转化生长因子β1和碱性成纤维细胞生长因子在肾脏纤维化中的作用研究进展

研究显示肾间质病变与慢性肾功能衰竭进展关系密切，肾间质纤维化几乎是各种肾脏疾病进展到终末期的共同途径和主要病理基础。在肾脏的纤维化过程中，多种细胞因子和生物活性物质参与肾间质纤维化的发生发展。但研究的最多和最为成熟的是转化生长因子（TGF-β1）在肾脏纤维化中的作用机制。另外碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）也是研究的比较多的一个正性调节因子，它们在致纤维化中的单独或联合作用机制逐渐被阐明。     

肾小管周围毛细血管内皮细胞与肾间质纤维化的研究进展

肾间质纤维化是各种慢性肾脏疾病进展到终末期肾病的共同途径和主要病理基础,以往针对肾间质纤维化的研究大多集中于一些细胞外基质的代谢失衡、肾小管上皮细胞凋亡、炎症、氧化应激、细胞因子紊乱等方面。而近几年,随着对肾小管周围毛细血管内皮细胞的不断深入研究,发现其分泌的生物活性物质：一氧化氮、内皮素、血管紧张素Ⅱ等在肾间质纤维化的发生发展中起着重要的作用,并通过不同途径诱导肾间质纤维化的发生与发展。     

慢性肾脏病肾间质纤维化免疫机制研究进展

肾间质纤维化是慢性肾脏病发展至终末期肾病的共同病理过程,免疫反应及炎性反应在肾间质纤维化过程中发挥重要的调节作用。免疫细胞及细胞因子具有促进纤维母细胞增生、肾小管上皮细胞间质转化的作用,可导致细胞外基质形成过多,肾间质纤维化形成。本文就巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞等免疫细胞,转化生长因子-β1、结缔组织生长因子和骨形态发生蛋白-7等细胞因子参与慢性肾脏病肾间质纤维化免疫机制的研究进展作一综述。     

细胞外基质与肾纤维化

肾纤维化是肾脏对慢性损伤的病理修复反应，是多种慢性肾病的共同病理基础与慢性肾病向终末期肾衰竭进展的重要过程。肾纤维化发生在肾间质和肾小球等部位，分别表现为肾间质纤维化与肾小球硬化，主要特征为肾小球内系膜细胞增生，细胞外基质（ECM）显著增宽；肾小管和间质毛细血管的丧失及细胞外基质的过度积聚。     

赖氨酸氧化酶与肾间质纤维化的关系研究进展

肾间质纤维化是各种慢性肾脏疾病发展为终末期肾病的共同病理特征,表现为细胞外基质(extracellular matrix,ECM)增多且发生过度交联。赖氨酸氧化酶是促进ECM交联的关键酶,在肾间质纤维化过程中发挥重要作用。本文就赖氨酸氧化酶与肾间质纤维化关系的研究进展作一综述。     

巨噬细胞诱导肾间质纤维化机制研究进展

肾间质纤维化是指胶原分子在肾间质的累积,是慢性肾脏病的最终病理结局和共同死亡通路。肾间质纤维化发生、发展涉及多种细胞及分子,包括巨噬细胞、肌成纤维细胞、生长因子、基质金属蛋白酶或基质金属蛋白酶抑制物等。巨噬细胞在肾间质纤维化的进程中起重要作用,巨噬细胞的异质性可促进肾纤维化,且对肾脏损伤修复有重要作用。M1型活化巨噬细胞有促炎及促纤维化的作用,M2型活化巨噬细胞可能发挥抗纤维化及促进组织修复作用。本文就巨噬细胞诱导肾间质纤维化机制的研究进展作一综述。     

慢性肾功能衰竭模型大鼠血清干细胞因子测定

背景：干细胞因子是一种多功能细胞因子,其可能参与了肾间质纤维化的发生发展。目的：检测慢性肾功能衰竭大鼠模型血清干细胞因子水平,探讨其与大鼠肾间质纤维化发生发展的关系。方法：健康雄性Wistar大鼠36只,随机分为2组,模型组用腺嘌呤灌胃诱发大鼠慢性肾功能衰竭,对照组用等量生理盐水灌胃。分别于实验第4、8和12周各组随机处死6只大鼠,检测血液学及尿液学指标,ELISA检测大鼠血清干细胞因子水平,苏木精-伊红、Masson染色观察大鼠肾间质纤维化程度,计算肾间质纤维化指数,分析大鼠血清干细胞因子浓度与肾功能及肾间质纤维化指数之间的相关性。结果与结论：模型组大鼠各时期血清尿素氮、肌酐、干细胞因子水平及肾间质纤维化指数均明显高于对照组（P〈0.01）,且上述指标均随着灌胃天数的延长逐渐增加,血清干细胞因子浓度与尿素氮、肌酐及肾间质纤维化指数均呈明显正相关（P〈0.01）。提示干细胞因子可能是慢性肾功能衰竭肾间质纤维化发生发展过程中的重要参与者。     

