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背景与目的免疫治疗已成为极具前景的癌症治疗策略。全面了解肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)免疫调控将有助于HCC免疫治疗的发展。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)信号在HCC中常被激活,并在肿瘤发生中发挥重要作用。然而,EGFR信号在HCC免疫中的作用还知之甚少。本研究旨在研究HCC细胞中EGFR信号对程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)以及人类白细胞Ⅰ类抗原(human leukocyte antigen class-Ⅰ,HLA-Ⅰ)表达的影响及其作用机制。方法采用免疫组化法检测HCC标本中磷酸化EGFR(phosphorylated EGFR,p-EGFR)、PD-L1和HLA-I(HLA-ABC)的表达水平,分析它们之间的相关性。采用实时定量PCR、Western blotting和流式细胞检测EGFR活化的HCC细胞中PD-L1和HLA-ABC的表达水平,采用T细胞介导的裂解检测HCC细胞中PD-L1和HLA-ABC异常表达对免疫抑制的作用。另外,采用动物实验、荧光素酶报告基因分析和基因功能获得及缺失实验研究EGFR活化诱导的PD-L1上调和HLA-ABC下调的作用机制。结果在HCC中p-EGFR与PD-L1表达呈正相关,与HLA-ABC表达呈负相关。在HCC细胞中,EGF激活EGFR上调PD-L1表达的同时下调HLA-ABC表达,这一作用在体外和体内实验中均可被EGFR抑制剂吉非替尼消除。机制如下,P38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)活性增强可下调微小RNA-675-5p(microRNA-675-5p,miR-675-5p),并上调糖酵解相关酶己糖激酶2(hexokinase 2,HK2);miR-675-5p下调可增加PD-L1 mRNA稳定性并引起PD-L1积累,这一作用可能是通过与PD-L1的3’非翻译区(3’-untranslated region,3’-UTR)结合实现的,而HK2上调可促进有氧糖酵解并介导HLA-ABC下调。结论在HCC细胞中,EGFR-P38 MAPK途径可通过miR-675-5p上调PD-L1表达,通过HK2下调HLA-ABC表达。我们的研究揭示了一个新的可引起HCC免疫抑制的信号网络,提示EGFR信号可作为HCC免疫治疗的潜在靶点。 相似文献
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吴莫龄刘丽蔡燕娜盛慧英程静李秀珍尹曦卢致琨林瑞珠 《中华儿科杂志》2014,(11):863-866
目的 分析1例丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症患儿的临床表现及其基因突变特点.方法 对广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心2013年9-12月确诊的1例丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症患儿临床症状、体征特点、生化检测结果、治疗效果进行分析,运用PCR法扩增外周血PDHA1基因的11个外显子及与内含子拼接区,对扩增片段采用直接测序方法检测突变.通过PDHA1基因分析,确诊丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症.结果 患儿男,2岁4个月,反复发作性双下肢无力1年余,间断出现抬头无力,独坐不稳,不能独站,持续性高乳酸血症.血乳酸5.37 mmol/L,丙酮酸0.44 mmol/L,乳酸/丙酮酸12.23,脑MRI提示双侧基底节苍白球条状异常信号,T2WI和T2WIFlair高信号.PDHA1基因分析显示,c.788G>A(p.R263Q)突变,确诊丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症.给予生酮饮食、维生素B1、辅酶Q10和左旋肉碱治疗,病情稳定.结论 PDHA1突变所致的丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症临床表现复杂多样.PDHA1基因出现c.788G>A(p.R263Q)突变.对不明原因的肢体无力、高乳酸血症,可通过基因分析诊断.合理治疗可以稳定病情. 相似文献
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疑似新生儿肝内胆汁淤积症SLC25A13基因突变检测分析 总被引:2,自引:0,他引:2
目的 建立SLC25A13基因突变分析方法,分析19例临床疑似新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿SLCE25A13基因突变情况.方法 选取2004-2006年间在广州市儿童医院住院,临床表现为黄疸、肝功能异常、低血糖和(或)低蛋白血症,疑似NICCD的患儿19例,应用聚合酶链反应-DNA测序方法对其SLC25A13基因上14种已知突变进行检测分析.结果 19例患儿中8例患儿为SLC25A13基因纯合或杂合突变,6例为单个SLC25A13等位基因携带突变.共检测出两种突变类型.即851~854del(突变Ⅰ)和IVS6 5G>A(突变X).突变Ⅰ占86.4%(19/22),突变X占13.6%(3/22).结论 出现不明原因黄疽、肝功能异常、低血糖和(或)低蛋白血症患儿需高度警惕NICCD可能,应行相关基因突变分析以诊断和鉴别诊断.突变Ⅰ是本研究中NICCD患儿最常见的突变类型.聚合酶链反应-DNA测序是检测SLC25A13基因突变,诊断NICCD的有效可行方法. 相似文献
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