普罗布考对载脂蛋白AI介导的特异性细胞脂质转运途径的影响

背景与目的动脉粥样硬化（As）性疾病是发达国家的最主要死亡原因之一，血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）则具有抗As的作用。高效率的调控血浆HDL浓度在预防及治疗As中起着关键性作用，而ATP结合盒转运体A1是HDL形成过程中最重要的蛋白。普罗布考作为降血脂药已在临床应用20余年，虽具有抗氧化和抗As作用，但可降低HDL浓度，其机制不明。     

ABCA1基因转录调节与胆固醇代谢及动脉粥样硬化的关系

ABCA1（ATP-binding cassette transporter A1）可利用ATP参与胆固醇和磷脂从细胞内转运至贫脂或无脂的apoA1，促进高密度脂蛋白（HDL）生成，并在胆固醇逆转运（RCT）中起重要作用。ABCA1受多种因素调节，其中以核受体超家族的转录调节最为重要。上调ABCA1表达增加RCT、提高HDL血浆浓度是防治动脉粥样硬化（AS）的一个新方向，特异性肝X受体（LXR）激动剂可能是抗AS新药的希望所在。     

ATP结合盒转运蛋白A1研究进展

动脉粥样硬化是心脑血管疾病的重要基础病理改变,而胆固醇在巨噬细胞内聚集和泡沫细胞形成是动脉粥样硬化的始动环节。ATP结合盒转运蛋白Al（ABCAl）是一种重要的胆固醇流出调节蛋白,能介导细胞内胆固醇逆向转运到细胞外,使之与载脂蛋白A-Ⅰ结合并包装形成高密度脂蛋白（HDL）的膜转运蛋白。因此,ABCAl是调节血浆HDL及细胞内胆固醇水平的重要膜蛋白,ABCAl的表达水平与动脉粥样硬化的发生关系密切。同时,细胞内脂质、核受体PPAR、LXR、RXR和细胞因子等对ABCAl蛋白表达具有凋控作用。本文将ABCAl研究进展作一综述。     

ABCA1与早发冠状动脉粥样硬化性心脏病

ATP结合盒转运蛋白A1（ATP binding cassette transport protein A1，ABCA1）是一种膜转运蛋白，广泛分布于体内各种组织内。ABCAl参与胆固醇的逆转运（reverse cholesterol transport，RCT），可减少动脉粥样硬化处巨噬细胞内胆固醇及泡沫细胞的生成，减缓动脉硬化发生发展。在与冠心病相关的ABCA1基因突变位点中，部分位点的突变能够使冠心病（CHD）发病年龄前移。现就ABCA1与早发CHD的研究进展做一综述。     

ABCA1基因调控与动脉粥样硬化的关系

ATP结合盒转运体A1(ABCA1)足一种整合膜蛋白,它以ATP为能源,转运细胞内的游离胆固醇、磷脂至细胞外并与载脂蛋白A1结合,形成高密度脂蛋白.ABCA1基因是胆固醇逆转运和高密度脂蛋白(HDL)生成起始步骤的关键基因.ABCA1的表达在转录和转录后水平受肝X受体/视黄醇X受体(LXR/RXR)等多种因子调控.ABCA1功能障碍将导致动脉粥样硬化的发生、发展,与心脑血管疾病密切相关.     

干预载脂蛋白AⅠ表达的研究进展

大量的临床流行病学研究已经表明,高密度脂蛋白(HDL)水平与心血管疾病风险呈负相关。载脂蛋白AⅠ(Apo AⅠ)是HDL中的主要功能蛋白,其含量约占HDL的70%左右。寡脂的Apo AⅠ是ATP结合盒转运子A1(ABCA1)介导的巨噬细胞胆固醇流出的主要接受体,能够介导巨噬细胞中游离胆固醇的外流,启动胆固醇逆转运(RCT)过程,并在肝外组织清除过多胆固醇。大量的动物实验也已证实即使HDL保持正常水平,Apo AⅠ的缺乏也可导致动脉粥样硬化病变加重,过表达人Apo AⅠ基因抑制动脉粥样硬化早期脂纹的产生,因此调控Apo AⅠ基因表达对动脉粥样化及其他心血管疾病具有重要意义。本文拟就干预Apo AⅠ基因表达调控机制及诱导和抑制Apo AⅠ表达的相关因素进行综述。     

