青蒿素及其衍生物抗疟机制研究概况

WHO的疟疾报告,2017年,估计在87个国家中存在2.19亿疟疾病例;死亡人数估计为43.5万例。每2分钟就有1名儿童死于疟疾。中国自2016年8月以来,未发生1例本土疟疾病例。青蒿素类药物对全球疟疾的控制起到了重要作用,现有的最佳治疗方法,特别是恶性疟治疗方法,仍是以青蒿素为基础的联合疗法。青蒿素全新的化学结构,改写了只有含N杂环的生物碱成分抗疟的历史。但青蒿素类药物的抗疟机制目前仍是久而未决的问题,大湄公河次区域的一些地区也出现了青蒿素耐药性现象,WHO因此发起了"紧急应对青蒿素耐药性"行动。深入探讨青蒿素类药物抗疟机制,不仅可以加深对药物的认识,而且对于指导合理用药、提高临床疗效、防止抗药株的产生、发现新的青蒿素抗疟组合以及拓宽其应用范围都有重要意义。青蒿素抗疟机理解释的难点可能在于青蒿素是原药(本身活性不强),激活和靶标都不确定。目前有关青蒿素类药物抗疟机制主要有以下假说:碳自由基假说、血红素靶标假说、肌内质网Ca~(2+)-ATP酶(钙泵)假说、线粒体靶标假说和血红素激活的多靶标假说。另外也有研究证明疟原虫的膜系结构、血红素聚合产物、一些特定蛋白、诱导疟原虫环状体休眠/沉默、自噬相关蛋白18(ATG18)都可能是青蒿素类药物的作用靶标。但这些假说尚不能单独、完全解释青蒿素的抗疟机制。由于疟原虫的主要致病阶段是红细胞内期的裂体增殖期。下一步的研究工作,除进一步证实上述假说外,可以根据青蒿素选择性杀灭处于红内期的疟原虫、针对疟原虫的膜系结构(表膜-线粒体功能)、疟原虫顶质体内的"蓝藻型"铁代谢通路、染虫红细胞表面膜蛋白、染虫红细胞表面膜离子通道和染虫红细胞改生物力学特征等方面开展研究工作。     

青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展

青蒿素是从中药青蒿叶中分离出来的具有过氧基团的倍半萜内酯类化合物，是我国首先发现的新构型的抗疟药，体内代谢活性产物为双氢青蒿素，目前青蒿素类衍生物有：双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚。药理学的研究证实青蒿素具有抗疟、抗血吸虫、抗孕、抗肿瘤等多方面作用。随着对青蒿素及其衍生物的认识和研究的深入，其在抗肿瘤方面的作用越来越受到关注，本文就近年来国内外学者就青蒿素及其衍生物在抗肿瘤方面的研究进行综述。[第一段]     

青蒿素及其衍生物的药理作用和临床应用

青蒿为菊科植物黄花蒿(artemisia annua L)的干燥地上部分,具有明显的解热作用,为临床清虚热的首选药物。自1971年首先发现其提取物对鼠疟、猴疟有显著的抗疟作用,次年命名该有效单体为青蒿素(artemisinie),1981年被世界卫生组织确认。至今,研究发现青蒿素除具有抗疟作用外,尚有多方面的药理作用和临床应用。     

青蒿素对体外培养人恶性疟原虫不同生长期的选择性作用

应用同步化程度较高的体外培养人恶性疟原虫进行试验，测定了不同生长期的红内期疟原虫对青蒿素的药物敏感性。在疟原虫不同生长期分别用药处理且药物作用时间不同的条件下，通过比较^3H-次黄嘌呤掺入疟原虫核酸中放射量的变化，测量青蒿素的抗疟作用。试验中发现，体外培养人恶性疟原虫的滋养体期对青蒿素的作用最敏感，早期环状体对青蒿素最不敏感。晚期环状体和裂殖体期疟原虫对青蒿素的敏感性介于上述二者之间。本试验结果表明，青蒿素的这种对红内期疟原虫不同生长期的选择性作用有与其干扰疟原虫的蛋白代谢有关。     

青蒿素类药物的药理作用新进展

青蒿素是从植物黄花蒿中提取的抗疟疾的活性成份，目前在临床上广泛用于治疗疟疾。近些年研究发现青蒿素不仅可以抗寄生虫，包括疟原虫、血吸虫，而且具有显著的抗炎、调节免疫和抗肿瘤等多方面的药理作用。本文在介绍青蒿素抗疟疾作用、应用和作用机制的基础上，对近年来青蒿素类药物的其它主要生物学作用研究的现状进行综述。     

