栀子中京尼平苷对肝脏的保护与过量毒性

栀子作为药食两用的中药材,在临床和保健中广泛应用,目前尚未有关其不良反应的临床报告。然而,已经有大量动物实验表明栀子主要活性成分京尼平苷不仅具有肝脏保护作用,在过量使用时还具有明显的肝脏毒性。本文对京尼平苷肝脏保护及其所致肝毒性进行综述,并提出深入研究的主要方向,为栀子的临床应用及含栀子新药的研发提供参考。     

栀子及其主要成分的药理及毒性作用研究进展

栀子Gardeniae Fructus是茜草科植物Gardenia jasminoides的果实，属于药食同源中药，其使用范围广、用量大，具有许多显著的药理作用。国内外研究表明栀子提取物具有抗炎、抗血栓、抗病毒、抗肿瘤等功效，且对肝脏、胃肠道、心血管、神经、软组织都具有保护作用；然而毒性研究提示栀子的某些提取物有损伤肝、肾、肠道的风险，且具备基因毒性。通过对栀子的相关文献资料进行归纳总结，从化学成分、药理作用、毒性作用、机制研究及临床应用等方面阐述栀子及其主要化学成分的生物活性和毒性研究，同时对栀子未来的研究进行展望，为栀子的相关研究和开发提供参考。     

栀子厚朴汤的毒性研究

目的:研究栀子厚朴汤对SD大鼠灌胃给药的毒性情况。方法:急性毒性试验:采用SD大鼠1天2次灌胃不同剂量的栀子厚朴汤,观察动物的一般状况、体重、摄食量等情况,14天后取血检测血液学、血液生化学指标,并进行系统尸解;长期毒性试验:采用SD大鼠经口灌胃不同剂量的栀子厚朴汤1个月,停药恢复15天,观察大鼠一般状况、体重、摄食量等情况,于给药结束及恢复期结束取血检测血液学、血液生化学指标,并进行脏器重量测定、系统尸解及组织病理学检查。结果:急性毒性试验显示112 g生药/kg剂量可引起大鼠死亡,肾脏、肝脏及胃肠道组织病理学损害;长期毒性试验显示各剂量组大鼠体重降低、RET%升高、RBC降低,TBIL升高,尸解肾脏呈墨绿色,肝脏呈棕黑色;肝脏、肾脏及脾脏的绝对重量与脏器系数明显升高,肝脏、肾脏、脾脏、结肠、盲肠及肠系膜淋巴结出现病理组织学损害。停药恢复15天,上述毒性反应未见明显减轻。结论:SD大鼠1天2次灌胃栀子厚朴汤的致死剂量为112 g生药/kg,最大耐受量为56 g生药/kg;SD大鼠连续1个月灌胃栀子厚朴汤的无毒性作用剂量(NOAEL)低于8.5g生药/kg。栀子厚朴汤可能存在较大的安全性风险。     

栀子苷及京尼平的动物肝毒性机制研究进展

栀子苷及京尼平是我国首批药食两用药材栀子的主要成分,具有广泛的药理活性和临床应用价值,在长期临床应用中尚未见到严重的不良事件报道。但是近年来的动物实验及细胞实验报道栀子苷有剂量依赖的肝毒性,且其体内衍生物京尼平较栀子苷的毒性效应更甚。现从栀子苷及京尼平的结构、体内代谢、动物实验中的肝毒性效应,栀子苷及京尼平通过选择性抑制CYP450酶系、诱导过氧化损伤、诱导肝实质细胞凋亡、影响胆红素代谢及胆汁酸合成与运输从而产生肝损伤等方面进行总结,并提出人和动物之间是否存在毒性反应差异等问题,以期临床关注栀子的安全性评价,促进其进一步的深入研究。     

栀子的降脂作用与安全性评价研究

目的:研究栀子配方颗粒对正常昆明小鼠血脂及肝毒性的影响。方法:连续灌胃28d,观察小鼠行为形态学变化;测定小鼠体重与体长,计算Lee's指数;测定小鼠肝脏湿重并计算肝脏指数;测定血清中TG(甘油三酯)、TC(总胆固醇)、AST(天门冬氨酸氨基转移酶)的含量;对肝脏组织进行病理学检查。结果:栀子配方颗粒浓度1g/kg、3g/kg、6g/kg、9g/kg、12g/kg、16g/kg组的TG均显著降低;血清中TC含量与空白组相比无显著差异;栀子浓度16g/kg组的体长显著增大,Lee's指数则明显降低;栀子浓度16g/kg组的肝脏指数、AST含量显著升高,与空白组比较P<0.05;光镜下栀子浓度16g/kg组的肝细胞可见明显的肿胀坏死、炎细胞浸润等形态学上的改变。结论:栀子具有显著的降低血清TG作用,但对TC作用不显著;栀子能增加小鼠体长,降低Lee's指数,16g/kg组作用尤为显著;长期低剂量服用栀子对肝脏无影响,但长期大剂量服用则易造成肝毒性。     

