应用蒙特卡洛模拟评价和优化拉莫三嗪的儿童给药方案

目的根据药动/药效(PK/PD)理论应用蒙特卡洛模拟评价和优化拉莫三嗪的儿童给药方案。方法依据已发表的拉莫三嗪儿童群体药动学研究资料,分别评估拉莫三嗪在21种给药方案下各运行蒙特卡洛模拟10 000例次可能达到的稳态血药浓度(css)值及其概率分布,进而找出拉莫三嗪在2¹2岁患儿中的最优维持给药方案。结果拉莫三嗪单药治疗(2.5 mg·kg-1·次-1,bid)、拉莫三嗪(1.0 mg·kg-1·次-1,bid)+丙戊酸、拉莫三嗪(3.5 mg·kg-1·次-1,bid)+酶诱导剂、拉莫三嗪(2.0 mg·kg-1·次-1,bid)+丙戊酸+酶诱导剂方案下患儿css分布于治疗窗(2.512岁患儿中的最优维持给药方案。结果拉莫三嗪单药治疗(2.5 mg·kg-1·次-1,bid)、拉莫三嗪(1.0 mg·kg-1·次-1,bid)+丙戊酸、拉莫三嗪(3.5 mg·kg-1·次-1,bid)+酶诱导剂、拉莫三嗪(2.0 mg·kg-1·次-1,bid)+丙戊酸+酶诱导剂方案下患儿css分布于治疗窗(2.5¹5.0 mg·L-1)内的中靶概率(PTA)最高,分别为89.21%、76.61%、76.03%和81.22%,且css高于治疗窗的PTA最小,分别为7.78%、9.97%、8.00%和9.73%,上述为最优给药方案。拉莫三嗪单药治疗(10.0 mg·kg-1·d-1)、拉莫三嗪(5.0 mg·kg-1·d-1)+丙戊酸、拉莫三嗪(15.0 mg·kg-1·d-1)+酶诱导剂和拉莫三嗪(10.0 mg·kg-1·d-1)+丙戊酸+酶诱导剂方案下css高于治疗窗的PTA>40%,超过上述剂量不应推荐。敏感性分析表明在排除给药剂量的影响后,合并用药是影响拉莫三嗪稳态血药浓度的主要因素。结论本研究应用蒙特卡洛模拟评价了拉莫三嗪在不同给药方案下的安全性和有效性,拟合结果可为临床合理用药提供参考。     

拉莫三嗪治疗癫痫的剂量及血药浓度

目的:研究拉莫三嗪治疗癫痫的有效血药浓度、剂量与疗效三者之间关系以及和/或丙戊酸等其它抗癫痫药合用时的相互影响。方法:83例患者分为3组,即拉莫三嗪组、拉莫三嗪+丙戊酸组及拉莫三嗪+丙戊酸+其它抗癫痫药组。拉莫三嗪的起始剂量拉莫三嗪组为2mg/(kg·d),联合用药组为0.2mg/(kg·d),丙戊酸成人起始剂量为负荷量。结果:联合用药组中的部分病例拉莫三嗪剂量高于国外推荐剂量。当拉莫三嗪剂量在2～7mg/kg、血药浓度在1～6mg/L,丙戊酸的剂量在4～28.19mg/kg、血药浓度在37.46～113.79mg/L时,癫痫有效控制率在67.6％～86.4％之间。结论:国外推荐的拉莫三嗪有效血药浓度及与其它抗癫痫药合用时的剂量可能偏低。     

RP-HPLC法测定人血浆中拉莫三嗪及药动学

目的建立RP-HPLC法测定人血浆中的拉莫三嗪,并将此方法应用于拉莫三嗪片在健康受试者体内的药动学研究。方法血浆样品经乙酸乙酯提取后,采用Kromasil C18柱分离,流动相为乙腈-20 mmol.L-1 KH2PO4(体积比为25∶75),流速为1.0 mL.min-1,检测波长为306 nm。测定了11名健康受试者口服拉莫三嗪片50 mg后不同时刻血浆中拉莫三嗪的浓度,采用DAS 2.0软件以非房室模型计算药动学参数。结果拉莫三嗪的线性范围为10.0～2 000.0μg.L-1;日内和日间精密度均小于8.0%,准确度(relative error,RE)在±2.6%以内,提取回收率大于59.1%。拉莫三嗪的主要药动学参数:t1/2为(39.1±8.2)h,tmax为(3.3±1.8)h,ρmax为(469.6±152.4)μg.L-1,AUC0-t为(22 424.6±6 952.6)μg.h.L-1,AUC0-∞为(25 573.2±7 196.4)μg.h.L-1。结论该方法适用于拉莫三嗪人体药动学研究。     

