基于孟德尔随机化方法探析衰弱与膝关节骨关节炎的因果关联

目的:采用两样本孟德尔随机化(MR)分析方法来研究衰弱与膝关节骨关节炎(KOA)发病风险的因果关系。方法:获取衰弱指数(FI)和KOA的全基因组关联研究(GWAS)数据,将单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量并选择敏感的SNPs进行分析。通过逆方差加权法(IVW)、加权中位数法(WM)、MR-Egger回归法等方法进行两样本MR分析,以OR值评估FI与KOA之间的因果关系。结果:仅IVW模型P值<0.05,其余统计模型均无意义(P>0.05)。IVW结果显示,OR值(95%CI)为1.86(1.25～2.76)。使用MR Egger和IVW法进行异质性检验,均提示存在异质性(P<0.005)。采用leave-one-out法进行敏感性分析,显示结果比较稳健。反向MR结果显示IVW、WM模型P值<0.05,其余统计模型均无意义(P>0.05)。IVW结果显示,OR值(95%CI)为1.09(1.02～1.16),P值=0.01。WM结果显示,OR值(95%CI)为1.07(1.01～1.13)。结论:FI与KOA存在双向因果关联。     

运用孟德尔随机化探索肠道微生物与非酒精性脂肪性肝病的因果关联

目的 采用孟德尔随机化分析方法探讨肠道微生物与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)之间的因果关联。方法 肠道微生物群的遗传工具变量是从18 340例参与者的全基因关联研究确定的,NAFLD的汇总统计数据来自FinnGen数据库,该数据库提供了894例NAFLD病例的数据和217 898例对照,使用IVW方法作为主要分析,为了检验结果的稳健性,还采用了MR-Egger法、WM法、Simple Mode法、Weighted Mode法进行了孟德尔随机化分析,并进行异质性检验、敏感性分析、多效性分析。结果 丙型变形菌纲IVW结果显示(OR=0.621,95%CI=0.412～0.934,P=0.022);肠杆菌科IVW结果显示(OR=1.481,95%CI=1.069～2.053,P=0.018);毛螺菌科IVW结果显示(OR=1.405,95%CI=1.036～1.904,P=0.029);普氏菌属7 IVW结果显示(OR=0.834,95%CI=0.714～0.974,P=0.021);普氏菌属9 IVW结果显示(OR=1.251,95%CI=1.025～1.527,P=0.027);脱硫弧...     

服用阿司匹林与子宫内膜癌发病风险的孟德尔随机化关系

目的 利用两样本孟德尔随机化研究方法,探讨服用阿司匹林与子宫内膜癌发病风险间的因果关系。方法 进行两样本孟德尔随机化分析,利用人类全基因组关联分析(GWAS)计算服用阿司匹林和子宫内膜样癌(EEC)及非子宫内膜样癌(NEC)发病风险之间的潜在因果关系。其中服用阿司匹林和EEC、NEC相关的单核苷酸多态性(SNP)数据均来自于GWAS catalog数据库。选择与服用阿司匹林强关联的SNPs作为工具变量,并借助逆方差加权法(IVW)、加权中位数法、MR Egger、简单模型、加权模型等多种统计学方法,以比值比(OR)评价服用阿司匹林与EEC及NEC风险之间的因果关系。结果 共纳入6个SNP作为工具变量,IVW方法显示服用阿司匹林可降低EEC的发病风险(OR=0.02,95%CI:0～0.28,P=0.005),而服用阿司匹林与NEC的发病风险之间无类似的因果关系(OR=0.00,95%CI:0.00～16.26,P=0.199)。另外几种统计学方法的结果与IVW方法显示的结果一致。敏感性分析表明,在对两类组织类型子宫内膜癌的研究中,异质性、水平多效性及留一法检验均显示工具变量的可靠性,无...     

