Lesch-Nyhan综合征8例临床特征及HPRT1基因变异分析

目的 分析Lesch-Nyhan综合征的临床特征及HPRT1基因变异特点，以提升对该病的认识。方法 回顾性分析2015年7月至2019年11月诊断并随访的8例患儿的临床表现、实验室检查及基因检测结果，总结患儿的临床特征及HPRT1基因变异特点。结果 8例患儿均为男性，于3月龄至11月龄起病，主因发育落后就诊，同时有锥体系及锥体外系症状，4例在就诊前已出现自残行为，4例目前尚未出现自残行为，血清尿酸不同程度增高。HPRT1基因检测出6种变异（c.609+5G>A、exon 2-3 del、c.131G>A、exon7-8 del、c.384+2T>A、c.212G>A）。经口服碳酸氢钠片、别嘌呤醇片、巴氯芬及家庭康复等治疗后，5例患儿脑损伤症状缓解，1例窒息死亡，1例死于肺部感染，1例未规律服药和复查，病情加重。结论 Lesch-Nyhan综合征患者的临床症状轻重不一，主要临床特征为神经系统功能障碍、自残行为、高尿酸血症，基因测序是确诊的关键，对症治疗可改善症状。     

早期诊断Lesch-Nyhan综合征1例

正Lesch-Nyhan综合征(Lesch-Nyhan syndrome,LNS),又被称"自毁容貌综合征",因其特征性自伤行为而被熟知。典型LNS诊断较容易,但对于临床表现不典型的早期LNS或变异型LNS诊断仍较困难,需结合实验室检测等辅助检查结果综合考虑。本文报道1例LNS婴儿临床特点,为儿科医师诊断提供参考。1病历资料患儿男,10月龄。汉族。主因"10月龄竖头不稳"于2018-10-11入天津市儿童医院。患儿精神运动发育显著落后于同龄儿,4月龄曾可俯卧位抬头,后抬头逐渐变差,就诊时俯卧位尚不能抬头;     

婴儿期发病Lesch-Nyhan综合征4例临床表现及HPRT1基因突变分析并文献复习

目的　分析婴儿期发病Lesch-Nyhan综合征（LNS）患者临床特点以及相关基因突变情况。方法　对2017—2018年就诊于首都儿科研究所附属儿童医院的4例尿酸升高、运动发育迟缓、肌张力障碍伴或不伴有自残行为的婴儿患者进行全外显子基因检测,生物信息学分析筛选致病性变异,并对核心家系成员采用Sanger测序分析突变来源。总结整理Pubmed、知网和万方数据库报道过的婴儿期发病LNS中国患者的临床特点及基因突变情况。结果　4例均携带HPRT1基因致病性突变,符合LNS遗传诊断。突变分别为2个错义突变（c.49T＞A,p.Y17N和c.133A＞G,p.R45G）,1个无义突变（c.325C＞T,p.Q109*）和1个移码突变（c.419delG,p.G140Afs*26）,其中p.Y17N和p.G140Afs*26为未报道的新突变。回顾文献收集 11例婴儿期发病的中国LNS患者,HPRT1基因型与临床表型的相关性分析发现了智力迟缓、运动发育迟缓、高尿酸血症为核心表型,且出现比例为100%;和错义突变相比,截短性突变较早出现自我伤害表型。结论　该研究描述了婴儿期发病的中国LNS患者临床与基因信息,补充了HPRT1基因突变谱,对临床表现为高尿酸血症合并神经系统异常的儿童患者进行LNS基因筛查将有助于早期LNS诊断和治疗。     