拉莫三嗪药动学及其影响因素研究进展

随着拉莫三嗪在抗癫治疗中的广泛应用,对拉莫三嗪药动学及其影响因素的研究逐渐增多,笔者通过查阅国内外相关文献,并对文献进行分析、归纳、总结,阐述拉莫三嗪药动学特点及药物相互作用、年龄、体质量、妊娠期、基因多态性等因素对其药动学的影响,为拉莫三嗪的合理使用提供理论依据.     

新疆地区维吾尔族、汉族癫痫患儿拉莫三嗪血药浓度对比分析

目的:探讨新疆地区维吾尔族、汉族癫痫患儿拉莫三嗪血药浓度是否存在差异。方法:采用高效液相色谱法(HPLC)对60例服用拉莫三嗪的癫痫患儿进行拉莫三嗪血清稳态药物浓度测定,分析其血药浓度与族别的关系。结果:在推荐剂量1~5mg/(kg·d)范围内,相同条件下,不同族别组患儿拉莫三嗪血清药物浓度比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:在推荐剂量范围内,新疆地区维吾尔族、汉族癫痫患儿拉莫三嗪血清药物浓度与族别无相关性。     

SCN1A基因多态性与拉莫三嗪治疗儿童癫痫疗效的关系

目的:探讨SCN1A IVS5N+5 G>A对拉莫三嗪治疗儿童癫痫疗效的影响。方法:选取2011年1月至2012年4月在湖南省儿童医院住院及门诊应用拉莫三嗪治疗的癫痫患儿100例,并选取同期健康儿童100例作为对照组。检测癫痫患儿及健康儿童SCN1A IVS5N+5基因型,监测癫痫患儿拉莫三嗪血药浓度,分析不同基因型间拉莫三嗪血药浓度情况和拉莫三嗪治疗有效及无效患儿的SCN1A IVS5N+5基因多态性分布。结果:癫痫患儿中SCN1A IVS5N+5 G>A突变率为65.5%,高于健康儿童对照组的22.5%;拉莫三嗪治疗有效的患儿中AA突变频率为35.62%,远低于治疗无效患儿的59.26%,差异具有统计学意义(P<0.01);拉莫三嗪治疗有效的患儿中,AA基因型患儿血药浓度及维持剂量均高于GG型及GA型,GG型患儿血药浓度及维持剂量最低。结论:SCN1A IVS5N+5 G>A基因多态性与拉莫三嗪治疗癫痫的疗效有关。     

拉莫三嗪与碳酸锂治疗双相抑郁的对照研究

目的:评价拉莫三嗪治疗双相抑郁的疗效和安全性.方法:采用开放,随机,活性药物平行对照设计.入选双相抑郁患者34例,随机分为拉莫三嗪组18例,碳酸锂组16例.分别口服拉莫三嗪50～200mg·d-1,碳酸锂750～1 500 mg·d-1,疗程8周,疗效观察指标包括基线以及治疗终点的17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD17)、蒙哥马利抑郁量表(MADRS)、临床总体印象量表(CGI)评分.结果:治疗结束时,两组HAMD17总分与基线相比均明显降低,两组HAMD减分率差异有显著性,分别为24.8%和47.4%;以HAMD17减分率判断的有效率,两组间差异无显著性,分别为33.3%和50%.拉莫三嗪组治疗结束时体重无变化,有2例皮疹报告,其他不良事件两组发生频率相当.结论:拉莫三嗪治疗轻中度的双相抑郁部分有效.安全性较好.     