甲状腺功能障碍与前列腺癌的因果关联：两样本孟德尔随机化研究

目的：采用两样本的孟德尔随机化（two-sample Mendelian randomization,TSMR）的分析方法，探讨甲状腺功能障碍与前列腺癌之间的因果关联。方法：利用全基因组关联研究（genome-wide association studies,GWAS）的数据进行分析，暴露因素为甲状腺功能障碍，包括甲状腺功能亢进（甲亢）、甲状腺功能减退（甲减），结局变量为前列腺癌。采用逆方差加权分析（inverse-variance weighted,IVW）法、加权中位数（weighted median,WM）、MR Egger法进行孟德尔随机化分析，并进行异质性检验、敏感性分析、多效性分析。结果：甲亢与前列腺癌存在负向的因果关系（IVW:OR=0.015,95%CI=0～0.436），先天性甲减与前列腺癌存在正向的因果关系（IVW:OR=1.088,95%CI=1.003～1.180），其他类型的甲减并未发现与前列腺癌存在因果关系。且所有结果均不存在多效性，留一法也提示所得结果稳健。结论：甲状腺功能障碍与前列腺癌存在因果关系，低水平的甲状腺激素可能与前列腺癌风险增加有关，但仍需更大...     

变应性鼻炎与哮喘的因果关联分析

目的 通过两样本双向的孟德尔随机化研究探讨变应性鼻炎与哮喘的因果关系。方法 利用全基因组关联研究汇总数据,其中变应性鼻炎来自于英国UKB数据库,包括18 934例患者,64 595例对照;哮喘来自于芬兰数据库,包括20 629例患者,135 449例对照。利用逆方差加权(IVW)、MR′Egger、加权中位数和加权模式等方法进行MR分析。采用Cochrane′s Q检验识别MR结果中的异质性。进行MR-Egger截距检验和MR多向性残差和离群值(MR-PRESSO)检测水平多效性。采用留一法检验评估因果关联的可靠性。结果 IVW结果显示,变应性鼻炎与哮喘呈正相关,OR值为5.290(95%CI 2.200～12.716,P<0.001)。Egger-intercept的值为-0.006,不存在水平多效性。留一检验证实了这种关联的可靠性。IVW结果显示,哮喘与变应性鼻炎之间也存在着正相关,OR值为1.051(95%CI 1.031～1.073,P<0.001)。Egger-intercept的值为-0.006,说明不存在水平多效性。留一检验结果显示这种关联的可靠性。结论 变应...     

基于孟德尔随机化的DHA水平与ADHD的关系研究

目的 基于孟德尔随机化(MR)探讨二十二碳六烯酸(DHA)水平与注意缺陷与多动障碍(ADHD)发病的关系。方法 从已发表的全基因组关联研究数据(GWAS)中提取了DHA和ADHD的工具变量,为了确保研究结果的稳定性,ADHD数据集选自两个不同的研究。DHA水平的数据集包括115 006例个体,ADHD1数据集共55 374例个体涵盖20 183例病例和35 191例对照,ADHD2共225 534例个体涵盖38 691例病例和186 843例对照,进行全面MR分析和敏感性分析。应用逆方差加权法(IVW)、MR-Egger回归分析及加权中位数法(WM)进行MR分析,以优势比(OR)和回归系数(β)作为评价指标,对DHA与ADHD的双向因果关系进行探讨。结果 DHA与ADHD发病存在因果关系(ADHD1的IVW:OR=0.833,95%CI:0.719～0.964,P=0.014;ADHD2的IVW:OR=0.895,95%CI:0.808～0.992,P=0.034)。此外,发现ADHD与DHA存在反向因果关系(IVW:β=-0.073,95%CI:-0.103～-0.043,P<...     

