMed、OMIM进行检索(建库至2021年8月), 总结MTOR基因变异特点及其导致Smith-Kingsmore综合征患儿的临床特点。结果 2例患儿均为女性, 分别为1岁6月龄和2岁, 发病年龄均在婴儿期, 均表现为全面发育迟缓、巨头畸形及面容异常, 全外显子基因检测均发现MTOR基因新发杂合变异, 1例携带c.5395G>A(p.Glu1799Lys), 另1例携带c.7234G>C(p.Asp2412His)。文献检索未见中文文献, 国外文献报道具有详细表型的MTOR基因变异致Smith-Kingsmore综合征患者45例, 共发现11个基因变异, 均为杂合错义变异, 28例(62%)患者携带c.5395G>A(p...     

TRMU基因变异导致婴儿期肝衰竭一例并文献复习

目的了解TRMU基因变异导致的婴儿期肝衰竭的临床表现、实验室特点及基因变异情况。方法回顾分析1例TRMU基因变异导致肝衰竭患儿的临床特点及基因检测结果并复习相关文献。结果患儿, 2月龄, 女婴, 生后5 d起病, 以黄疸、喂养困难、呕吐、生长发育迟缓为主要症状, 生化指标提示胆汁淤积、转氨酶异常、低血糖、血乳酸升高。5月龄时无明显诱因出现肝衰竭。全外显子组检测发现TRMU基因(NM₀18006)存在两个致病性变异:c.835G>A(p.V279M)、c.96₉7del(p.F35Yfs*9);变异c.835G>A(p.V279M)来自于父亲, 为已有报道的致病性变异;变异c.96₉7del(p.F35Yfs*9)来自于母亲, 在人类基因变异数据库专业版、千人基因组数据库中未有报道。共检索到与TRMU基因变异导致的婴儿期线粒体肝病相关英文文献8篇, 中文文献1篇, 包括本例共27例患儿。患儿均在6月龄内发病, 主要表现为肝衰竭、呕吐、喂养困难、低血糖、高乳酸血症, 肝脏病理改变主要为肝细胞肿胀、坏死、脂肪变性,...     

以神经系统受累为主的Adams-Oliver综合征2型临床和基因分析

目的探讨DOCK 6基因变异导致的Adams-Oliver综合征2型(AOS2)的临床和基因型。方法回顾分析1例确诊AOS2患儿的临床资料,并复习相关文献。结果患儿,女,自幼发育落后,6月龄时出现抽搐,头围小,双侧大腿皮肤局部毛细血管扩张。头颅磁共振成像示两侧脑室壁、室管膜下多发钙化,伴脑室旁片状脱髓鞘,脑发育不良,双侧海马轻度萎缩,右侧颞枕叶异常信号。基因检测发现患儿DOCK 6基因存在c.3069_3069del和c.5220+1G>A复合杂合变异,分别来自于表型正常的父母亲,为致病性变异。结论新发现AOS2致病基因,扩大了DOCK 6基因变异谱。     

AMN基因复合杂合变异致Imerslund-Gräsbeck综合征1例临床及基因分析

目的探讨AMN基因复合杂合变异所致Imerslund-Gr?sbeck综合征(IGS)的临床和基因变异特征。方法回顾分析1例AMN基因复合杂合变异所致IGS患儿临床资料,并复习相关文献。结果患儿,男,10岁,主要表现为面色、口唇苍白;血红蛋白84 g/L,红细胞计数2.44×1012/L,红细胞平均体积96.30 fL,平均血红蛋白量34.4 pg;血维生素B12浓度83 pg/mL。血串联质谱及尿有机酸分析提示甲基丙二酸血症。基因筛查排除原发性甲基丙二酸血症相关基因致病性变异;全外显子测序提示AMN基因存在c.527_530 del和c.651+1G>C复合杂合变异,其中c.651+1G>C为新发变异。上述变异位点未见报道,经ACMG评级,c.527_530 del为疑似致病性变异,c.651+1G>C为致病性变异。结合临床表型,患儿确诊IGS。经维生素B12肌注治疗后,患儿甲基丙二酸血症和贫血症状消失。结论血串联质谱及尿有机酸分析联合基因检测尤其是全外显子测序可提高罕见遗传代谢病的诊断。     