拉莫三嗪添加治疗癫痫有效性的系统评价

目的：系统评价拉莫三嗪添加治疗癫痫的有效性。方法：以癫痫完全缓解比例、癫痫发作减少50％的比例、第一次发作时间、退出治疗时间、生命质量和认知功能情况等为指标，用系统评价方法评价有关拉莫三嗪添加治疗癫痫的随机对照试验。结果：共检索到20篇符合纳入标准的文献，分别有4项和3项试验比较了拉莫三嗪与安慰剂对照，及拉莫三嗪与其他新型抗癫痫药对照添加治疗难治性癫痫发作完全缓解的有效性。14项试验比较了拉莫三嗪与安慰剂添加治疗难治性癫痫其发作至少减少50％的有效性，对其中6项交叉试验第一阶段的数据进行合并，显示拉莫三嗪与安慰剂有效性的差异有统计学意义，RR=2．251，95％CI：1．146-4．424。3项试验比较了拉莫三嗪与其他新型抗癫痫药对照添加治疗癫痫的有效性，差异无统计学意义。结论：拉莫三嗪添加治疗癫痫发作完全缓解和减少发作50％有优于安慰剂组的趋势。拉莫三嗪添加治疗癫痫的生命质量优于安慰剂组。     

拉莫三嗪致斯-约综合征及相关文献分析

目的:提高拉莫三嗪临床应用安全性。方法:结合一例拉莫三嗪致斯-约(Stevens-Johnson)综合征病例,查阅医院数字图书馆文献资料,分析与探讨拉莫三嗪临床应用中的安全性。结果:拉莫三嗪可致严重皮疹与起始剂量、加药速度、合用药物以及人种基因差异有关。结论:拉莫三嗪在临床应用频率逐渐增高,使用过程中应严密观察患者临床体征,注意患者用药教育,避免严重不良反应的发生。     

拉莫三嗪致严重剥脱性皮炎及肝损害

1例10岁4个月男性患儿因癫痫给予拉莫三嗪12.5 mg,1次/d;丙戊酸钠0.13 g,3次/d口服.4 d后患儿全身出现红色皮疹伴瘙痒,遂停用拉莫三嗪,症状渐消失.再次使用拉莫三嗪,上述症状复现,并伴发热.虽再次停用拉莫三嗪,皮疹未好转,且逐渐增多,患儿出现全身皮肤潮红、肿胀、皲裂、破溃及大量鳞屑.经治疗无效,患儿出现反复发热,巩膜黄染.肝功能检查:ALT 408 U/L,AST 228U/L,γ-GT 336 U/L,TBil 162.4 μmol/L,DBil 112.4 μmol/L,IBil 50 μmol/L.尿常规:尿胆原(+),胆红素(++).经抗感染、抗过敏等治疗后病情逐渐好转.     

拉莫三嗪代谢酶和转运体基因多态性对血药浓度的影响的研究进展

拉莫三嗪是一线抗癫痫药物,临床疗效和不良反应个体差异大与血药浓度有关,近年来寻找拉莫三嗪血药浓度差异的原因是研究的热点。本综述探讨了代谢酶和转运体基因多态性对拉莫三嗪血药浓度的影响,以期为拉莫三嗪个体化治疗提供参考依据。     

拉莫三嗪在产后早期癫痫女性乳汁中的分泌特点及母乳喂养安全性评价

目的探讨口服拉莫三嗪的癫痫女性产后药物乳汁分泌特点及母乳喂养的安全性。方法分析2例妊娠期长期口服拉莫三嗪的癫痫女性患者产后早期(2、3、12、14 d)血浆及乳汁拉莫三嗪药物浓度的连续性监测数据,并计算临床常用的评估婴儿药物暴露的相关指标(M/P值、TID、RID值),评估拉莫三嗪母乳喂养的安全性。结果产后早期拉莫三嗪在乳汁中的分泌特点与血浆药物浓度相关。拉莫三嗪乳汁药物分泌高峰在服药后2 h左右。评估药物暴露的相关指标M/P、TID、RID值变异较大,符合相关文献报道。结论根据我们有限的临床观察及相关文献复习可以看出,口服拉莫三嗪的癫痫女性进行母乳喂养相对安全。     