睡眠障碍与卒中风险的因果关系：孟德尔随机化研究

目的:通过两样本孟德尔随机化(MR)研究方法探究睡眠障碍(SD)与卒中发生之间的潜在因果关系。方法:分别从UK biobank、FinnGen数据库中获取SD和卒中的全基因组关联研究(GWAS)汇总数据,提取显著且独立(P<5×10^-8;F>10;r²=0.001;kb=10 000)的单核苷酸多态性(SNPs)用于MR分析;采用逆方差加权法(IVW)、加权中值法(WME)和MR-Egger三种方法评估因果关系,并进行各种互补敏感性分析以保证结果的稳固。结果:共筛选到14个SNPs作为工具变量,IVW显示SD与卒中间存在正向因果关系(OR=1.264, 95%CI 1.122～1.423,P<0.05),WME结果与之相似(OR=1.253, 95%CI 1.072～1.465,P<0.05),敏感性分析显示结果稳固无偏倚。结论:睡眠障碍与卒中发生存在正向因果关系。     

孟德尔随机化法探究TGF-β与AAMI后左室舒张末容积的关系

目的采用孟德尔随机化方法(MR)探究转化生长因子-β(TGF-β)水平与急性前壁心肌梗死(AAMI)急性期后左室舒张末容积(LVEDV)的因果关系。方法从基因组和表观基因组关联研究(GWAS/EWAS)数据库选取TGF-β和AAMI后LVEDV数据。TGF-β数据包括982例样本,LVEDV数据包括35 407例样本。选择与TGF-β独立相关的显著基因位点作为工具变量,分别使用逆方差加权法(IVW)、加权中位数、加权模式法及MR-Egger回归研究TGF-β与AAMI急性期后LVEDV的关系。结果逆方差加权法(IVW)法结果显示,TGF-β升高能增加AAMI后LVEDV扩大的风险(OR=1.021,95%CI:1.007～1.035,P=0.004)。与加权中位数法(OR=1.017,95%CI:1.008～1.026,P=2.26×10^-4)及加权模式法(OR=1.014,95%CI:1.000～1.028,P=0.043),结果一致。MR-Egger回归截距为-0.002(95%CI:-0.018～0.014,P=0.791),表明工具变量几乎不存在多效性。散...     

甲状腺功能减退与骨质疏松的因果关系：基于两样本孟德尔随机化研究

目的 通过两样本双向孟德尔随机化(MR)研究方法来探讨甲状腺功能减退(甲减)与骨质疏松的因果关系。方法 利用全基因组关联研究汇总数据,其中甲减退来自于英国UKB数据库,包括22 687例患者,440 246例对照,共计9 851 867个SNPs,骨质疏松来自于芬兰数据库,包括3203例患者,209 575例对照,共计16 380 452个SNPs。以SNPs作为工具变量,利用逆方差加权(IVW)、MR Egger、加权中位数和加权模式等方法进行MR分析。采用Cochrane’s Q检验来识别MR结果中的异质性。行MR-Egger截距检验和MR-PRESSO检验及“留一法”检验,以评估因果关联的可靠性。结果 共筛选出104个SNPs作为甲减的工具变量。基于IVW方法,甲状腺功能减退与骨质疏松呈正相关[OR=4.743(95%CI=1.343～16.756,P=0.015)]。IVW和MR-Egger的Q值及Q_P值分别为118.012(0.355)和117.973(0.331),Q_P>0.05,说明不存在异质性。Egger-interce...     

白细胞介素-1受体拮抗剂与骨关节炎及亚型的孟德尔随机化研究

目的 采用双样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)的研究方法,评估白细胞介素-1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist, IL-1RA)与骨关节炎及亚型骨关节炎的因果关系。方法 IL-1RA与骨关节炎、膝骨关节炎、髋骨关节炎的单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphism, SNP)来自公开的全基因组关联研究汇总数据集,选取密切相关的SNP作为工具变量(instrumental variable, IV)。筛选敏感度试验,MR多效性残差和采用离群值检验来验证所识别的IV的异质性和多效性。采用5种不同的模型,包括逆方差加权模型(inverse-variance weighted, IVW)、加权中值估计模型、基于加权模型的方法、MR-Egger回归和简单众数法进行MR分析。结果 研究不存在异质性。固定效应模型的IVW显示, IL-1RA与骨关节炎(OR=1.06,95% CI:1.01~1.11)、膝骨关节炎(OR=1.07,95% CI:1.01~1.13)之间有显著的因果关系,与髋骨关节炎之间具有相关性,因果关系不显著。敏感度分析显示,研究结果具有稳健性。结论 MR研究支持 IL-1RA水平与骨关节炎、膝骨关节炎的发病风险具有因果关系。     