CACNA1E基因变异致儿童难治性癫痫1例报告

目的报道CACNA1E基因变异所致难治性癫痫的临床特征。方法回顾分析1例CACNA1E基因变异所致难治性癫痫患儿的临床资料。结果患儿,男,1岁6个月,因难治性癫痫伴智力运动发育落后就诊。患儿四肢肌张力降低,有严重的癫痫脑病表现,基因检测提示患儿携带CACNA1E基因c.4258(exon 30)G>A(NM_001205293)新发杂合变异,而其父母该位点均为野生型。根据ACMG(The American College of Medical Genetics and Genomics)标准与指南(2015),该变异为可能致病性变异。结论对难治性癫痫伴有智力运动发育落后、四肢肌张力低下的患儿应尽早完善基因检测,以明确诊断。     

SON基因异常致ZTTK综合征3例临床及遗传学分析

目的 探讨SON基因变异所致的ZTTK综合征（Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim syndrome）患儿的临床表现及基因变异特点。方法 回顾性分析3例ZTTK综合征的临床资料。应用全外显子测序技术（WES）对患者进行基因变异分析，Sanger测序技术对变异位点进行验证。结果 3例患儿，年龄10个月～3岁8个月，临床表型为面容异常、发育落后、智力低下、小头畸形、肌张力异常；手关节异常或足外翻，肾盂肾炎、隐睾以及颅缝早闭等症状。其中两例患儿头颅MRI可见脑沟增宽、脑发育不良等异常。WES检测发现3例患儿SON基因均存在变异，分别为c.3020G>A(p.R1007H)、c.1195delG (p.V399fsTer1)以及c.5753＿5756delTTAG (p.V1918EfsTer87)，其父母均未见异常。结论3例SON基因异常所致的ZTTK综合征，扩展了该基因的突变谱。SON基因变异导致的ZTTK综合征临床表现为多系统受累；WES可帮助临床明确诊断。     

KCNT1基因变异相关婴儿癫痫伴游走性局灶性发作3例报告

目的探讨K C N T 1基因变异相关婴儿癫痫伴游走性局灶性发作(EIMFS)的临床特征及基因变异特点。方法回顾分析3例K C N T 1基因变异相关EIMFS患儿的临床资料,并复习相关文献。结果2例女性患儿分别于3、6月龄起病,1例男性患儿于2月龄起病。3例均以抽搐起病,经基因检测证实为KCNT 1基因新发错义变异,分别为c.862 G>A(p.Gly 288 Ser)、c.2813 A>G(p.Tyr 938 Cys)及c.1283 G>A(p.Arg 428 Gln)。1例患儿头颅磁共振示髓鞘化延迟,胼胝体膝部薄;2例视频脑电图示局灶性癫痫持续状态,其中1例伴高度失律。3例均予多种抗癫痫药物治疗,2例予激素治疗,发作仍不能有效控制,并出现运动发育落后。结论KCNT 1可能是EIMFS主要致病基因,导致癫痫起病年龄早,常合并发育迟缓,多种抗癫痫药物及激素治疗效果欠佳,预后差。     