HPLC法测定癫痫患儿血浆中拉莫三嗪的浓度

目的:建立以高效液相色谱法测定癫痫患儿血浆中拉莫三嗪浓度的方法。方法:采用外标法,以甲醇沉淀法处理血样后进样测定,色谱柱为Intersil ODS-3,流动相为甲醇-0.1%磷酸溶液(30∶70),流速为1.0mL·min-1,检测波长为225nm,柱温为27℃。结果:拉莫三嗪血药浓度在0.8～40μg·mL-1范围内线性关系良好(r=0.9999),定量下限为0.5μg·mL-1;平均回收率为(99.35±3.93)%,日内、日间RSD均<5%。20例癫痫患儿拉莫三嗪血药浓度的范围为1.3～15.4μg·mL-1,中位数为4.7μg·mL-1。患儿血浆中拉莫三嗪的血药浓度随年龄的减小,波动范围明显增大。结论:该方法灵敏、准确、简便、快速,适用于拉莫三嗪的血药浓度监测及其药动学研究。年龄越小的患儿,越需要对拉莫三嗪进行血药浓度监测。     

拉莫三嗪治疗药物监测进展

目的:综述抗癫痫药物拉莫三嗪在临床治疗中药物浓度监测的进展。方法:查阅近期国内外相关文献,对有代表性的文献进行分析、归纳、总结。结果:拉莫三嗪的药动学特征已证实治疗药物监测在临床药物治疗中的必要性;高效液相色谱是拉莫三嗪进行治疗药物监测的有效手段;有效浓度范围尚未确立;群体药动学研究尚需进一步完善。结论:临床工作中应注意对拉莫三嗪的监测,使拉莫三嗪的应用安全有效。     

拉莫三嗪在美国被批准替换丙戊酸

葛兰素史克公司的抗癫痫药物利必通 (Lamictal,拉莫三嗪 )已被美国食品和药品管理局 (FDA)批准追加适应证。拉莫三嗪从原来与丙戊酸联合使用可改为单一使用 ,用以治疗≥ 16岁局限性癫痫患者。 2 0 0 3年 1月 ,FDA批准拉莫三嗪用于辅助治疗≥ 2岁儿童患者的局限性癫痫发作。 2 0 0 3年6月 ,拉莫三嗪被批准用于维持治疗双相精神障碍。最近这次批准的拉莫三嗪新适应证的依据是 77例癫痫患者为期 18周的研究结果。在整个研究期间 ,拉莫三嗪和丙戊酸的血药浓度在规定间期内受到监控 ,患者由联合用药改为单独使用拉莫三嗪后 ,其血液浓度仍能维…     

儿童拉莫三嗪药疹处理及提高再次用药成功率的方法探讨

目的：探讨拉莫三嗪抗癫痫治疗过程中发生药疹及全身性高敏反应时的正确临床处理及提高其再次用药成功率的方法。方法：回顾性分析本院癫痫门诊应用拉莫三嗪治疗癫痫过程中药疹的发生情况及处理结局。 结果：2009年3月至 2014年8月5年半时间本院癫痫专科门诊新诊断的癫痫患者中单独或联合应用拉莫三嗪的242例患儿中,发生药疹共20例,发生率8.3%。20例患儿在第一次发生药疹时一经诊断均立即停药,并视病情分别给予应用抗组胺药氯雷他定和白三烯受体拮抗剂孟鲁司特或用甲泼尼龙和静脉注射免疫球蛋白治疗后病情控制,药疹均于1~2周内消退。其中第一次发生药疹后4例坚决拒绝再次试用拉莫三嗪,16例在严密观察下由微小剂量0.05 mg/(kg·d)起始再次试用拉莫三嗪,结果仅有2例再发生药疹而不再应用拉莫三嗪,其余14例经3个月至6个月逐渐加量最终成功达到目标剂量。结论：从小剂量起始用药可减少拉莫三嗪的药疹发生率;拉莫三嗪治疗过程中发生药疹后及时停药并应用抗组胺药和白三烯拮抗剂治疗,伴有全身性高敏反应者加用大剂量甲强龙及静脉注射免疫球蛋白治疗均可治愈,不留后遗症或危及生命;对于确实需用拉莫三嗪治疗的患者,药疹痊愈后再次从更小剂量起始用药,大部分患者仍可成功保留拉莫三嗪治疗。     