E-钙黏蛋白与肾间质纤维化

肾小管间质纤维化是各种不同病因的慢性肾脏疾病进行性发展的共同通路，是导致终末期肾病的主要病理基础。近年研究显示肾小管上皮细胞-间充质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）是肾小管间质纤维化的重要机制之一，有大量研究表明E-钙黏蛋白的表达异常在EMT过程中发挥着非常重要的作用，促进了肾间质纤维化的进展，现就E-钙黏蛋白在肾间质纤维化中作用的研究进展作一综述。     

血浆醛固酮、血管紧张素-Ⅱ含量与肾间质纤维化相关性研究

目的 探讨慢性肾脏疾病间质纤维化发生过程中血浆醛固酮（ALD）、血管紧张素．Ⅱ（Ang-Ⅱ）含量的变化。方法 应用放射免疫分析法检测各种慢性肾脏间质纤维化患者血浆中ALD和Arg-Ⅱ含量表达。结果 肾间质纤维化患者血浆中ALD和Arg-Ⅱ含量均升高，与对照组相比差异非常显著P0．01，而ALD和Arg-Ⅱ呈正相关，r=0．842。结论 慢性肾脏间质纤维化与血浆ALD和Arg-Ⅱ含量有关。临床治疗慢性肾脏疾病应给予ALD和Arg-Ⅱ拮抗剂，防止肾间质纤维化的形成。     

IgA肾病间质纤维化程度与临床指标及组织病理分型相关性分析

目的探讨IgA肾病肾间质纤维化程度与临床指标及组织病理分型的相关性。方法 IgA肾病患者213例,根据组织病理牛津分型分为轻度肾间质纤维化组(间质纤维化≤25%)患者134例,中度肾间质纤维化组(间质纤维化25%~50%)患者38例,重度肾间质纤维化组(间质纤维化50%)患者41例。比较3组临床和肾脏组织病理学资料,采用ROC曲线分析估算肾小球滤过率对肾间质纤维化的预测作用,采用多因素logistic回归分析IgA肾病患者肾间质纤维化的影响因素,采用Spearman分析肾脏组织病理分型与IgA肾病肾间质纤维化程度的相关性。结果重度肾间质纤维化组24h尿蛋白定量、收缩压、舒张压、尿酸水平、24h尿蛋白定量≥3.5g发生率高于轻度肾间质纤维化组和中度肾间质纤维化组,中度肾间质纤维化组高于轻度肾间质纤维化组(P0.05);重度肾间质纤维化组总胆固醇、估算肾小球滤过率、低密度脂蛋白胆固醇水平低于轻度肾间质纤维化组和中度肾间质纤维化组,中度肾间质纤维化组低于轻度肾间质纤维化组(P0.05);估算肾小球滤过率预测肾脏间质纤维化的AUC为0.910±0.023(95%CI:0.865~0.955,P0.001);重度肾间质纤维化组慢性肾脏病分期3、4、5期发生率(48.8%、26.8%、12.2%)和IgA+IgM+C3沉积比率(46.3%)高于中度肾间质纤维化组(15.8%、0、5.3%、39.5%)和轻度肾间质纤维化组(11.2%、0、0、17.9%),中度肾间质纤维化组高于轻度肾间质纤维化组(P0.05):估算肾小球滤过率降低和24h尿蛋白定量增高是发生肾间质纤维化的独立危险因素(OR=1.957,95%CI:0.944~1.969,P0.001;OR=2.255,95%CI:1.595~3.189,P0.001),低密度脂蛋白胆固醇、收缩压、舒张压、尿酸、总胆固醇等指标对肾间质纤维化水平无明显影响(P0.05);系膜细胞增生(r=0.386,P0.001)、内皮细胞增生(r=0.300,P0.001)、24h尿蛋白定量(r=0.348,P0.001)、慢性肾脏病分期(r=0.567,P0.001)与IgA肾病肾间质纤维化程度呈正相关,肾小球囊粘连、血管壁增厚与肾脏间质纤维化程度无明显相关性(P0.05)。结论 IgA肾病肾间质纤维化程度与24h尿蛋白定量、估算肾小球滤过率及系膜细胞增生、内皮细胞增生存在相关性,通过估算肾小球滤过率可判断肾间质纤维化程度,改善临床指标可改善IgA肾病患者的预后。     