线粒体丙酮酸载体缺陷症3例并文献复习

目的总结线粒体丙酮酸载体缺陷症(MPYCD)的临床和遗传特征。方法病例系列研究。总结2019年8月至2023年6月首都医科大学附属北京儿童医院神经内科和贵州省人民医院儿科诊治的3例MPYCD患儿的临床资料、遗传学特征及谷氨酰胺治疗效果。分别以"MPC1""MPC2""线粒体丙酮酸载体缺陷症""mitochondrial pyruvate carrier deficiency"为关键词对万方数据库、中国知网及PubMed数据库建库至2023年6月的文献进行检索, 总结MPYCD的临床和遗传学特征。结果例1, 男, 3岁11月龄;例2(男, 4岁10月龄)和例3(女, 8岁9月龄)为同胞姐弟。3例患儿均表现为智力及运动发育落后、生长受限和血乳酸升高。例1头颅磁共振成像(MRI)示双侧对称性基底节区、丘脑T2稍长信号, 例2和例3头颅MRI正常。基因检测提示MPC1基因变异, 例1为c.208G>A(p.Ala70Thr)和c.290G>A(p.Arg97Gln)复合杂合变异。例2和例3均为c.290G>A(p.Arg97Gln)纯合变异。3例均诊断为MPYCD。谷氨酰胺治...     

A20单倍剂量不足合并甲基丙二酸尿症1例

患儿男, 6月龄, 因"反复发热2个月余"就诊, 基因检测发现同时存在2个基因缺陷。TNFAIP3基因存在c.1243₁247del杂合变异, 为未报道的新发变异;MMACHC基因存在c.349G>C和c.482G>A复合杂合变异。确诊A20单倍剂量不足及甲基丙二酸尿症2种罕见遗传病, 给予羟钴胺、左卡尼汀、沙利度胺等治疗。随访3年, 患儿生长发育正常, 腹泻好转, 仍有反复发热。     

1例多发先天畸形-肌张力低下-癫痫综合征1临床及遗传学分析

目的分析多发先天畸形-肌张力低下-癫痫综合征1(MCAHS1)的临床及遗传学特征。方法回顾2018年4月确诊的1例MCAHS1患儿的临床资料;应用全外显子测序及Sanger验证行基因检测;采用流式细胞术分析患儿外周血粒细胞表面糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定蛋白FLAER、CD16、CD24、CD58、CD59表达量。结果男性患儿,4月龄,因阵发性双眼上翻,发育落后就诊;患儿有特殊面容、肌张力低下。全外显子测序发现患儿PIGN基因存在2个杂合变异,c.343G>C和c.1694G>T,分别来自于临床表型正常的母亲和父亲,为复合杂合变异。该变异尚未见报道,经美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南评级为疑似致病性变异。该复合杂合变异导致粒细胞表面GPI锚定蛋白的表达量下降。随访发现患儿10月龄出现发热抽搐,15月龄出现癫痫,口服丙戊酸钠后发作控制。经康复治疗患儿仍发育缓慢。文献检索已经报道MCAHS1患者18例,基因变异以错义变异最常见,多数患儿预后不佳。结论该MCAHS1患儿的基因测序扩充了MCAHS 1基因变异谱。     

婴儿期发病Lesch-Nyhan综合征4例临床表现及HPRT1基因突变分析并文献复习

目的　分析婴儿期发病Lesch-Nyhan综合征（LNS）患者临床特点以及相关基因突变情况。方法　对2017—2018年就诊于首都儿科研究所附属儿童医院的4例尿酸升高、运动发育迟缓、肌张力障碍伴或不伴有自残行为的婴儿患者进行全外显子基因检测,生物信息学分析筛选致病性变异,并对核心家系成员采用Sanger测序分析突变来源。总结整理Pubmed、知网和万方数据库报道过的婴儿期发病LNS中国患者的临床特点及基因突变情况。结果　4例均携带HPRT1基因致病性突变,符合LNS遗传诊断。突变分别为2个错义突变（c.49T＞A,p.Y17N和c.133A＞G,p.R45G）,1个无义突变（c.325C＞T,p.Q109*）和1个移码突变（c.419delG,p.G140Afs*26）,其中p.Y17N和p.G140Afs*26为未报道的新突变。回顾文献收集 11例婴儿期发病的中国LNS患者,HPRT1基因型与临床表型的相关性分析发现了智力迟缓、运动发育迟缓、高尿酸血症为核心表型,且出现比例为100%;和错义突变相比,截短性突变较早出现自我伤害表型。结论　该研究描述了婴儿期发病的中国LNS患者临床与基因信息,补充了HPRT1基因突变谱,对临床表现为高尿酸血症合并神经系统异常的儿童患者进行LNS基因筛查将有助于早期LNS诊断和治疗。     