癫痫病人拉莫三嗪单药治疗的群体药代动力学

拉莫三嗪(lamotrigine,商品名Lamictal)是一种化学结构与现有的抗癫痫药不同的新型抗癫痫药物。通过对新近确诊的癫痫病人,用拉莫三嗪单药治疗长达48周的常规监测血药浓度数据的回顾性分析,研究了拉莫三嗪的群体药代动力学,主要是人口统计学因素、剂量、口服避孕药和治疗持续时间对拉莫三嗪药代动力学的影响。采用的数据来自拉莫三嗪的三次第期临床试验资料。这三项临床试验均采用多中心、双盲和平行组试验,将拉莫三嗪与苯妥英或卡马西平进行长达48周的比较。所有受试者为新近确认的肝、肾功能正常的癫痫病人。该群体包括158例白种人和5例…     

拉莫三嗪治疗各种类型癫痫患儿的疗效分析

目的观察拉莫三嗪对各种类型癫痫患儿的疗效分析。方法对139例癫痫患儿进行拉莫三嗪治疗,观察其疗效以及安全性。结果拉莫三嗪对各种癫痫均有效,总有效率86.1%,控制率52.3%,不良反应发生率低。结论拉莫三嗪作为一种新型的抗癫痫药,对各类癫痫均取得了很好的效果。     

影响拉莫三嗪血药浓度因素的研究

目的本研究旨在分析影响拉莫三嗪血药浓度的相关因素,确保药物疗效及用药安全。方法回顾性收集2011-05~2013-12期间广州市脑科医院应用拉莫三嗪患者的血药浓度检测数据。102例患者共监测153次,收集的患者数据包括患者的基本情况、生理生化指标,给药剂量、联合用药情况等。以逐步回归分析法处理收集的数据,分析各类因素是如何影响拉莫三嗪血药浓度的。结果应用逐步回归法分析影响拉莫三嗪血药浓度的各类因素,结果显示拉莫三嗪的血药浓度与给药剂量的关系最为密切,同时还与患者的肝肾功能情况、合并用药显著相关(P<0.01),其中增大剂量或加用丙戊酸钠、奥卡西平、舍曲林、氟西汀等可显著提高拉莫三嗪的血药浓度;肝肾功能减弱或加用卡马西平、奎硫平、利培酮等可明显降低血药浓度。结论影响拉莫三嗪血药浓度的因素较多,需关注联合用药情况,加强拉莫三嗪的血药浓度监测,以确保疗效,减少毒副反应的发生。     

基于预混辅料的拉莫三嗪口腔崩解片的制备

目的由预混辅料入手,制备拉莫三嗪口腔崩解片。方法以异麦芽酮糖醇、微晶纤维素和交联聚维酮为主要辅料,使用湿法制粒的方法制备预混辅料,并测定了预混辅料产品的粉体学性质。选用拉莫三嗪为主药,与预混辅料及少量崩解剂、润滑剂和矫味剂,通过粉末直压的方法制备拉莫三嗪口腔崩解片,并对拉莫三嗪口腔崩解片进行基本的体外评价。结果通过单因素考察和正交试验,预混辅料的最终处方组成为:异麦芽酮糖醇与微晶纤维素的比例为3∶4,加入8%交联聚维酮。拉莫三嗪口腔崩解片的最优处方组成(按1 000片计)为:25 g拉莫三嗪,137 g预混辅料,14.4 g低取代羟丙基纤维素,1.8 g硬脂酸镁,1.8 g矫味剂。拉莫三嗪口腔崩解片的崩解时限为35 s,且在5 min内溶出完全。结论根据试验,制备的预混辅料的性质优良,口腔崩解片的崩解时限、口感和溶出度等均符合规定。