青蒿素类似物的研究 Ⅶ.双(二氢青蒿素)醚和双(二氢脱氧青蒿素)醚类化合物的合成

二氢青蒿素甲醚(Ⅰ)是青蒿素衍生物中最简单的一种醚类化合物。临床验证表明,它的抗疟效果优于青蒿素。鉴于二氢青蒿素用二元酸酯化后活性有较大提高,推测二个青蒿素基的存在可能有利于抗疟作用。作者试图在醚类中寻找更好的抗疟药并研究其构效关系,因此用二元醇与2克分子的二氢青蒿素在三氟化硼乙醚溶液的催化下合成了一系列双(二氢青     

二氢青蒿素和11—羟基二氢青蒿素的酯类衍生物的合成

为寻找抗疟活性更高和化学性质更稳定的青蒿素衍生物，合成了７个二氢青蒿素和１１－羟基二氢青蒿素的酯类衍生物并进行了鼠疟筛选，（４ａ）和（４ｂ）的抗疟活性与青蒿素相当，而５ａ－５ｅ则远不如青蒿素本身，这一实验结果表明１１－羟基的引入导致抗疟活性的下降，经长期的稳定性观察，发现这些酯类衍生物中大体职取代基团的存在有利于它们的稳定。     

微生物转化青蒿素为9α—羟基青蒿素的条件优化

9α－羟基青蒿素由青蒿素经微生物Streptomyxes griseus(ATCC-13273)转化而得到的一个新化合物,体外抗疟实验结果表明该化合物具有抗恶性疟原虫FCC－1／HN的活性,为制备足够量的9α羟基青蒿素供体内抗疟活性研究和结构改造用,我们对转化条件进行了优化,菌种S.griseus在分别以玉米粉作为碳源或氮源,pH为6．0且含Mn2 的培养基中,取样时间为84h时,转化产生9α－羟基青蒿的得率表现为最高。α     

二氢青蒿素和11－羟基二氢青蒿素的酯类衍生物的合成

为寻找抗疟活性更高和化学性质更稳定的青蒿素衍生物，合成了７个二氢青蒿素和１１－羟基二氢青蒿素的酯类衍生物并进行了鼠疟筛选。（４ａ）和（４ｂ）的抗疟活性与青蒿素相当，而５ａ－５ｅ则远不如青蒿素本身。这一实验结果说明１１－羟基的引入导致抗疟活性的下降，经长期的稳定性观察，发现这些酯类衍生物中大体积取代基团的存在有利于它们的稳定。     

青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用

青蒿素是我国科研人员最早从植物青蒿中提出的半萜内酯化合物，具有很强的抗疟活性，是WHO批准治疗脑型疟疾和恶性疟疾的主要药物之一。近年来，研究发现青蒿素及其衍生物还具有其他方面的功效，如抗肿瘤、抗炎和抗血吸虫病作用明显，引起了广泛关注。     

青蒿素成为国外中药市场新宠

青蒿素(Artemisinin)，存在于菊科植物黄花蒿的叶中，是我国为数不多的在世界医药市场中具有自主知识产权的抗疟新药，具有低毒、高效、速效的特点，对恶性疟、间日疟都有效，可用于凶险型疟疾的抢救和抗氯喹病例的治疗。青蒿素作用方式主要是干扰疟原虫表膜一线粒体的功能，使其膜系结构发生改变。青蒿素易通过血脑屏障，且起效快，最适宜治疗脑型疟。     

一些青蒿素衍生物的抗日本血吸虫作用

青蒿素有明显的抗疟作用,对动物血吸虫病亦有一定疗效。为寻找疗效更高的青蒿素衍生物,中国科学院上海药物研究所合成室对青蒿素进行了一系列的结构改造。我们选择了该所合成的部分青蒿素衍生物进行了抗血吸虫筛选试验,以探讨其构效关系。 实验方法     

青蒿素的红外光谱定量测定

青蒿素的红外光谱定量测定军事医学科学院仪器分析中心北京１００８５０刘炳玉，田惠君，崔进，宋占军青蒿素是从中药黄花蒿（ＡｒｔｅｍｉｓｉａａｎｎｕａＬ．）中提取出的有效化合物。具有抗疟［１］、抗血吸虫、抗病毒与增强机体免疫等作用。文献报道青蒿素的检测方法...     