SMARCA2基因变异致Nicolaides-Baraitser综合征一例并文献复习

目的探讨SMARCA2基因变异致Nicolaides-Baraitser综合征(NCBRS)的临床及基因变异特点。方法回顾性分析成都市妇女儿童中心医院2022年6月收治的1例确诊为NCBRS患儿的临床资料及基因结果;以"SMARCA2"和"Nicolaides-Baraitser综合征"或"Nicolaides-Baraitser Syndrome"为关键词, 分别检索中国知网、万方数据库、PubMed、EmBase和Web of Science数据库(检索时限建库至2023年1月), 分析SMARCA2基因变异致NCBRS中国患儿的临床特点及基因特征。结果患儿, 男, 12月龄时以睡眠中发热惊厥起病, 之后出现反复发热或无热惊厥, 伴生长受限、发育迟缓, 随着年龄增长, 逐渐显现典型面部及手足特征, 全外显子组测序示SMARCA2基因c.2564G>A新生错义变异。文献检索截至2023年1月, 有6篇中国人群SMARCA2基因变异致NCBRS的报道6例, 加上本例, 共7例进行总结。男女比例为6:1。患儿均有不同程度神经发育障碍, 语言受累明显。5例患儿有特殊面容, 主要包括头...     

高IgE综合征2例临床及基因分析

目的探讨DOCK8基因变异导致的反复感染型高IgE综合征的临床及遗传特征。方法回顾分析2例高IgE综合征患儿的临床资料,包括高通量测序分析,致病位点Sanger验证,以及外周血DOCK8基因表达水平。结果男女患儿各1例,分别为5岁2个月和4岁8个月。2例患儿均因反复感染、持续皮疹或脓疱等就诊。患儿无特殊面容,血清IgE水平显著升高,外周血中嗜酸性粒细胞水平明显上升。全外显子测序分析发现女性患儿的DOCK8基因存在IVS2+1GA和c.1729GA(p.A577T)复合杂合变异,分别来自其父母。男性患儿的DOCK8基因存在父源c.2248GA(p.E750K)和母源c.1685TG(p.L562R)复合杂合变异。生物信息学分析发现p.A577T、p.E750K以及p.L562R三个错义变异在不同的物种之间保守。实时荧光定量PCR结果显示女性患儿外周血中DOCK8基因表达水平显著降低。结论 DOCK8基因变异是感染型高IgE综合征的常见病因,扩大了DOCK8基因变异谱。     

先天性失氯性腹泻1例临床及基因分析

目的探讨先天性失氯性腹泻的临床特征及其基因变异特点。方法回顾分析1例先天性失氯性腹泻患儿的临床资料及基因分析结果。结果出生15天的女性患儿因出生后皮肤巩膜黄染而入院,入院后患儿偶有腹泻,伴反复腹胀;多次血气、血电解质分析示低钾、低钠、低氯血症及代谢性碱中毒;临床诊断为Bartter综合征,予氯化钠及氯化钾等治疗,血气及电解质基本稳定。基因检测发现患儿SLC26A3基因分别来自母亲和父亲的c.269_270 dupAA、c.735+4_735+7del复合杂合变异,其中c.735+4_735+7del为新的变异,尚未有文献报道。结论确诊临床罕见的先天性失氯性腹泻。     