三七总皂苷在肾间质纤维化中的药理作用

目的：总结三七总皂苷对肾间质纤维化的药理学作用，探讨三七总皂苷在防治肾间质纤维化应关注的重要环节及其病理生理机制。资料来源：应用计算机检索Medline 1990—01／2006-03关于三七总皂苷在肾间质纤维化中药理作用的文章，检索词“Panax notoginoside （PNS）, tubulointerstitial fibrosis（TIF）,pharmacologic action”并限定文章的语言种类为“English”。同时利用计算机检索中国期刊全文数据库1990-01／2006—03的相关文章，限定文章语言种类为中文，检索词“三七总皂苷，肾间质纤维化。药理作用”。资料选择：对资料进行初审，选择与三七总皂苷治疗肾间质纤维化的药理作用相关文章52篇，无论研究对象是人还是动物均纳入，排除综述类文献。资料提炼：对选择的文献进一步查找全文，排除不同程度重复的文章，选择近期发表在较权威杂志的18篇文章进行综述。资料综合：肾间质纤维化形成的机制主要是炎症细胞浸润，肾脏固有细胞在致纤维化性生长因子、各种细胞因子等作用下肾小管、肾间质细胞损伤和活化及细胞外基质成分的产生与降解过程的失调而致其过度积聚。临床和科研研究证实三七总皂苷可从细胞水平、分子水平及基因水平防治肾间质纤维化韵形成。结论：三七总皂苷防治肾间质纤维化可能与减少胶原及转化生长因子B的表达、抑制肾小管上皮细胞转分化、抑制人肾间质成纤维细胞增殖及促进其凋亡等有关。     

纤维连接蛋白在肾间质纤维化大鼠肾组织中的表达

背景:纤维连接蛋白表达增加在肾间质纤维化疾病进展过程中发挥着的重要作用。目的:观察纤维连接蛋白在肾间质纤维化大鼠肾组织中的表达。方法:72只大鼠随机等分为对照组、假手术组和模型组。模型组建立单侧输尿管梗阻模型;假手术组仅开腹游离左侧输尿管;对照组不做任何处理。结果与结论:与对照组及假手术组比较,模型组大鼠梗阻时间越长,肾小管间质损害程度越重,纤维化越明显,肾组织中纤维连接蛋白、基质金属蛋白酶9和转化生长因子β1表达即明显增多,且随着梗阻时间延长,肾组织中纤维连接蛋白、基质金属蛋白酶9和转化生长因子β1表达呈持续增加趋势,至造模后第14天达到高峰,与同期对照组、假手术组相比差异有显著性意义(P<0.01),说明在大鼠肾纤维化形成过程中,纤维连接蛋白的蛋白表达在肾损伤早期即显著增加,并随肾间质纤维化程度加重而逐步升高,从而促进肾纤维化的发生。而基质金属蛋白酶9的高表达可能是加重肾间质损害的因素之一。     

金雀异黄素对肾间质纤维化大鼠氧化应激水平的影响

目的探讨金雀异黄素抗肾间质纤维化的可能机制。方法用单侧输尿管结扎(UUO)制作SD大鼠肾间质纤维化模型,将32只大鼠随机分为假手术组、模型组、金雀异黄素小剂量组、金雀异黄素大剂量组,每组8只。14天后,观察各组肾脏病理改变和肾间质纤维化程度并进行肾小管-间质纤维化积分,测定血清胱抑素C(CysC)、丙二醛(MDA)的含量、总抗氧化能力(T-AOC)、总超氧化物歧化酶(T-SOD)的活性。结果金雀异黄素对干预组大鼠的肾间质纤维化有所改善,肾小管间质损伤程度减轻,CysC、MDA的含量有所降低,抗氧化能力增强,且随剂量增加其效果愈明显(P均小于0.05)。结论金雀异黄素可缓解UUO大鼠肾间质纤维化程度,提示可能机制与其抗氧化作用有关。     