HPRT1 基因相关神经系统异常综合征1 例报告

目的探讨HPRT1基因相关的神经系统异常综合征(HRND)的临床表现及基因突变特点。方法回顾分析1例以发育迟缓、高尿酸血症为表现的HRND患儿的临床资料及基因全外显子测序和验证结果。复习文献,比较相似基因型患者的临床表型,并在RNA水平探讨基因突变对蛋白功能的影响。结果患儿,男,3岁4个月。面容未见异常,语言、运动发育均落后,四肢活动受限,双下肢可部分持重,双足外翻,四肢肌力低下,活动及情绪紧张时四肢肌张力增高,不自主动作增多。尿酸1 404.7 μmol/L,Y痕迹蛋白1.64 mg/L,乳酸脱氢酶539 U/L,乳酸脱氢酶同工酶84 U/L。脑电图、肌电图、头颅磁共振未见明显异常。全外显子测序结果显示,HPRT1基因存在c.319-2AT剪接位点突变,其母亲为携带者,该突变可导致HPRT1基因编码的RNA错误加工(缺少外显子3)。结论 HPRT1基因c.319-2AT剪接突变是导致HRND的遗传病因,全外显子测序技术可协助临床确诊。     

ARID1B 基因变异致Coffin-Siris 综合征1 例报告并文献复习

目的探讨ARID1B基因变异致Coffin-Siris综合征的临床及遗传特征。方法回顾分析1例ARID1B基因变异致Coffin-Siris综合征患儿的临床资料及分子遗传学检测结果,并复习相关文献。结果患儿,男,2岁8个月,因智力运动发育落后就诊。患儿生后就有喂养困难,体质量增长不良,特殊面容(头皮毛发稀疏、发际低、拱形浓眉、长睫毛、鼻翼宽、鼻梁低、上唇薄、下唇厚而外翻、唇毛明显),四肢肌张力低下,右足趾甲小。全外显子测序显示ARID1B基因存在c.6257T>C(p.Leu 2086 Pro)杂合错义变异,父母未发现上述变异,为新生变异。文献共检索到已报道因ARID1B基因所致Coffin-Siris综合征患者86例,患儿临床特征与已报道病例基本相符。结论Coffin-Siris综合征为罕见的常染色体显性遗传病,可累及多个系统,基因检测可协助诊断。     

Lesch-Nyhan's综合征

Lesch-Nyhan’s综合征(下称LNS)是因嘌呤代谢障碍引起的先天性代谢病。Lesch与Nyhan(1964)首次描述本病的临床特点为智能障碍、舞蹈-手足徐动、脑性瘫痪、自伤行为及高尿酸血症等。Seegmiller(1695)证实本病为次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(Hypoxanthine guanine phosphorib-osyl transferase,HGPRT)陷,致嘌呤代谢异常,尿酸蓄积。本病为X-连锁隐性遗传,主要为男性患病。国内报导极少,兹就国外资料作如下综述。     

合并围生期缺氧的新生儿脑病遗传因素分析

目的探讨合并围生期缺氧的新生儿脑病遗传因素。方法收集2016年1月至2019年1月参与复旦大学附属儿科医院"新生儿基因组计划"的133例新生儿。纳入标准为诊断为新生儿脑病、合并围生期急性缺氧事件或Apgar评分≤7分的患儿。回顾性分析患儿临床表现、脑电图及头颅影像学表现、基因测序结果和转归等。结果 133例患儿中男77例(57.9%),女56例(42.1%);剖宫产出生56例(42.1%),自然出生77例(57.9%);其中诊断为新生儿缺氧缺血性脑病的患儿68例(51.1%),颅内出血25例(18.8%),遗传学病因的20例(15.0%),败血症(未合并颅内感染)5例(3.8%)。20例二代测序结果阳性的遗传学病因患儿中,19例明确致病性,1例为意义不明;分别为 4例先天性肌病相关变异基因(MTM1基因变异2例、ACTA1基因变异和RYR1基因变异各1例),4例综合征相关变异基因(CHD7基因变异2例、PTN11和NSDHL基因变异各1例),3例代谢性疾病相关变异基因(OTC、MTHFR、ALDH7A1基因变异各1例),2例癫痫性脑病相关变异基因(KCNT1和PACS2基因变异各1例),1例为呼吸中枢相关变异基因(PHOX2B基因变异)以及6例拷贝数致病变异。20例遗传学病因患儿中,8例(40.0%)肌张力减低,7例(35.0%)惊厥,5例(25.0%)合并畸形;20例患儿或家庭均进行遗传咨询,4例患儿死亡,10例患儿放弃治疗出院,6例患儿经过对症支持治疗后症状缓解,出院后进一步制定专科随访计划。结论在合并围生期缺氧的新生儿中,遗传学病因并不少见。先天性肌病、综合征类、代谢性疾病和癫痫性脑病相关变异基因为常见遗传学病因。     