氨基酸与2型糖尿病因果关系的孟德尔随机化分析

目的 探讨氨基酸与2型糖尿病(T2D)的双向因果关联。方法 利用氨基酸和T2D全基因组关联研究汇总数据,通过逆方差加权法、加权中位数法、MR-Egger回归法、MR稳健调整轮廓得分法、MR多效性残差及异质性检测法(MR-PRESSO)进行两样本双向孟德尔随机化(MR)分析,并采用Cochran?s Q检验、MR-Egger回归截距项检验、MR-PRESSO全局检验评估结果的异质性和水平多效性。结果 逆方差加权法结果显示,亮氨酸(OR=1.239,95%CI:1.078～1.424,P=0.002 5)、缬氨酸(OR=1.222,95%CI:1.071～1.394,P=0.002 9)会增加T2D发病风险,甘氨酸(OR=0.885,95%CI:0.831～0.942,P=0.000 1)则降低T2D发病风险。反向MR分析结果显示,T2D分别与亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸的增加和甘氨酸的降低有因果关联。多种MR方法的结果基本一致,且敏感性分析未发现潜在的多效性。结论 较高水平的亮氨酸、缬氨酸及较低水平的甘氨酸与T2D发病风险具有双向因果关联,T2D对异亮氨酸、丙氨酸、...     

基于两样本孟德尔随机化方法分析低密度脂蛋白胆固醇与哮喘的因果关系

目的 以单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)为工具变量,基于孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)法探究低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与哮喘的因果关系。方法 根据全基因组关联研究(GWAS)的基因数据,借助MR-base平台,获得2020年3月10日至2023年3月10日样本量最大的LDL-C及哮喘的GWAS数据,筛选出与LDL-C相关的SNP(筛选条件设定为P<5×10^-8),通过逆方差加权分析法(IVW)、加权中位数法(WME)、加权模型、简单模型和MR-Egger法分析LDL-C与哮喘风险的关系,同时绘制SNP相关的LDL-C与哮喘风险的森林图及散点图。结果 筛选出的301个SNP均与哮喘不存在基因多效性(MR-Egger回归截距0.007)。所有的回归结果均显示,LDL-C为哮喘的危险因素,MR-Egger回归OR=1.609(95%CI 1.228～2.107)、WME OR=1.448(95%CI 1.266～1.656)、IVW OR=1.499(95%CI ...     

肠道菌群和代谢相关脂肪性肝病的因果关联：一项双样本孟德尔随机化研究

目的 肠道菌群在代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease, MAFLD）的发展过程中扮演着重要角色,但两者之间的具体联系尚不清楚,本研究旨在从遗传学的角度推断两者因果关系。方法 从MiBioGen联盟发表的肠道微生物组GWAS(genome-wide association studies)研究中获取汇总统计数据,筛选遗传变异点作为工具变量（instrumental variables,IV）。利用反向方差加权（inverse variance weighted,IVW）,加权中位数（weighted median,WE）和MR-Egger回归进行双样本孟德尔随机化分析。通过敏感性分析检验异质性、水平多效性和结果的稳定性。结果 IVW结果显示,乳酸杆菌科（OR=0.830,95%CI 0.708～0.973, P<0.05）,克里斯滕森菌属R7群（OR=0.737,95%CI 0.589～0.920, P<0.01）,罗氏菌属（OR=0.501,95%CI 0.732-0.989, P<0.05）可能是MAF...     