茵陈蒿汤与栀子肝毒性的比较研究

目的:比较茵陈蒿汤中其他药物与栀子合用对其肝毒性及作用环节的影响。方法:大鼠分别灌胃给予栀子及茵陈蒿汤水煎液,栀子的剂量为12g/kg,茵陈蒿汤的剂量为茵陈蒿18g/kg、栀子12g/kg、大黄6g/kg,方中所含各药量均扩大为临床用药等效量的10倍。每天给药1次,3天后检测血清中ALT、AST、ALP、TBA,取肝脏计算肝脏指数。测定肝组织中SOD活性、MDA含量、GSH-PX活性、TNF-α的含量,TUNEL法测肝组织中的细胞凋亡;免疫组化法测肝组织中凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2的表达。结果:栀子组(生药12g/kg)与正常对照组相比,肝脏指数显著升高;ALT、AST、ALP、TBA均极显著升高;大鼠肝组织中SOD、SOD/MDA及GSH-PX极显著降低,MDA显著升高;TNF-α的含量极显著升高;累积光密度与凋亡指数显著升高;Bax、Bax/Bcl-2与正常对照组相比显著升高,Bcl-2显著降低;茵陈蒿汤组与栀子组相比,ALT、ALP、TBA均显著降低;SOD、SOD/MDA极显著升高,GSH-PX无明显差异;大鼠肝组织中TNF-α的含量无明显差异;凋亡指数显著降低;Bax、Bax、Bax/Bcl-2均没有明显差异。结论:栀子肝毒性的机制与氧化应激、炎症反应诱导肝细胞的坏死及凋亡有关;茵陈蒿汤中的其他中药组方使用可减轻栀子的肝毒性。     

栀子肝毒性防治的研究进展

栀子Gardeniajasminoides药用历史悠久、使用广、用量大,具有抗炎、抗病毒、保护神经、降糖、调血脂、保肝利胆等药理活性,是药食同源中药。但关于其肝毒性的报道却限制了栀子的进一步应用。通过查阅有关栀子肝毒性的文献,从使用剂量、剂型及给药途径、配伍、炮制和受试对象等方面对其进行归纳总结,以期为栀子肝毒性的防治及新药的开发提供参考。     

淡豆豉与栀子配伍降低栀子肝脏毒性的研究

目的:采用整体动物实验及血清药理学的方法观察淡豆豉对栀子肝脏毒性的减毒作用。方法:大鼠随机分为正常对照组、栀子组(11.7g/kg)、栀子淡豆豉配伍组(23.4g/kg,配伍比例1:1)、栀子苷组(0.15g/kg),各组灌胃给予相应药物,每天1次,连续7天,实验结束测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)活性、总胆红素(TBIL)含量;计算肝脏系数,HE染色观察肝组织结构变化。制备各组含药血清,血清浓度10%,检测人肝癌Hep G2细胞存活率及氧化应激水平:胞内锰-超氧化物歧化酶(Mn-SOD)活性、活性氧(ROS)及丙二醛(MDA)含量。结果:与正常对照组相比,栀子组(11.7g/kg)及栀子苷组(0.15g/kg)大鼠体重增长明显缓慢,两组各有两只动物死亡;血清ALT、AST、ALP、TBIL水平显著升高;肝脏系数明显上升,HE染色可见明显的肝细胞肿胀坏死及炎细胞浸润;细胞存活率、Mn-SOD活性显著下降;ROS水平、MDA含量显著上升。与栀子组比较,栀子淡豆豉配伍组(23.4g/kg)大鼠体重增长明显较快;ALT、AST、ALP、TBIL水平及肝脏系数均显著下降,肝组织病理也未见明显异常;细胞存活率、Mn-SOD活性显著增高,ROS、MDA含量明显下降。结论:淡豆豉与栀子配伍可降低栀子肝脏毒性,其机制可能与降低肝细胞的氧化应激水平有关。     

