口服西他沙星在中国健康受试者中的药动学及药动学/药效学研究

目的研究中国健康受试者单剂或多剂口服西他沙星(DU-6859a)片剂后的药动学(PK)及PK/药效学(PD)。方法单剂给药组:单中心、开放、3个剂量组平行研究设计。每个剂量组入选12名受试者,分别单剂空腹口服西他沙星片50mg、100mg和200mg;多剂给药组:单中心、开放、单个剂量组研究设计。共入组12名受试者,口服西他沙星片100mg,1次/12h,连续给药10d,其中第1天和第10天仅早晨给药1次。收集受试者给药后的血样和尿样,采用经过方法学验证的超高效液相色谱-串联质谱方法(UPLC-MS/MS)测定血清及尿液样本中西他沙星浓度,并结合西他沙星对社区获得性肺炎(CAP)和尿路感染(UTI)常见病原菌的体外PD结果(MIC)进行PK/PD分析。结果受试者单剂口服西他沙星片50mg、100mg和200mg后,分别于0.92h、1.42h和1.21h达到高峰血清浓度(C_(max)),C_(max)分别为(0.72±0.19)mg/L、(1.39±0.36)mg/L和(2.32±0.78)mg/L,平均药时曲线下面积(AUC_(0-∞))分别为(3.67±0.67)mg·h/L、(8.19±1.15)mg·h/L和(14.20±3.21)mg·h/L,消除半衰期(T_(1/2))分别为(6.55±0.97)h、(6.84±1.17)h和(7.81±0.89)h。给药后48h内平均累积尿排出率在61.4%~70.0%。多剂给药后第1天和第10天血C_(max)分别为(1.01±0.19)mg/L和(1.26±0.20)mg/L,第10天达到稳态后,AUC_(0-12h(ss))为(6.88±0.81)mg·h/L,稳态时总清除率(CL_(ss)/F)、总清除率(CL_r/F)分别为(14.72±1.79)L/h和(10.58±1.40)L/h,达峰时间(T_(max))和表观分布容积V_(dz)/F分别为(2.08±0.76)h和(128.95±24.86)L。蓄积因子(R_(AUC))为1.35。第1天和第10天48h的药物平均累积尿排出率分别为67.64%和99.11%。体外PD结果提示西他沙星抗菌活性可覆盖CAP和UTI的主要病原菌,西他沙星对CAP患者中肺炎链球菌PK/PD参数可达到其靶值,给药后尿药浓度高,即使8~12h尿药浓度仍可维持在大肠埃希菌MIC_(90)至少5倍以上。结论健康受试者单剂和多剂口服西他沙星片后吸收迅速,在50~200mg剂量范围内呈线性PK特征,受试者耐受性良好。西他沙星片100mg2次/d的给药方案对CAP和UTI常见病原菌所致感染预期可达到良好的临床疗效和微生物学疗效。     

对头孢吡肟敏感的疑似产超广谱β内酰胺酶大肠埃希菌和克雷伯菌属的分子生物学特征

目的 了解初筛试验疑似产超广谱β内酰胺酶(ESBLs)但确证试验未能确认,而对头孢吡肟敏感的大肠埃希菌和克雷伯菌属中的ESBLs和质粒介导的AmpC酶.方法 纸片扩散法检测18株细菌对常用抗菌药物的敏感性;PCR及多重PCR法检测细菌中的ESBLs和质粒AmpC酶基因;质粒转移接合试验检测耐药质粒的可传递性;细菌基因间重复一致序列(ERIC)-PCR法检测供体大肠埃希菌和受体E.coli J53及其接合子的同源性;脉冲场凝胶电泳(PFGE)对11株大肠埃希菌和6株肺炎克雷伯菌进行同源性分析.结果 18株细菌均为2005年1月至12月期间上海华山医院临床分离的菌株,其中大肠埃希菌11株,肺炎克雷伯菌6株,产酸克雷伯菌1株,按常规方法对细菌进行重新鉴定和药敏试验.18株细菌经美国临床和实验室标准协会(CLSI)推荐的ESBLs初筛试验结果均为ESBLs产生可疑菌株,但确证试验未能确认;所有菌株的头孢吡肟抑菌圈直径均在18 mm以上,显示敏感.PCR检测结果显示,11株大肠埃希菌中有9株产CIT型质粒AmpC酶,DNA测序及序列比对结果证实为CMY-2型AmpC酶,未发现TEM、SHV、CTX-M、PER、VEB、SFO等广谱或ESBLs;6株肺炎克雷伯菌中有5株产DHA型质粒AmpC酶,DNA测序及序列比对结果证实为DHA-1型AmpC酶;5株产DHA-1型AmpC酶的肺炎克雷伯菌株中,4株同时伴有广谱或ESBLs:其中2株产SHV-11型广谱酶,另2株分别产CTX-M-14型ESBLs和SHV-62型ESBLs;1株产酸克雷伯菌亦单产DHA-1型AmpC酶;质粒转移接合试验结果表明,携带耐药基因的质粒可从供体菌转移至敏感细胞中;PFGE结果显示,6株肺炎克雷伯菌的谱型各不相同,而11株大肠埃希菌可分为5种谱型,其中B型包含7株细菌,这7株细菌均产生质粒介导的CMY-2型AmpC酶,并分离自外科病房,提示可能存在克隆菌株的流行传播.结论在确证试验未能确认的疑似产ESBLs中,对头孢吡肟敏感的大肠埃希菌和克雷伯菌属细菌主要产生质粒介导的AmpC酶,但尚有少数菌株同时伴有产ESBLs.对同时产生ESBLs和AmpC酶的菌株,临床微生物实验室必须报告这些菌株对头孢吡肟耐药.     