远端肾小管酸中毒患儿基因型及临床表型的相关性分析

目的对确诊的6例原发性远端肾小管酸中毒(dRTA)的病例行基因型及临床表型的相关性分析。方法对2017年11月至2019年8月确诊于华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院的6例dRTA患儿行病史资料采集及相关辅助检查,评估其生长发育情况,留取静脉全血进行Trio全外显子高通量测序,经全谱遗传病精准诊断云平台系统分析筛选和数据分析,对可疑突变进行Sanger测序验证,后应用蛋白预测软件进行蛋白功能预测。结果6例患儿的临床症状、体征和辅助检查均符合dRTA的诊断,均表现为生长发育落后,1例患儿出现X型腿,1例患儿出现骨质疏松。辅助检查均提示低钾血症、代谢性酸中毒、碱性尿,3例患儿出现肾脏钙质沉着,2例患儿出现肾脏结石,所有患儿的父母亲均无临床表型。1例患儿为SLC4A1基因纯合突变[c.2102(exon17)G>A,p.G701D],为既往报道的常染色体隐性遗传高频突变位点,该患儿同时合并dRTA及溶血性贫血;3例为SLC4A1基因杂合突变,均为De novo突变[c.1766(exon14)G>A,p.R589H,c.1765(exon14)C>T,p.R589C],为既往报道的常染色体显性遗传高频突变位点,确诊年龄与肾脏影像学异常存在相关性。1例为ATP6V1B1基因复合杂合突变[c.806(exon9)C>T,p.P269L;c.1153(exon12)C>A,p.P385T],均为未见文献报道的新突变位点。1例为ATP6V0A4基因纯合无义突变[c.1899C>A,p.Y633X,208],为未见文献报道的新突变位点。结论SLC4A1、ATP6V1B1、ATP6V0A4是目前已明确的dRTA的主要致病基因,其突变特点及遗传方式与临床表型相关。基因检测可以对可疑的dRTA患者行早期分子诊断,有助于临床表型的筛查及个体化治疗。     

GCH1基因变异致儿童多巴反应性肌张力障碍21例临床和遗传学分析

目的　总结GCH1基因变异致儿童多巴反应性肌张力障碍（DRD）临床和遗传学特征,以提高对疾病的认识,正确诊治改变预后。方法　回顾性分析2011年5月至2020年1月首都医科大学附属北京儿童医院神经内科确诊的21例GCH1基因变异致DRD患儿的临床表现、治疗及基因突变谱,并随访。结果　女17例,男4例;起病年龄0～8岁。首次就诊时病程0.1～7.6年。起病诱因：感染后起病1例,无诱因起病20例。临床表现：经典型18例,非经典型3例;首发症状为尖足行走伴下肢僵硬18例、运动发育落后或倒退伴肢体软弱3例、眼睑下垂2例、震颤3例;部分逐渐出现躯干僵硬3例、上肢僵硬9例、肢体活动减少5例、面部表情减少3例、震颤7例、尖足行走19例、马蹄内翻足9例、眼睑下垂3例、动眼危象1例、流涎3例、吞咽困难2例、构音障碍2例、出汗多4例、睡眠增多2例、情绪淡漠1例。症状呈波动性,晨轻暮重18例,感染加重7例,疲劳加重20例。左侧肢体受累严重12例,右侧肢体受累严重3例。下肢受累严重18例,无上下肢受累优势3例。起病前运动发育落后4例,智力发育落后1例。家族史阳性3例。所有患儿均给予左旋多巴治疗后症状消失或明显缓解,2例出现异动症副反应。截止2020年1月随访,1例失访,20例随访年龄11月龄至16岁7月龄,随访时疗程0.1～8.6年,随访时16例症状基本消失,4例症状明显缓解。本组共发现21种不同的GCH1基因变异,其中10种未见文献报道的新变异（c.304A＞T,c.257C＞T,c.277A＞T,c.478A＞T,c.481C＞T,exon 1 duplication,exon 2+3 deletion,c.726_727insC,c.51delG,c.151_166del）。结论　GCH1基因变异致儿童DRD是一种可治疗的先天遗传代谢病,婴儿及儿童期均可起病,可早至新生儿起病,临床表现以经典型为主,误诊率高,经典型亦可出现非经典型表现,需加强早期识别。DRD患者需注意GCH1基因非编码区变异及大片段缺失重复变异的筛查。     