栀子与淡豆豉配伍减毒机制的研究

目的探讨栀子与淡豆豉配伍减毒作用的机制。方法将50只Wistar大鼠随机分为空白对照组(等容积蒸馏水)、栀子中剂量组(1. 4 g生药/kg)、栀子高剂量组(2. 8 g生药/kg)、栀子中剂量+淡豆豉中剂量组(各1. 4 g生药/kg)、栀子高剂量+淡豆豉高剂量组(各2. 8 g生药/kg),连续灌胃给药7 d后,腹主动脉取血,测定大鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性,将大鼠脊椎脱臼处死取出肝脏,计算肝脏指数并观察肝脏病理变化。结果与空白对照组比较,栀子中剂量组、栀子高剂量组、栀子中剂量+淡豆豉中剂量组、栀子高剂量+淡豆豉高剂量组ALT、AST升高(P 0. 05);栀子高剂量组ALT、AST高于栀子中剂量组(P 0. 05);栀子中剂量+淡豆豉中剂量组、栀子高剂量+淡豆豉高剂量组与栀子中剂量组、栀子高剂量组比较ALT、AST均降低(P 0. 05);栀子高剂量+淡豆豉高剂量组与栀子中剂量+淡豆豉中剂量组比较ALT、AST降低(P 0. 05)。与空白对照组比较,栀子中剂量组、栀子高剂量组、栀子中剂量+淡豆豉中剂量组、栀子高剂量+淡豆豉高剂量组肝脏指数均升高(P 0. 05);栀子高剂量组肝脏指数高于栀子中剂量组(P 0. 05);栀子高剂量+淡豆豉高剂量组与栀子中剂量+淡豆豉中剂量组比较肝脏指数降低(P 0. 05);与栀子中剂量组、栀子高剂量组比较,栀子中剂量+淡豆豉中剂量组、栀子高剂量+淡豆豉高剂量组肝脏指数均降低(P 0. 05)。结论栀子与淡豆豉配伍使用,能够大大降低肝毒性。     

栀子对大鼠肝毒性的实验研究

目的：探讨栀子不同化学部位的肝毒性作用。方法：灌胃给药3 d后,观察大鼠外观、行为及体重变化；称量肝脏重并计算肝指数；测定大鼠血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）活性及总胆红素（TBIL）含量；对肝脏组织进行光镜的病理学观察。结果：3.08 g·kg^-11的水提物、1.62 g·kg^-1的醇提物、0.28 g·kg^-1的栀子苷导致肝重增加,肝指数增大,与空白比较P<0.05,P<0.001；ALT,AST活性增高,TBIL含量增加,与空白比较P<0.05,P<0.001；光镜下可见明显的肝细胞肿胀、坏死,大量炎症细胞浸润等形态改变。结论：栀子水提物、醇提物、栀子苷具有肝毒性,栀子苷是栀子肝毒性的主要物质基础。     

栀子保肝利胆作用及其肝毒性研究

传统中药栀子在临床中广泛用于急、慢性肝病的治疗.但是,近20多年来不断有报道栀子及其主要成分具有一定的肝毒性.作者在国内外文献调研的基础上,对其保肝利胆作用及肝毒性问题进行了较深入的探讨,以期为栀子相关药物的临床合理应用及其新药研发提供一定的参考.     

柴胡毒性作用研究进展

通过对近10年有关柴胡毒性研究的国内外文献进行收集、整理与归纳。对柴胡毒性作用的物质基础、影响因素及作用机制研究进展进行综述,为柴胡临床用药提供参考。柴胡皂苷和柴胡挥发油是柴胡的主要毒性成分;毒性靶器官主要为肝脏,肝损伤机制同多途径的氧化应激损伤有关。不同品种、不同炮制方法、不同提取方式等对柴胡的毒性有影响。柴胡的毒性是在临床使用过程中逐渐发现的,其毒性大小与柴胡皂苷和含挥发油量有关。     