缺铁性贫血与结直肠癌发病风险的孟德尔随机化研究

目的 应用孟德尔随机化方法探究缺铁性贫血与结直肠癌发病风险之间的因果关系。方法 利用UKB数据库中缺铁性贫血和结直肠癌数据,将随机效应逆方差加权(IVW)方法作为主要分析工具,同时采用加权中位数(WM)和MR-Egger回归作为补充分析方法。Cochran Q检验和MR-Egger回归结局用于敏感度分析以确保结果的可靠性。结果 IVW分析结果表明,缺铁性贫血与结直肠癌之间存在因果关系(OR=1.284,95%CI:1.037～1.591,P=0.022)。根据敏感度分析进一步证实了分析结果的一致性和可靠性。结论 缺铁性贫血与结直肠癌之间存在因果关系,为进一步深入研究缺铁性贫血和结直肠癌发生、发展的关系打下基础。     

基于两样本孟德尔随机化方法探讨睡眠与痛风的关联

[目的] 通过两样本孟德尔随机化设计,探讨睡眠与痛风之间的关联。[方法] 从一项包含763 813名参与者的全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)中获取痛风遗传关联数据。以与打鼾、睡眠时间、睡眠类型、失眠及白日困倦程度等睡眠表型相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)作为工具变量,采用逆方差加权(inverse variance weighted,IVW)评估遗传学预测的不同睡眠表型与痛风发生风险的关系。采用MR-Egger回归和孟德尔随机多态性残差和离群值(MR pleiotropy residual sum and outlier,MR-PRESSO)检验进行敏感性分析,以评估工具变量的多效性。进一步采用加权中位数法、简单中位数法、最大似然比法等分析方法检验结果的稳健性与可靠性。[结果] IVW结果显示,遗传学预测的打鼾[优势比(odds ratio,OR)=3.12,95%置信区间(confidence interval,CI)(1.21～8.05),PFDR=0.045]和失眠[OR=1.09,95%CI(1.04～1.15),PFDR=0.005]与痛风发生风险呈正相关,而睡眠时间、睡眠类型及白日困倦程度与痛风发生之间不存在统计学关联。MR-Egger回归提示上述因果关联未受到水平多效性影响,加权中位数法、简单中位数法、最大似然比法得出与IVW相似的结果。[结论] 打鼾、失眠与痛风发生风险呈正相关,纠正打鼾和失眠可能对痛风有一定的预防作用。     

两样本孟德尔随机化分析研究肠道微生物与阿尔兹海默症之间的关系

目的:利用两样本孟德尔随机化探究271种肠道微生物与阿尔兹海默症(AD)的因果关系。方法:采用公共数据库中FIRISK2022研究的肠道微生物全基因组关联研究(GWAS)数据(n=5 959)和精神疾病全基因组研究联盟的精神分裂症GWAS数据(n=35 802),根据预设的阈值提取与271种肠微生物相对丰度显著相关的独立遗传位点作为工具变量。主要采用逆方差加权法(IVW)进行分析,根据效应指标优势比(OR)和95%CI评估结果。使用留一法、异质性检验、水平基因多效性检验等来验证结果的稳定性和可靠性。结果:Defiluviileaccae科丰度的升高,可能增加AD的患病风险(OR=1.181,95%CI 1.018～1.37)。留一法分析显示结果稳定,不存在对结果有强影响的工具变量,该因果关系方向为正向,且可以剔除异质性和水平基因多效性对因果效应估计产生的影响。结论:Defiluviileaccae科肠道菌群可能会升高AD的患病风险,并且Ruminococcusgnavus菌群是AD缓解的重要因素。     

茶摄入量与消化系统恶性肿瘤的因果关联：两样本孟德尔随机化研究

目的：采用两样本的孟德尔随机化(two-sample mendelian randomization,TSMR)分析方法，探讨茶摄入量与消化系统恶性肿瘤之间的因果关联。方法：在欧洲人群的全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)中选择与暴露因素茶摄入量密切相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)作为工具变量。英国生物库联合会(United Kingdom Biobank,UKB)提供了消化系统肿瘤的汇总统计数据作为结局变量，其中包括食道癌、胃癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌及肝内胆管癌。采用逆方差加权(inverse-variance weighted,IVW)作为主要分析方法，并进行了异质性检验、多效性分析以及敏感性分析以评价研究的可靠性。结果：本研究在全基因组显著性水平(P<5×10^-8)上，共纳入32个独立与茶摄入量相关的SNPs作为工具变量。IVW分析方法显示，茶摄入量与发生肝癌或肝内胆管癌的风险增加相关(OR=1.0019,95%CI=1.0003～...     