CDKL5综合征7例病例报告

摘要 目的：总结CDKL5综合征的临床表现和遗传学特点。方法：运用二代测序技术对2011至2017年中南大学湘雅医院诊断的7例不明原因早发型癫脑病患儿进行检测,结合其临床表现及相关文献,分析CDKL5综合征患儿临床及遗传学特征。结果：7例CDKL5综合征患儿中男2例,女5例。4例曾被诊断为“婴儿痉挛”,3例被诊断为“无法分类的癫脑病”;起病中位年龄2月龄,病初部分性发作或强直发作,后转变为痉挛及肌阵挛发作。5例脑电图可见高度失律。7例先证者二代测序检测到CDKL5基因3个错义突变［c.464G>A (p．G134P)、c.58G>C (p．G20R)、c.464G>A (p．G155D)］,2个小片段缺失［c.1110del C (p．E370fs)、c.160-163del (p．K54fs)］,1个碱基重复［c.278dupA (p．E93fs)］,1个大片段重复缺失（3~8号外显子杂合缺失）。父母外周血基因检测均未发现相同突变,均为新发突变。中位随访时间为36个月,发作均未完全控制。使用抗癫药物1~8种;4例行促肾上腺皮质激素（ACTH）治疗效果不佳;5例行生酮饮食,其中2例部分有效但症状不能完全控制。7例患儿的精神、运动和语言发育明显落后于正常儿童。结论：CDKL5综合征是由CDKL5基因突变引起一系列中枢神经系统综合征,不同突变位点可能有不同表型,不同表型预后存在差异。     

新生儿高苯丙氨酸血症筛查及PAH基因变异和缺失分析

目的 了解石家庄市新生儿高苯丙氨酸血症（HPA）的发病率、临床分型以及相关基因的变异特征。方法选择2017年3月至2021年5月在石家庄市新生儿疾病筛查中心进行HPA筛查的487 380名新生儿，经免疫荧光法检测其足跟血苯丙氨酸浓度，采用基因测序技术对可疑阳性患儿苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因进行检测，患儿父母采用Sanger法进行目标基因变异验证，进一步将基因测序结果与正常人比对，找出片段缺失区域并进行分析。结果487 380名新生儿中筛查出阳性儿191例，确诊HPA 104例，均为PAH缺乏症，发病率为1/4686。104例患儿中共检测出62种基因变异，包括错义变异37种、剪接变异10种、无义变异7种、同义变异2种、整码变异1种以及杂合缺失5种。PAH基因常见的变异位点有c. 158 G>A(18.7%)、c. 728 G>A(10.5%)、c. 611 A>G(6.7%)、c. 331 C>T(4.8%)和c.721C>T(4.8%)，并发现未报道基因片段缺失（外显子6杂合缺失）及基因变异（c.630T>G、c.61-1G>A、c.912+...     

NADH脱氢酶1基因变异致Leigh病1例报告并文献复习

目的探讨NADH脱氢酶1(ND1)基因m.3688G>A变异导致线粒体脑肌病Leigh病的临床特征。方法回顾分析1例由ND1基因m.3688G>A变异导致Leigh病患儿的临床资料。结果1岁3个月男性患儿,以表情淡漠为首发症状,伴有精神运动发育迟滞。头颅MRI示双侧基底节、丘脑、大脑脚以及大脑皮质区多发异常信号影,病灶大致呈对称分布。基因检测在ND1上发现一个意义未明的线粒体碱基变异m.3688G>A。结合临床特征及文献复习,患儿确诊为新发基因变异的Leigh病。文献复习显示,mtDNA变异数量是决定临床表型的关键因素。结论线粒体基因检测技术是诊断线粒体疾病的重要手段。