基于黄疸模型大鼠的栀子苷急性肝肾毒性研究

目的:观察栀子苷对α-萘异硫氰酸酯(ANIT)所致黄疸模型大鼠的肝肾毒性作用,为栀子的临床安全用药提供参考。方法:Wistar大鼠190只,雌雄各半,随机分为空白组,模型不同时间组,栀子苷不同时间组,其中模型组和栀子苷组又分为0.5,1,2,4,8,12,24,48,72 h组,每组10只,模型组及栀子苷组采用ANIT(60 mg·kg-1)ig一次造模,造模后24 h,栀子苷组灌以栀子苷(1.2 g·kg-1),模型组灌以同体积生理盐水。给药后模型组及栀子苷组分别在0.5,1,2,4,8,12,24,48,72 h对大鼠眼眶取血,离心获得血清,全自动生化仪测定丙氨酸氨基转移酶(ALT),天冬氨酸氨基转移酶(AST),碱性磷酸酶(ALP),总胆红素(TBIL),血尿素氮(BUN),肌酐(CREA),取肝、肾组织进行病理检查。结果:与空白组比较,给予ANIT后,模型组及栀子苷组在8~72 h后ALP,ALT,AST,TBIL肝功能指标不同程度升高(P<0.05,P<0.01);与模型组同时间点比较,栀子苷组在给予栀子苷48,72 h后血清中各项ALP,ALT,AST,TBIL肝功能指标显著升高(P<0.05,P<0.01),在给药24,48,72 h后BUN,CREA显著升高(P<0.01);光镜下观察,栀子苷组及模型组不同时间点均出现不同程度的肝脏病理损伤,其中栀子苷组48,72 h肝脏病理损伤较模型组严重,模型组各时间点肾脏病理检查未见异常,而给药后24~72 h出现不同程度的肾脏病理损伤,其中以48 h最为严重。结论:栀子苷对ANIT黄疸模型大鼠具有明显的急性肝、肾毒性。     

肝脏毒性中药的研究现状与展望

中药的肝脏毒性研究是目前中医药界研究的热点问题。快速筛选与评价中药毒性已成为目前中药研究亟待解决的关键技术问题之一。从中药中所含的有毒成分这一角度，分类综述了目前一些较为常见的肝脏毒性中药，如千里光、黄药子、川楝子、雷公藤等的毒性物质基础与产生毒性的机制，就目前中药肝脏毒性研究的方法及所面临的问题进行了讨论。此外还简述了基因芯片技术的原理并对其用于中药肝脏毒性研究的前景进行了展望。     

苍耳子药理作用及毒性研究进展

苍耳子是历代治疗鼻渊及头痛的要药之一。临床常用于治疗风湿性关节炎、慢性鼻炎、急性鼻炎、过敏性鼻炎、皮肤病等与免疫异常相关的疾病,具有较高的药用价值。现代药理学研究显示苍耳子有广泛的药理作用,但由于长期或过量服用,药材炮制不当等原因,导致毒性反应情况时有发生。毒理学研究表明苍耳子中毒可引起肝脏、心脏和肾脏等实质性脏器损伤,尤其是对肝脏损伤严重。该文通过系统地查阅和整理国内外关于苍耳子研究的相关文献,对苍耳子的药理作用、毒性物质、肝毒性机制等进行综述。总结出苍耳子具有降血压、抗过敏、抑菌、抗炎、镇痛、抗肿瘤和降血脂等药理作用。毒性成分主要为苍术苷、羧基苍术苷和4’-去磺基苍术苷。苍耳子导致肝脏毒性机制与脂质过氧化损伤、胆汁淤积及肝细胞能量代谢机理密切相关。与此同时,肝毒性新型生物标志物的发现,如miRNA-122,也为医药学提供新的研究手段。毒性类中药是中药的重要组成部分,配伍或炮制后入药可以降低或消除毒性并保存或增加疗效。目前为止,关于苍耳子炮制减毒原理研究报道较少,笔者建议要进一步加强苍耳子炮制减毒原理研究,充分发挥苍耳子特有疗效,开发其更大的药用价值。     

栀子与黄连解毒汤肝毒性的比较研究

目的: 观察黄连解毒汤中其他药物与栀子合用对栀子肝毒性的影响及作用机制。 方法: 大鼠分别灌胃给予栀子及"黄连解毒汤"水煎液,剂量均10倍于临床用量,每天给药1次,3 d后测血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆汁酸(TBA)。取肝脏,计算肝重指数。测定肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的含量。TUNEL法测肝组织中细胞凋亡;免疫组化法测肝组织中凋亡相关蛋白Bax,Bcl-2的表达。 结果: 栀子组与对照组相比,肝重指数显著增加;ALT,AST,ALP,TBA显著升高;SOD,SOD /MDA及GSH-PX显著降低,MDA,TNF-α含量显著升高;累积吸光度,凋亡指数,Bax,Bax/Bcl-2显著升高。黄连解毒汤组与栀子组相比,肝重指数显著减小;ALT,AST,ALP,TBA显著降低,SOD,SOD /MDA及GSH-PX显著升高,MDA,TNF-α含量显著降低;累积吸光度与凋亡指数显著降低;Bcl-2显著升高,Bax/Bcl-2显著降低。 结论: 栀子有一定的肝毒性,机制与炎症、氧化应激反应诱导肝细胞的坏死与凋亡有关;黄连解毒汤中除栀子外的其他中药可通过提高清除自由基酶的活性、抑制炎症反应拮抗栀子引起的肝细胞损伤而降低栀子的肝毒性。     