终末期肾脏病患者HDL的功能改变及其与动脉粥样硬化的关系

目的　观察终末期肾脏病（ESRD）患者HDL胆固醇流出功能的变化,探讨其与动脉粥样硬化风险之间的关系;了解单次血液透析对ESRD患者HDL胆固醇流出功能的影响。方法　检测ESRD组和对照组血清中甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）、载脂蛋白A1（ApoA1）、载脂蛋白B（ApoB）及高敏C反应蛋白（hs-CRP）的浓度,ELISA法测定两组血清中血管细胞黏附分子1（VCAM-1）的水平。液闪计数法测定各组HDL的胆固醇流出功能。比较血液透析治疗组透析前和透析后上述各项指标的变化。超声测量ESRD组和对照组的颈动脉内膜中膜厚度（IMT）。结果　ESRD组血清中TG、TC、ApoB、hs-CRP及VCAM-1水平较对照组明显升高（P<0.05）,而HDL的胆固醇流出功能较对照组明显降低（P<0.01）。ESRD组颈动脉IMT明显高于对照组（P<0.01）,且其颈动脉IMT与胆固醇流出功能间呈明显的负相关（r－0.612,P<0.01）。单次血液透析后,ESRD组血清中TG、TC、ApoB、hs-CRP的水平与透析前差异无显著性,透析后胆固醇流出功能较透析前略有升高,但无统计学差异（P>0.05）,而透析后ESRD患者血清中VCAM-1水平较透析前明显升高（P<0.05）。结论　ESRD患者HDL介导的胆固醇流出功能明显受损,其HDL胆固醇流出功能的变化可能是发生动脉粥样硬化的分子机制之一。单次血液透析不能改善HDL胆固醇流出功能。     

microRNA对ABCA1调控的研究进展

microRNA(miRNA)对许多生物学过程具有微调作用,ATP结合盒转运体A1(ABCA1)是调节高密度脂蛋白(HDL)代谢和功能的关键蛋白。目前已发现多种miRNA可抑制ABCA1表达,进而抑制胆固醇流出,降低血清HDL水平。而沉默miRNA或抑制其表达则无法抑制胆固醇流出,血清HDL水平无改变。目前对miRNA调控ABCA1表达进行了大量研究,有望带来治疗技术的革新,在调节脂代谢和抗动脉粥样硬化领域具有广阔前景。     

关注高密度脂蛋白降低心血管病的患病风险

高密度脂蛋白（HDL）胆固醇低水平与冠心病风险的增加具有联系。对于HDL胆固醇可能在动脉粥样硬化和临床疾病中的保护机理的进一步研究得出，从动脉壁去除胆固醇过程中HDL起显著作用，并且提示出一些增加脂蛋白有效活性的方法。目前提高HDL胆固醇功能水平的药物包括他汀类、贝特类和烟酸类。用来提高HDL或者载脂蛋白A-Ⅰ（apoA-Ⅰ）的功能，从而降低动脉粥样硬化进程的措施包括：通过上调在血管壁巨噬细胞中腺苷三磷酸-结合载体的含量来增加在这些细胞中胆固醇的排出量；药物刺激内源性apoA—Ⅰ的合成；apoA-Ⅰ、apoA-Ⅰ Milano、apoA—Ⅰ-似蛋白肽或者脱脂HDL的利用；胆固醇酯转运蛋白抑制剂的利用。     

对氧磷酯酶与动脉弱硬化的研究进展

对氧磷酯酶（PON）是一种与高密度脂蛋白（HDL）结合的钙离子依赖性糖蛋白，能够水解有机磷，研究显示：PON1活性与动脉粥样硬化呈负相关；PON1基因多态性是动脉粥样硬化的独立危险因素；某些PON1同种异型酶（allozyme)可通过抑制HDL和低密度脂蛋白（LDL）的氧化对抗动脉粥样硬化。     

高密度脂蛋白亚型与动脉粥样硬化相关性的研究进展

动脉粥样硬化（AS）是一种与脂质代谢障碍有关的病理改变。我国动脉粥样硬化性疾病的发生呈上升态势,危害人类健康。近年发现,高密度脂蛋白（HDL）水平与心血管急性事件和风险成反比,提高HDL水平,改善HDL功能以促进胆固醇逆转运（RCT）及防止血栓形成是当前防治AS和稳定斑块最新的防治策略。     