转化生长因子β／Smad信号传导通路与中药抗肾间质纤维化

目的：总述转化生长因子β／Smad信号传导通路研究相关进展及中药干预肾间质纤维化的可行性和优势。资料来源：检索Medline 1996-01／2006—06与转化生长因子β／Smad信号传导通路与中药抗肾间质纤维化相关的文献，检索词“TGF-β／Smad signaling,traditional Chinese medicine,renal interstitial fibrosis”，并限定：艾章语言种类为英语。同时检索中国期刊全文数据库2001—01/2006-06与转化生长因子β信号传导通路与中药抗肾间质纤维化相关的文章，限定文章语言种类为中文，检索词“转化生长因子β／smad信号传导通路，中药，肾间质纤维化”。资料选择：对资料进行初审，选择与转化生长因子β／Smad信号传导通路与中药抗肾间质纤维化相关的文献。排除重复性研究。资料提炼：共收集到54篇关于转化生长因子β／Smad信号传导通路与中药抗肾间质纤维化的文献，13个实验或临床研究符合纳入标准。排除的41篇为重复性研究。资料综合：转化生长因子β／Smad信号传导通路可能是肾间质纤维化的最后的共同途径，干预转化生长因子β／Smad信号传导通路对阻断肾间质纤维化有着积极的意义。中药复方具有多组分的物质基础，理论上具有多途径与多靶点的作用特点，针对转化生长因子β／Smad信号传导的复杂网络可发挥综合作用优势。结论：以转化生长因子β／Smad信号转导途径为基础，研究有效中药和中药复方及其化学成分对活性信号分子与信号转导途径影响的作用机制，对研制开发安全有效的抗肾间质纤维化中药具有重要意义。     

转化生长因子β的生物学特性与肾病综合征慢性纤维化进程

转化生长因子β能明显促进肾多种细胞肥大、细胞外基质增生，从而导致肾小球和肾小管间质不同程度的纤维化，引起临床上肾病综合征所具有的各种病理改变。在体外，多种慢性肾病动物模型的研究又发现血管紧张素转换酶抑制剂能有效抑制这一过程，减少转化生长因子β在血中的水平及其受体表达，进而减轻肾小球间质纤维化及肾小球硬化的程度及进程，延缓肾病综合征向慢性化方向发展，为肾病综合征的治疗争取时间。转化生长因子β是一个具有多种功能的细胞因子家族，在人体不同器官和组织都有其受体表达。现就转化生长因子β对肾病综合征的发生发展及预后的可能影响作一综述。     

干细胞治疗梗阻性肾病：研究现状与存在问题

背景：梗阻性肾纤维化的治疗思路主要集中于解除肾结石、肾盂输尿管狭窄等危险因素以及针对上皮-间质转化、肾纤维化发生相关因子及改善肾间质微循环等肾纤维化发生机制进行,目前治疗效果并不理想。以干细胞为基础的再生医学研究有可能为梗阻性肾纤维化的治疗带来新的希望。目的：综合分析不同来源干细胞治疗梗阻性肾纤维化的机制及研究进展。方法：检索Pub Med、Ovid medline全文数据库、CNKI、维普数据库、万方数据库等并收集关于干细胞治疗梗阻性肾纤维化的文章,中文以＂干细胞、梗阻性肾病、肾纤维化＂为检索词,英文以＂stem cells、obstructive nephropathy、renal fibrosis＂为检索词进行检索,最终选择51篇文章进行总结。结果与结论：干细胞治疗梗阻性肾病尚处于实验阶段,大量研究表明干细胞移植对梗阻性肾病肾间质纤维化的治疗具有积极的作用,干细胞可移植定位于肾间质,向肾小管上皮细胞分化,促进肾纤维化的恢复,干细胞还能分泌、上调或下调一些细胞因子抗纤维化,在及时、早期解除梗阻的前提下,干细胞移植有可能为梗阻性肾纤维化恢复提供一种新型的治疗方案。     

自噬在肾间质纤维化中的作用

自噬是一个进化保守的过程,细胞可以通过自噬降解和重复利用细胞中的蛋白或者消除受损的细胞器起作用。在过去的几十年中,研究者们热衷于研究自噬的细胞机制及其在疾病与健康中的作用。然而,自噬在肾间质纤维化中的作用却研究得很少,本综述着重于阐述自噬在肾间质纤维化中的作用以及如何减轻肾间质纤维化,以便更好地改善肾间质纤维化的预后。     