临床常见致病菌的耐药性监测

本文报道我所采用Kirby-Bauer(KB)琼脂弥散法测定1986年4月～1987年3月期间华山医院临床分离菌1014株对24种抗菌药物的耐药性。结果显示上述菌株对青霉素G、四环素、红霉素、氯霉素等常用抗生素仍具有较高的耐药水平和稳定的耐药性,部份菌株对头孢呋新、头孢噻肟、Ceftazidime、妥布拉霉素和丁胺卡那霉素等一些较新的抗生素也出现耐药性。此外,在各种细菌中多重耐药菌株普遍存在,细菌的耐药率和耐药程度有逐年增高的趋势。在所测试的24种抗生素中以万古霉素对革蓝氏阳性球菌的活性最强,几乎无耐药菌株;丁胺卡那霉素和头孢噻肟、Ceftazidime对革蓝氏阴性菌的抗菌活性最强,偶有少数耐药菌株出现。作者强调在医院中开展细菌耐药性监测工作的重要性。KB方法简便易行,重复性好,判断耐药与敏感菌的界限清楚,适用于临床上开展细菌耐药性监测工作。     

24种抗菌药对临床分离葡萄球菌的体外抗菌活性

目的 :比较 2 4种抗菌药对临床分离葡萄球菌的体外抗菌活性。方法 :受试药物为 2 4种抗菌药 ,受试菌为临床分离的2 71株金葡菌和 135株凝固酶阴性葡萄球菌。琼脂稀释法测定抗菌药对细菌的最低抑菌浓度。结果 :万古霉素、替考拉宁和利福平对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 (MRSA)具有高度抗菌活性 ,抑菌率分别为 10 0 %、99.2 %和 95 .4% ;其他抗菌药的抑菌率低于 5 0 %。甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 (MSSA)对青霉素的敏感率仅 17.1% ,对四环素、克林霉素以及红霉素的敏感率为 70 %左右 ,对大多数 β内酰胺类抗生素的敏感率 >90 %。耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌 (MRCNS)对万古霉素、替考拉宁和利福平的敏感率分别为 10 0 %、99.2 %和 94.9%。甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌 (MSCNS)对绝大多数受试药物的敏感率 >90 % ,青霉素的抑菌率低于 5 0 %。结论 :万古霉素等糖肽类抗生素为甲氧西林耐药葡萄球菌 (MRS)感染的可靠选用药物 ,重症感染者尚应联合利福平、磷霉素等抗菌药 ,不宜选用 β内酰胺类抗生素 ;由MSS所致感染则可根据药敏选用糖肽类以外的各类抗菌药。     

头孢米诺的体外抗菌作用研究

目的评价头孢米诺对近期临床分离的肠杆菌科细菌、不发酵糖革兰阴性杆菌和厌氧菌的体外抗菌作用。方法采用琼脂稀释法测定头孢米诺对884株临床分离的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌等的体外抗菌作用。结果 316株大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中不产酶株96株(30.4%),单产ESBLs菌173株(54.7%),单产AmpC酶菌6株(1.9%)和产ESBLs+AmpC酶菌41株(13.0%)。头孢米诺对上述大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中不产酶和单产ESBLs菌株,以及变形杆菌属和摩根菌属细菌均具有良好的抗菌活性,MIC50和MIC90值大多≤2 mg/L;抗菌活性优于头孢美唑和头孢西丁;头孢米诺对不产酶大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的抗菌活性亦优于测试的头孢硫脒、头孢呋辛、头孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-他唑巴坦2种酶抑制剂复方,但抗菌活性均不及亚胺培南和美罗培南。头孢米诺对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中产AmpC酶菌株的抗菌活性和肠杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属细菌和铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等不发酵糖革兰阴性杆菌的抗菌活性差;但头孢米诺对梭杆菌属细菌有高度抗菌活性,MIC50和MIC90分别为≤0.06 mg/L和1 mg/L,对其他受试的厌氧菌亦具有良好的抗菌活性。结论头孢米诺对不产酶和单产ESBLs的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌,以及变形杆菌属细菌、摩根摩根菌和厌氧菌等均具有良好的抗菌活性。提示头孢米诺可用于上述敏感菌以及厌氧菌所致感染的治疗。     