ATP结合ABCA1在动脉粥样硬化性疾病发生发展中的作用机制研究进展

动脉粥样硬化(As)是导致各种血管疾病的主要原因,而过多的胆固醇在巨噬细胞中积累形成泡沫细胞是As的主要原因之一,ATP结合盒转运体A1(ABCA1)是高密度脂蛋白(HDL)和胆固醇逆转运(RCT)的重要调节因子。综述ABCA1在As性疾病发生发展中的作用机制发现,ABCA1可以抑制As的炎症反应,引起血管内皮细胞变化,参与氧化应激反应,通过多种代谢通路影响As。     

Preβ-1高密度脂蛋白与心血管疾病关系的研究进展

动脉粥样硬化是心血管疾病重要的病理生理基础,延缓和防治动脉粥样硬化对于减少和降低心血管疾病的发病率及死亡率具有重要意义。HDL(high density lipoprotein,HDL)通过参与介导胆固醇逆向转运(reverse cholesterol transport,RCT）在抗动脉粥样硬化的形成和进展中发挥了重要作用。Preβ-1高密度脂蛋白（Prebeta-1 high density lipoprotein,preβ1-HDL）作为HDL的一种亚类,是外周细胞移出胆固醇的最初接受体,直接参与了胆固醇逆向转运的起始步骤,并在随后胆固醇酯化及转运中起着重要作用。本文就preβ1-HDL的结构、代谢及其与心血管病的关系作一简要综述。     

以ABCA1为靶点防治动脉粥样硬化

动脉粥样硬化(atherosclerosis,As)是一个多因素参与的复杂疾病,其中血管壁胆固醇蓄积和炎症反应是其发生发展的两个关键环节,而两者又相互促进。三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ATP binding cassette transporterA1,ABCA1)是一种膜整合蛋白,通过与载脂蛋白AⅠ(apoAⅠ)结合,促进细胞内胆固醇流出并抑制血管壁炎症反应。人类ABCA1基因突变导致血浆高密度脂蛋白(HDL)水平降低,并增加心血管疾病的风险。ABCA1基因敲除动物不仅表现出低的血浆HDL水平,还表现出胰腺β细胞功能紊乱、体内促炎状态和As斑块的形成。多种促As的炎症因子和代谢产物可能通过下调ABCA1的表达,从而促进As相关心血管疾病的发展。因此,ABCA1有望成为心血管疾病和糖尿病新的治疗靶标和研究方向。     

高密度脂蛋白及其亚类与冠心病

血清高密度脂蛋白（HDL）是迄今唯一具有抗动脉粥样硬化（AS）作用的心脏保护性因子,HDL的水平与冠心病的发病率呈明显的负相关。HDL通过多种机制发挥其抗AS的作用,其中最为重要的是参与胆固醇的逆向转运,将胆固醇从外周血管壁等组织细胞中转运至肝脏并被清除,从而发挥其调节血胆固醇的水平、阻止巨噬细胞转化为泡沫细胞,以及防止胆固醇在血管壁中沉积的作用。本文主要综述了HDL及其亚类与冠心病的关系及以其为冠心病治疗靶点的相关进展。     

培哚普利对家兔实验性动脉粥样硬化的防治研究

目的：研究培哚普利对动脉粥样硬化形成和发展的影响。方法：实验家兔设立对照组，动脉粥样硬化组，培哚普利动脉粥样硬化预防组，培哚普利动脉粥样硬化治疗组，从血脂，光镜，电镜及对动脉粥样硬化相关因素内皮素（ET），脂质过氧化物（LPO），一氧化氮（NO），肿瘤坏死因子（TNF），白细胞介素－6（IL－6）等方面进行观察。结果：实验发现培哚普利可抑制胆固醇（TC），甘油三酯（TG）及低密度脂蛋白（LDL）的升高，以预防用药作用最明显，同时升高高密度脂蛋白（HDL），动脉粥样硬化斑声面积的测定以预防组最小，和其余组比较有显著性差异，从光镜及电镜片中可见培哚普利可抑制平滑肌细胞（SMC）增生和移行，用药组平滑肌细胞以收缩型为主。另外有提高NO，降低ET，LPO，TNF，IL－6的作用。结论：培哚普利具有预防和早期治疗动脉粥样硬化的作用。     