E-钙黏蛋白在单侧输尿管梗阻模型大鼠肾间质纤维化中的作用

背景:细胞黏附的丧失及E-钙黏蛋白表达下降在肾小管上皮细胞转分化导致肾间质纤维化疾病进展过程中发挥着的重要作用。目的:观察单侧输尿管梗阻模型大鼠肾小管间质纤维化动态及该病理过程中E-钙黏蛋白、整合素连接激酶蛋白的表达,探讨E-钙黏蛋白在肾小管间质纤维化中的作用机制。方法:72只SD大鼠随机摸球法均分为正常组、对照组和模型组。模型组建立单侧输尿管梗阻模型;对照组仅进行假手术;正常组不做任何处理。分别于造模后第1,3,7,14天分批处死大鼠,检测梗阻侧肾小管间质纤维化损伤程度并检测肾脏组织中E-钙黏蛋白、整合素连接激酶蛋白的表达。结果与结论:与正常组及对照组比较,模型组梗阻时间越长,肾小管间质损害程度越重,纤维化越明显。造模后3d大鼠肾脏组织E-钙黏蛋白mRNA及其蛋白表达水平即出现下调,第14天最低,整合素连接激酶蛋白表达则显著增加,与同期正常组、对照组相比,差异有显著性意义(P<0.05)。说明E-钙黏蛋白的表达减少促进了肾间质纤维化的发生、发展,而整合素连接激酶蛋白的表达增加在肾间质纤维化的进程中可能也发挥了重要作用。     

肾间质纤维化中结缔组织生长因子（CTGF）与肾小管上皮细胞表型转化的关系

目的研究肾间质纤维化过程中CleF与肾小管上皮细胞表型转化的关系方法采用免疫组化方法,检测各组肾活检标本CTGF和α-SMA的表达。结果CTGF主要表达于肾小管上皮细胞和一些肾间质细胞胞浆,并且随间质病变的加重,表达量增加,范围增大;α-SMA在病变肾间质区域表达增强,一些管腔破坏和萎缩的肾小管上皮细胞也可见表达,阳性分布区域与CTGF相似。肾小管间质中CTGF、α-SMA表达量之间呈正相关,CTGF和α-SMA表达量与肾间质纤维化病变程度呈正相关关系。结论CTGF可能通过促进间质中肌成纤维细胞的形成而参与肾间质纤维化的形成,CTGF的表达上调对肾脏疾病有预后价值。     

肥大细胞在腺嘌呤致慢性肾功能衰竭模型大鼠肾组织中的浸润

背景:近年研究提示肥大细胞的浸润与人类多种肾病患者的肾间质纤维化关系密切。肥大细胞是否参与了腺嘌呤致慢性肾功能衰竭大鼠模型肾间质纤维化?作者未检索到此类报道。目的:探讨肥大细胞在腺嘌呤致慢性肾功能衰竭大鼠模型肾组织中的分布特点及其与肾间质纤维化之间的关系。方法:46只雄性Wistar大鼠,随机分成对照组和模型组。模型组予腺嘌呤灌胃,剂量为150mg/(kg·d);对照组以等量生理盐水灌胃。分别于不同时间点检测血尿指标,并对肾组织进行苏木精-伊红染色、Masson染色及肾小管间质纤维化评分;采用甲苯胺蓝和免疫组化方法观察肥大细胞在肾脏的分布及浸润数量,并分析它们与肾间质纤维化的相关性。结果与结论:模型组大鼠随着灌胃时间的延长,尿蛋白/尿肌酐、血清肌酐和血清尿素氮持续升高,肾间质纤维化评分也逐渐增加,不同时间点之间及其与对照组比较,差异均有显著性意义(P<0.01);肥大细胞主要分布在模型鼠的肾小管间质、肾小球囊外及血管周围,间质纤维化较重区域浸润较多,其浸润数量随着模型鼠肾损害的加重逐渐增加,不同时间点之间比较,差异均有显著性意义(P<0.01),并且与肾间质纤维程度呈显著正相关(r=0.96,P<0.001)。提示肥大细胞可能促进了腺嘌呤致慢性肾功能衰竭大鼠模型肾间质纤维化的进展。