中药引起的药物性肝损伤研究进展

目的肝脏是人体代谢的重要场所,药物及其代谢产物都可对肝脏造成损害,本文总结常用中药引起的药物性肝损伤近十年来的研究进展。方法查阅近十年国内外相关文献,并对其分析、归纳和总结。结果中药可能已成为我国药物性肝损伤发病的首要原因;柴胡、吴茱萸、栀子、薄荷、紫菀、补骨脂、大黄等是常见的可引起药物性肝损伤的中草药;骨康胶囊、荷丹片、腰痛宁胶囊、灵芝益寿胶囊、益肾乌发口服液等是报道较多的可引起药物性肝损伤的中成药制剂。结论中药在临床发挥其优势的同时,由其引起的肝毒性亦应该引起广大医生的关注,以保证用药安全、有效。     

斑马鱼在药物毒理学评估中应用及机制的研究进展

与其他哺乳动物相比,斑马鱼具有繁殖能力强、繁殖量大、生命周期短、养殖费用低、身体透明等特点。主要从心血管毒性、肝脏毒性、肾脏毒性、神经毒性、脾脏毒性和急性毒性6个方面进行归纳总结,结果发现斑马鱼的多个器官在形态、基因表达及生理特性方面均与哺乳动物高度相似,已被广泛应用于药物的毒性物质筛选研究。药物对斑马鱼毒性研究主要集中在死亡率和畸形率增加,心、肝、肾、脾等脏器形态、表型改变并伴有水肿及神经毒性等方面;其毒性机制主要涉及影响器官中细胞凋亡(p53通路)、炎症(NF-κB通路、白介素)或影响该器官功能蛋白、酶或mRNA,如丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乙酰胆碱酯酶(AChE)、微球蛋白前体(mbp)和α微管蛋白(αtubulin)等。斑马鱼模型可作为一种评估药物安全性与毒性最为高效、快速、便捷的方法,阐明药物的毒性作用及其多组分多靶点的毒性作用机制,可为药物毒理学中的毒性评估提供新的思路。     

栀子水提物致大鼠肝脏毒性的时效与量效关系

目的探讨栀子Gardenia jasminoides Ellis水提物对大鼠的肝脏毒性作用及其特征。方法给药组大鼠分为灌胃给予栀子水提物低、中、高(3、10、30 g/kg)剂量组,同时设灌胃给予去离子水空白对照组。给药期间每天观察,分别于给药7、14、28 d后采血,测定大鼠血清丙氨酸转移酶(ALT)、天冬氨酸转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酸脱氢酶(GLDH)活性以及总胆汁酸(TBA)和总胆红素(TBIL)的含有量;摘取肝脏称重并计算肝脏指数;常规切片,HE染色,光镜下观察肝脏组织病理学改变。结果给药7 d后,栀子水提物高剂量组大鼠开始出现摄食量减少,体质量增长缓慢,血清ALT、AST、ALP、TBA、TBIL、GLDH较空白对照组显著升高,中、高剂量组大鼠肝脏指数较空白对照组显著增大;给药14 d后,高剂量组大鼠血清ALP、TBA和TBIL较空白对照组显著升高,中、高剂量组大鼠肝脏指数较空白对照组显著增大;给药28 d后,高剂量组大鼠ALT和TBA、中剂量组TBIL和GLDH以及低剂量组GLDH较空白对照组显著升高,所有给药组大鼠肝脏指数均显著升高。病理组织学检查发现,给药7、14、28 d后,中、高剂量组大鼠均出现肝细胞肥大,小叶间胆管增生及炎症细胞浸润等不同程度病变。结论大鼠重复灌胃给予栀子水提物引起肝脏的毒性随剂量增加而增加,在高剂量时不随着时间增加而增加。     

栀子苷对大鼠肝指数、肝功能及肝脏微粒体中CYP3A2的影响

目的:研究栀子苷对大鼠肝指数、肝功能及肝脏微粒体中CYP3A2在酶活性方面的影响,以期为探讨栀子苷致大鼠肝毒性提供实验依据。方法:用紫外分光光度法测定大鼠肝微粒体细胞色素CYP3A2含量,通过红霉素N-去甲基反应评价酶活性。结果:栀子苷大剂量组对大鼠肝功能有损害;在酶活性方面,栀子苷小、中、大3个剂量组均高于空白对照组,差别有统计学意义(P0.01),但栀子苷大剂量组明显低于小、中剂量组,差别有统计学意义(P0.01)。结论:栀子苷具有肝毒性,且可能存在基于药物代谢酶机制方面的药物作用,此尚需进一步结合代谢方面研究,以便综合分析、阐明其作用机制。