克拉霉素的体外抗菌作用

测试克拉霉素对166株临床分离的革兰阳性和阴性菌的体外抗菌活性,并与其他8种抗生素进行对比。克拉霉素对肺炎球菌的抗菌活性和红霉素相似,前者的MIC_(50)及MIC_(90)分别为0.015mg/L和0.01mg/L,后者的MIC_(50)及MIC_(90)分别为0.015mg/L和0.03/L。克拉霉素对非产酶金葡菌的作用比红霉素约强8倍。0.5mg/L的本品即能抑制90％的各组链球菌,对流感杆菌的抑菌率也高这95％。结果表明克拉霉素的抗菌作用明显优于其他大环内酯类抗生素。     

罗美沙星体外抗菌活性研究

罗美沙星是由日本北陆公司于1985年开始研制的新喹诺酮类抗菌药物,上海医药工业研究院于1990年研制成功,本文测定了国产罗美沙星对临床分离的966株需氧菌与93株厌氧菌的抗菌作用,并与进口品及8种有关抗菌药物进行比较。对非产酶金葡球菌和产酶但对甲氧西林敏感金葡球菌(MSSA)的MIC_(50)为0.5～1mg/L;对β-溶血性链球菌的MIC_(50)为2mg/L;对肠杆菌科细菌的MIC_(50),除雷极氏杆菌为64mg/L外,其他均在0.5mg /L以下;对流感杆菌的MIC_(50)和MIC_(90)均为≤0.06mg/L;对绿脓杆菌和不动杆菌属的MIC_(50)为0.25mg/L。罗美沙星对淋球菌的MIC_(50)和MIC_(90)分别为≤0.06mg/L和0.5mg/L。     

β-内酰胺类抗生素的体外抗菌作用

本文报道17种β-内酰胺类抗生素对临床分离的424株革蓝氏阳性和阴性菌的体外抗菌作用.第一代头孢菌素和亚氨甲基thienamycin对多数革蓝氏阳性菌有强大抗菌作用,但对肺炎链球菌、化脓性链球菌和草绿色链球菌的活性并不优于青霉素类抗生素.肠球菌对头孢菌素类抗生素皆耐药,对亚氨甲基thienamycin比较敏感,半数菌株对脲基青霉素敏感.第三代头孢菌素和3种非典型β-内酰胺类抗生素对肠杆菌科细菌有极强抗菌活性,明显优于5种青霉素类抗生素和庆大霉素.流感杆菌对本实验采用的所有抗生素均敏感.硝酸盐阴性杆菌比较耐药,仅亚氨甲基thienamycin、Ceftazidime、头孢噻肟、头孢三嗪和哌拉西林对某些菌株有抗菌作用.多形模仿菌对5种青霉素类抗生素、第二代、第三代头孢菌素类抗生素(除头孢哌酮外)和亚氨甲基thienamycin敏感者约占半数.Ceftazidime对绿脓杆菌的作用最强,次为头孢哌酮和哌拉西林,再次为味苄青霉素、阿洛西林、Aztreonam、亚氨甲基thienamycin和头孢三嗪.除头孢哌酮外,第三代头孢菌素类抗生素和亚氨甲基thienamycin对产碱杆菌有较强活性.     

氧氟沙星序贯疗法治疗细菌性感染

目的：评价氧氟沙星静脉和口服序贯疗法治疗细菌性感染的有效性、安全性和可行性。方法：４５例重症呼吸道、尿路感染病人，男性２１例，女性２４例；年龄４９±ｓ１８ａ。先静脉滴注氧氟沙星２００ｍｇ，ｑ１２ｈ。呼吸道感染疗程为６．０±２，０ｄ；尿路感染为４．０±１．０ｄ．继以口服氧氟沙星２００～３００ｍｇ，ｂｉｄ。呼吸道与尿路感染的疗程分别为７．０±２．０ｄ和６．０±２．０ｄ．结果：临床有效率８４％，细菌清除率８６％。不良反应发生率１３％。氧氟沙星对肠杆菌科等革兰阴性杆菌的抗菌活性优于氨苄西林、头孢唑林和庆大霉素，与环丙沙星、哌拉西林、头孢哌酮相仿。结论：氧氟沙星静脉与口服序贯疗法治疗细菌性感染效果好且安全。     

三种碳青霉烯类抗生素的体外抗菌作用

为评价亚胺培南、帕尼培南与美罗培南的体外抗菌作用 ,以琼脂对倍稀释法测定三者对 2 2 5株临床分离菌的最低抑菌浓度 (MIC) ,并与相关抗菌药物进行比较。结果 ,三种碳青霉烯类抗生素对肠杆菌科细菌具高度抗菌活性 ,对铜绿假单胞菌、不动杆菌属、粪肠球菌等亦具良好抗菌作用。帕尼培南与亚胺培南体外抗菌作用相仿 ,两者对肺炎克雷伯氏菌、肠杆菌属等革兰氏阴性菌作用略逊于美罗培南。三种碳青霉烯类抗生素体外抗菌作用优于头孢他啶、β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合剂、氟喹诺酮类等其它受试药物。结果表明 ,碳青霉烯类抗生素是治疗多重耐药菌所致院内感染、免疫缺陷者感染和严重需氧菌与厌氧菌混合感染的适用药物。