精神分裂症与乳腺癌之间关联的孟德尔随机化研究

目的:应用两样本孟德尔随机化研究评估精神分裂症和乳腺癌风险之间的因果关系。方法:从公开的全基因组关联研究(GWAS)的汇总统计数据库提取精神分裂症和乳腺癌数据,将与精神分裂症有关的单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量,使用逆方差加权法、MR-Egger回归、加权中位数法等进行孟德尔双样本随机化评估两者之间的因果关系。以比值比(OR)及95%CI评估结果。使用漏斗图、Cochran’s Q检验和MR-Egger截距检验等进一步验证结果的一致性。结果:总共提取了68个SNPs为工具变量,逆方差加权法得出精神分裂症和乳腺癌的OR值为1.043,95%CI 1.016～1.070,且差异具有统计学意义(P=0.002)。加权中位数法、MR-Egger法、简单众数法和加权众数法同样得出了相似的结果。多效性检测未发现明显水平多效性(P=0.242)。留一法分析得出没有工具变量会对结果产生强烈影响,该因果关系是正向的。结论:本研究得出了精神分裂症和乳腺癌存在因果关系,即精神分裂症会增加乳腺癌的发生风险,这可能为在精神分裂症患者中进行额外的乳腺癌筛查提供了指导。     

长链非编码RNA-ANRIL rs2383207多态性与缺血性脑卒中发病风险的Meta分析

目的 应用Meta分析方法探讨长链非编码RNA-ANRIL rs2383207位点与缺血性脑卒中(IS)发病风险的关系。方法 检索中英文数据库,评估相关研究,对符合Meta分析纳入标准的研究采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)进行质量评估。运用随机或固定效应模型计算比值比(OR),使用Q统计量检验法及I2统计量检测研究之间的异质性,漏斗图和Egger’s检验评估发表偏倚。结果 共纳入10篇文献,累计病例10,765例,对照11,415例。Meta分析结果显示:rs2383207多态性GG基因型增加了IS(OR=1.08,95%CI:1.01-1.15,P=0.02)和大动脉脑梗死(LAA)亚型(OR=1.15,95%CI:1.04-1.27,P=0.007)的发病风险,A等位基因或AA基因型对LAA亚型具有保护效应(A:OR=0.89,95%CI:0.83-0.95,P=0.001; AA:OR=0.83,95%CI:0.72-0.95,P=0.006),敏感性分析验证研究结果的稳定性和可靠性,未发现发表偏倚。结论 ANRIL rs2383207位点与IS发病风险相关,但该结论仍需大样本研究在不同种族人群中进一步验证。     

基于两样本孟德尔随机化探索子宫肌瘤与乳腺癌的因果关系

目的 探索子宫肌瘤(ULs)与乳腺癌(BC)的因果关系。方法 采用两样本孟德尔随机化方法,使用公开的来自不同样本的、欧洲人的全基因组关联研究中的遗传数据,以ULs作为暴露,其单核苷酸多态性(SNPs)作为工具变量,BC作为结局变量。另外,对5种分子亚型BC进行亚组分析。运用Cochran的Q统计量检验SNPs的异质性,MR-Egger法检验多效性,逆方差加权、MR-Egger法、加权中位数法和MR-PRESSO法进行因果推断。通过R软件进行数据分析和可视化处理。结果 最终纳入25个ULs的SNPs;异质性检验提示,部分亚组存在异质性(P<0.01);多效性检验没有发现显著的水平多效性(P>0.05);因果推断结果显示,基因预测的ULs与整体BC间没有因果关系(逆方差加权法：OR=0.98,95%CI:0.86～1.12,P=0.79),与5种亚型BC间也没有发现因果关系(P>0.01)。结论 没有发现在欧洲人中ULs与整体BC的风险增加有因果关系,也不支持ULs与某一亚型BC有因果关系。