DNMT3A基因相关Tatton-Brown-Rahman综合征1例报道并文献复习

该文报道1例DNMT3A基因变异导致的Tatton-Brown-Rahman综合征（TBRS）的临床及遗传学特征。患儿女，8个月14 d，主要临床表现为精神运动发育迟缓、肌张力减退、脑室扩大和小脑扁桃体下疝。经基因分析发现该患儿存在DNMT3A基因新发杂合变异c.134C > T (p.A45V)，其父母该位点为野生型，根据ACMG指南判定为可能致病性变异，既往未见文献报道，符合常染色体显性遗传。该患儿确诊为TBRS。该病多数预后较好，过度生长和智力障碍是最常见的临床表现；行为/精神问题、脊柱侧弯和无热惊厥是TBRS可能的并发症。对于表现为过度生长和智力障碍的患儿，需考虑TBRS可能，必要时进行基因诊断，以免漏诊。     

新无义突变的毛发鼻指（趾）骨综合征1 例报告并文献复习

目的探讨毛发鼻指(趾)骨综合征(TRPS)患儿的遗传学病因。方法回顾分析1例患儿的临床及基因检测资料。结果患儿,男,4岁9个月,自幼喂养困难,多次患手足口病。身材矮小,眉毛、头发稀疏,梨形鼻。骨X片示指骨骨骺呈锥形,部分骨骺提前融合。可乐定激发试验生长激素峰值28.17 ng/mL。高通量测序及Sanger测序方法验证显示,患儿TRPS1基因(NM_014112.4)存在无义变异c.1338CA,P.Tyr446X(杂合),为新生突变,国内外尚未见报道。根据ACMG序列变异解读标准与指南判定为致病变异。结论 TRPS常见特征性矮小。此例患儿TRPS1基因突变位点为首次报道。     

DNMT3A基因相关Tatton-Brown-Rahman综合征1例报道并文献复习

该文报道1例DNMT3A基因变异导致的Tatton-Brown-Rahman综合征（TBRS）的临床及遗传学特征。患儿女,8个月14 d,主要临床表现为精神运动发育迟缓、肌张力减退、脑室扩大和小脑扁桃体下疝。经基因分析发现该患儿存在DNMT3A基因新发杂合变异c.134C > T (p.A45V),其父母该位点为野生型,根据ACMG指南判定为可能致病性变异,既往未见文献报道,符合常染色体显性遗传。该患儿确诊为TBRS。该病多数预后较好,过度生长和智力障碍是最常见的临床表现;行为/精神问题、脊柱侧弯和无热惊厥是TBRS可能的并发症。对于表现为过度生长和智力障碍的患儿,需考虑TBRS可能,必要时进行基因诊断,以免漏诊。     

无脑回- 巨脑回畸形患儿的临床特征及分子遗传学研究

目的研究无脑回-巨脑回畸形患儿的临床特征及分子遗传学特征,分析基因型和表型的关联。方法收集2014年1月至2020年3月就诊的60例无脑回-巨脑回畸形患儿的临床资料,包括临床症状、头颅影像学、治疗随访等,其中45例患儿家系行全基因组二代测序分析。结果 60例患儿中男30例、女30例,起病年龄2天至14岁,其中单纯巨脑回45例(75.0%),单纯无脑回4例(6.7%),巨脑回合并无脑回11例(18.3%);仅以运动或语言发育落后为首发症状就诊者10例(16.7%),伴癫痫者48例(80.0%),其中痉挛发作31例。50例合并惊厥的患儿随访1.5个月至5年,2例热性惊厥未用药无发作,12例经抗癫痫药物、4例经手术治疗后无癫痫发作,31例仍有反复癫痫发作,1例因重症肺炎病亡。60例患儿中59例存在不同程度的精神运动发育落后,1例14岁起病的局灶性巨脑回患儿发育正常。行全基因组分析的45例患儿家系中发现4例血小板激活因子乙酰水解酶lB亚单位1(PAFAH1B1/LIS1)基因变异及1例α-微管蛋白1a(TUBA1A)基因变异,均为新发变异,美国医学遗传学与基因组学学会分类均为致病性变异。结论无脑回-巨脑回患儿临床上多有难治性癫痫和不同程度的发育迟缓,多数预后不良,痉挛发作的一线用药和癫痫手术治疗对部分患儿有益;仅少数患儿发现PAFAH1B1基因及TUBA1A基因致病性变异。     