HIV／AIDS病人CD4^＋T淋巴细胞计数与HDL—C水平的相关性

目的探讨未经高效抗反转录病毒治疗（HAART）的艾滋病病毒（HIV）感染者／艾滋病（AIDS）病人（HIV／AIDS病人）,不同CD4^＋T淋巴细胞（CD4细胞）水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平。方法选择未进行HAART的HIV／AIDS病人,同时检测CD4细胞计数和空腹血脂水平,比较不同CD4细胞水平的HIV／AIDS病人的血脂水平,重点观察HDL—C的变化。结果CD4细胞计数与HDL—C水平呈正相关（P〈0．01）,CD4细胞计数〉200／μL组的107例病人的HDL—C为（1．02±0．29）mmol／L,≤200／μL组的139例病人的HDL～C为（0．84±0．35）mmol／L,≤200／μL病人的HDL-C较〉200／μL病人明显降低（P〈0．01）。而CD4细胞计数在200～51／μL的病人HDL-C为（0．96±0．30）mmol／L,≤50／μL的病人HDL-C为（0．72±0．36）mmol／L,≤50／μL的HDL-C降低更明显（P〈0．01）。结论HIV感染可导致血脂异常,HAART之前的HIV／AIDS病人中,主要是HDL—C及载脂蛋白A1的降低,随着CD4细胞计数减少,HDL-C水平随之降低,心血管疾病（CVD）的危险随之升高。     

动脉粥样硬化患者血浆apelin水平的变化

目的研究动脉粥样硬化患者血浆apelin水平的变化，并探讨apelin与动脉粥样硬化的关系及可能的影响因素。方法选择动脉粥样硬化患者40例，非动脉粥样硬化对照者30例，用放射免疫法测定两组血浆apelin的水平，并测定两组体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）等指标并进行分析。结果动脉粥样硬化组血浆apelin水平明显高于非动脉粥样硬化对照组，两组间BMI、WHR、TC、LDL有显著性差异。血浆apelin水平与BMI、WHR呈正相关。结论动脉粥样硬化患者血浆apelin水平升高，并与BMI及WHR呈正相关，提示apelin可能参与肥胖相关的动脉粥样硬化的病理生理过程。     

细胞间粘附分子1和C反应蛋白与2型糖尿病并发动脉粥样硬化的关系

目的观察血清可溶性细胞间粘附分子1、高敏C反应蛋白与2型糖尿病并发动脉粥样硬化的关系。方法在2型糖尿病患者（伴或不伴动脉粥样硬化）和正常对照组分别用免疫散射比浊法、酶联免疫吸附法测定血清可溶性细胞间粘附分子1、高敏C反应蛋白水平，并用多普勒超声诊断仪检测颈动脉内膜中膜厚度及斑块形成情况。结果2型糖尿病患者血清可溶性细胞间粘附分子1、高敏C反应蛋白水平较正常对照组明显增高（P〈0．01）；2型糖尿病患者伴动脉粥样硬化组较2型糖尿病患者不伴动脉粥样硬化组血清可溶性细胞间粘附分子1水平明显增高（P〈0．01），而高敏C反应蛋白水平差异无显著性。2型糖尿病患者发生动脉粥样硬化与血清可溶性细胞间粘附分子1呈正相关。结论可溶性细胞问粘附分子1对糖尿病患者动脉粥样硬化的发生有特殊的作用；高敏C反应蛋白不是2型糖尿病患者发生动脉粥样硬化的独立危险因素。     

调脂药物在防治冠心病中的规范应用及其进展

血脂异常是动脉粥样硬化的重要危险因素。血脂异常主要包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合性高脂血症、高脂蛋白血症和高密度脂蛋白低水平。高胆固醇血症是冠心病的独立危险因素，血清胆固醇（TC）的水平与冠心病的发病呈线数对数关系，降低TC与低密度脂蛋白胆固醇（LDL—C）可显著减少心血管事件的发生，降低幅度越大，获益越大。高甘油三酯也是冠心病的一个独立危险因素，而且甘油三酯（TG）升高伴TC升高或高密度脂蛋白胆固醇（HDL—C）水平低下会明显增加冠心病的发病危险。HDL—C水平与冠心病发病呈负相关，研究显示：HDL—C水平每增加0．03mmol／L（1mg／dl），冠心病的危险就降低2％～3％。降低TG与升高HDL—C与心血管事件减少相关。