青嵩素及其衍生物的开发和产业化

近年来，中、南美洲、非洲及东南亚地区频频出现具有抗疟性的疟原虫株，其中恶性疟原虫抗氯喹株的增多使问题更加严重。疟原虫对氯喹、乙胺嘧啶以及奎宁和伯喹比较容易产生耐药性。据知1998年WHO开始实行“击退疟疾”计划，计划在12年间把疟疾致死人数降低一半。然而到2004年，疟疾致死人数反而由每年60—80万升至100多万。主要原因是疟原虫已经对传统一线药物氯喹和磺胺多辛-乙胺嘧啶产生了抗药性，但青蒿素及其衍生物制剂却保持非常好的疗效。目前有51个国家将其列为抗疟首选用药。     

新过氧化物的抗疟疾作用

新过氧化物的抗疟疾作用美国ｊｏｈｎｓＨｏｐｋｉｎｓ大学研究开发出一系列结构与青蒿素相似的双球内过氧化物（ｅｎｄｏｏｅｒｏｘｉｄｅ），它与药物前体（ｐｒｏｄｒｕｇ）的作用类似，并被疟原虫血液中的铁活化，抗疟作用相当于青蒿素的１５％。研究人员正设法通过增...     

青蒿素类药物药理作用研究进展

［摘要］青蒿素及其衍生物具有多方面的药理作用,除有抗疟作用外,亦证明有抗肿瘤、抗血吸虫、调节免疫系统功能、抗心律失常、抗纤维化等作用.对其药动学、毒性和其独特的药理作用机制进行更深入的研究,将有利于青蒿素类药物更广泛地用于临床.     

青蒿素10位碳取代优势构型的立体选择性合成及不同酸碱性基团对其抗疟活性的影响

青蒿素是一种含过氧桥键结构的倍半萜内酯类天然产物,具有抗疟、抗肿瘤、抗病毒和抗纤维化等药理活性。由于青蒿素原药的药代性质较差,目前在临床使用及在科研中报道的都是青蒿素的衍生物。尽管有很多青蒿素衍生物的报道,但是不同酸碱性基团对青蒿素抗疟活性的影响并没有报道。此外,青蒿素10位以C-C键相连的衍生物经常报道,并且10位C-C键衍生物10β异构体的抗疟活性是其10α异构体的20倍。但是,目前并没有高效的不对称合成方法用于合成10位C-C键衍生物的优势构型(10β异构体)。针对这两个科学问题,首先优化反应条件确立了青蒿素10位碳取代衍生物的优势构型的不对称合成方法,显著提高了10β异构体的比例(98∶2 d.r.)。其次,利用优化的合成方法,在青蒿素10位通过C-C键引入了酸性、碱性和中性基团。抗疟活性测试表明,含有中性取代基的化合物DHA-O1、DHA-O2和含有碱性取代基的短链化合物DHA-N2具有与双氢青蒿素(DHA)相当的抗疟活性, IC50值分别为11.39±4.66、14.04±3.14和9.17±4.57 nmol·L^-1。酸性取代基显著降低青蒿素的抗疟活...     

蒿甲醚的微生物转化

疟疾给热带地区造成重大威胁,每年有上百万病人死亡,更严重的是对当前仅有的几个有效药物出现了有抗药性的疟原虫,因此促使人们从天然、半合成或合成途径寻找新的抗疟药,源自抗疟中草药黄花蒿Artemisia annua 的化合物是有希望的天然先导化合物,二氢青蒿素是青蒿中主要活性     

青蒿素研究进展

青蒿素 (Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ)是我国药学工作者１９７１年从菊科植物黄花蒿ＡｒｔｅｍｉｓｉａａｎｎｕａＬ．叶中提取分离到的一种具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物。在青蒿素的基础上又开发出了多种衍生物双氢青蒿素 (Ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ)、青蒿琥酯（Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ）、蒿甲醚（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）、蒿乙醚 (Ａｒｔｅｅｔｈｅｒ) ,均有抗疟、抗孕、抗纤维化、抗血吸虫、抗弓形虫、抗心律失常和肿瘤细胞毒性等作用。青蒿素类药作用广泛 ,其作用机制、特点、应用研究仍处于初级阶段 ,有待进一步开发。现就…     

双氢青蒿素的抗肿瘤作用

青蒿Artemisia annuaL.是中国特有的植物,生长茂盛,分布较广,易于采集,其药用已超过2000年历史。青蒿素(Artemisinin)是从青蒿叶中提取的有效抗疟成分,是我国首先发现的新构型的抗疟药,其分子结构中含有内过氧化基团,带有可交替的O-C-O-C区段,可被打开进行青蒿素衍生物的化学合成。双氢青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)是青蒿素的一个重要衍生物,根据各种文献报道,它的抗疟疗效比较强,是青蒿素类药物在体内的主要活性代谢产物,可能此类药物都是通过其在体内起抗疟作用[1]。DHA分子式为:C15H24O5,化学结构式详见图1。DHA分子量为284,…