过度惊吓反应症临床及遗传学特征（附６例报告）

目的　分析6例过度惊吓反应症患儿的临床及遗传学特征。 方法　对2011年6月至2018年5月于北京大学第一医院诊断的6例过度惊吓反应症患儿的临床表现、诊治过程、脑电图（EEG）及神经影像学、遗传学结果等进行分析。 结果　6例中男5例、女1例。6例均为新生儿早期起病，均可因不经意的听觉或触觉刺激诱发过度惊跳反应和全身僵硬症状，3例曾出现短暂窒息发作，1例曾惊吓后摔倒致外伤。6例点鼻反射均阳性，4例合并疝。EEG示1例正常，5例为不典型放电或一过性异常。4例曾行头颅磁共振检查未见明显异常。经遗传学分析，6例中3例携带GLRA1基因杂合突变，2例携带GLRB基因复合杂合突变，1例经全外显子测序未发现基因突变。6例给予氯硝西泮治疗， 1例全身僵硬及过度惊吓反应均基本消失， 5例全身僵硬症状消失、偶有惊跳反应。6例智力发育均正常，2例存在宽基底步态状行走姿势。1例有相同症状而窒息死亡的明确家族史。 结论　过度惊吓反应症具有典型临床表现，点鼻反射阳性，可行基因诊断确诊。该病对氯硝西泮有良好的治疗反应。早期经临床诊断及基因确诊，及时、恰当治疗，对于改善预后至关重要。     

无脑回畸形儿1例报告并文献复习

目的探讨无脑回畸形的临床特征及其致病基因LIS1基因的检测特点。方法回顾性分析1例无脑回畸形患儿的临床、实验室检查及基因检测结果,同时复习相关文献。结果女性,5月龄,确诊癫痫20 d,3 d内再次抽搐发作30余次入院,抽搐发作表现为双眼凝视、上翻,口唇、面色发绀,口吐白沫,四肢强直,意识丧失,约2~3 min自行缓解。外周血白细胞计数13.67×109/L,血红蛋白108 g/L,红细胞计数3.90×1012/L,淋巴细胞10.26×109/L;心肌酶谱、肝肾功能均正常;血氨23μmol/L,乳酸2.11 mmol/L;长程视频脑电图显示高度失律,频繁部分性发作,有时继发全身阵挛发作。头部MRI提示无脑回畸形。口服左乙拉西坦片,约27 mg/(kg·d),托吡酯片约6.5 mg/(kg·d),目前暂无发作。患儿LIS1基因检测发现c.232del G杂合突变,导致蛋白移码突变(p.E78Nfs X25);患儿父母均未见突变。结论无脑回畸形患儿可合并癫痫,可能由LIS1基因突变所致,该基因c.232del G位点突变在国内外未见报道。     

Studies of the RB7 Gene and the p53 Gene in Human Osteosarcomas

We analyzed 14 native osteosarcoma tissue samples for alterations of the tumor suppressor genes RB1 and p53 on the DNA level, and as far as possible, the RNA level. Southern blot analyses concerning both tumor suppressor genes were carried out in all osteosarcomas. In two cases we could demonstrate a deletion within the RB1 gene. DNA analysis of a third osteosarcoma patient revealed a rearrangement of the p53 gene.

We had the opportunity of performing corresponding northern analyses in eight native osteosarcoma specimens. The RB1 gene expression was significantly decreased or completely absent in six tumor samples. In two of these tissue probes the expression of both tumor suppressor genes was missing. We determined coexistence of decreased expression of both tumor suppressor genes in one additional case.

In summary, 7/14 or 6/8 cases of osteosarcomas (including only those cases which allowed both analyses) showed RB1 gene alteration. In 3/14 or 3/8 osteosarcomas we could determine p53 gene abnormalities. This may indicate that either loss of p53 function is etiologically important only for the development of some osteosarcomas, or a major part of p53 gene mutations are subtle ones and their detection requires more sophisticated techniques, which are currently under development.     

过度惊吓反应症临床及遗传学特征（附６例报告）

目的　分析6例过度惊吓反应症患儿的临床及遗传学特征。 方法　对2011年6月至2018年5月于北京大学第一医院诊断的6例过度惊吓反应症患儿的临床表现、诊治过程、脑电图（EEG）及神经影像学、遗传学结果等进行分析。 结果　6例中男5例、女1例。6例均为新生儿早期起病，均可因不经意的听觉或触觉刺激诱发过度惊跳反应和全身僵硬症状，3例曾出现短暂窒息发作，1例曾惊吓后摔倒致外伤。6例点鼻反射均阳性，4例合并疝。EEG示1例正常，5例为不典型放电或一过性异常。4例曾行头颅磁共振检查未见明显异常。经遗传学分析，6例中3例携带GLRA1基因杂合突变，2例携带GLRB基因复合杂合突变，1例经全外显子测序未发现基因突变。6例给予氯硝西泮治疗， 1例全身僵硬及过度惊吓反应均基本消失， 5例全身僵硬症状消失、偶有惊跳反应。6例智力发育均正常，2例存在宽基底步态状行走姿势。1例有相同症状而窒息死亡的明确家族史。 结论　过度惊吓反应症具有典型临床表现，点鼻反射阳性，可行基因诊断确诊。该病对氯硝西泮有良好的治疗反应。早期经临床诊断及基因确诊，及时、恰当治疗，对于改善预后至关重要。     

先天性肾病综合征芬兰型1例基因突变报告并文献复习

目的探讨先天性肾病综合征芬兰型(CNF)的临床表现及NPHS1基因突变类型。方法回顾分析1例CNF患儿的临床特点、患儿和父母NPHS1基因检测结果,并复习相关文献。结果患儿男性,34周早产,出生后即发病,临床表现为肾病综合征,血清病原学检查均为阴性,无家族史。患儿存在NPHS1基因突变c. 741GA,p.(Trp247*), c.928GA,p.(Asp310Asn),确诊为CNF。其中c. 741GA,p.(Trp247*),国内外均未见报道。结论新发现c. 741GA无义突变,丰富了NPHS1基因的突变谱。     

兄弟两人同患佩梅病临床及基因分析

目的探讨佩梅病的临床、影像及遗传学特征。方法回顾分析及随访1个核心家系中兄弟两人同患佩梅病的临床资料。结果先证者男性,7岁,弟弟5岁,均表现为自幼运动发育迟缓,不能独站、独走,而智力发育基本不受影响。T2加权像头颅磁共振成像表现为脑白质弥漫性高信号。先证者及弟弟均存在蛋白脂蛋白1(PLP1)基因c.259delC半合子变异;母亲为携带者。兄弟两人均确诊为中间型佩梅病。随访3年,运动功能异常加重,先证者仅能短暂扶站,四肢肌力Ⅲ级;先证者弟弟足踝变形,明显足内翻,无法扶站;智力均无明显倒退。结论发现国内未见报道的PLP1基因c.259delC半合子变异所致佩梅病。     

TCIGR1基因新发插入突变致幼儿型石骨症1例报告

目的探讨恶性幼儿型石骨症的临床特点和基因特征。方法分析1例恶性幼儿型石骨症的临床资料和基因检测结果,并复习相关文献。结果女性患儿,1岁6个月,X线摄片显示全身骨骼密度增高硬化、骨髓腔缩小,脊椎椎体上下密度高、中间密度低。基因检测结果显示父亲及母亲TCIRG1基因11号外显子出现杂合突变c.1450_1451ins T c.1451AT:484PP,患儿为纯合突变;另外,骨骼发育异常的17个相关基因COL9A1出现一个错义突变,c.902CT,p.Pro301Leu。结论恶性幼儿型石骨症的诊断主要通过临床和基因检测。