维甲类化合物构效关系研究维甲酸核受体与选择性配体相互作用的分子模拟

目的：研究维甲酸核受体蛋白α,β和γ 3种亚型的氨基酸序列差异性,确定可能与抑制剂选择性结合有关的氨基酸残基,揭示维甲酸类药物的毒副作用和与其结合多种受体亚型的关系,设计、开发受体选择性的维甲类分子。方法和结果：基于已解析的γ受体亚型的晶体结构,利用分子图形学和计算化学方法预测了未知的α,β亚型的三维结构;通过3种维甲酸核受体分别与其泛激动剂、选择性激动剂及无结合活性的维甲酸分子之间的分子对接研究,定性解析了抑制剂立体结构上的微小差异导致不同受体产生选择性的本质原因。结论：有选择性受体结合活性的维甲类化合物是进行低毒作用的新型维甲类药物研究和开发的基础。     

维甲类化合物构效关系研究维甲酸核受体与选择性配体相互作用的分子模拟

目的：研究维甲酸核受体蛋白α,β和γ３种亚型的氨基酸序列差异性,确定可能与抑制剂选择性结合有关的氨基酸残基,揭示维甲酸类药物的毒副作用和与其结合多种受体亚型的关系,设计、开发受体选择性的维甲类分子。方法和结果：基于已解析的γ受体亚型的晶体结构,利用分子图形学和计算化学方法预测了未知的α,β亚型的三维结构;通过３种维甲酸核受体分别与其泛激动剂、选择性激动剂及无结合活性的维甲酸分子之间的分子对接研究,定性解析了抑制剂立体结构上的微小差异导致不同受体产生选择性的本质原因。结论：有选择性受体结合活性的维甲类化合物是进行低毒作用的新型维甲类药物研究和开发的基础。     

应用虚拟筛选方法寻找链阳霉素A乙酰转移酶抑制剂

维吉尼亚霉素乙酰转移酶D(VatD)通过灭活链阳霉素A而在链阳霉素耐药性的产生中起重要作用。本研究采用虚拟筛选技术寻找VatD的抑制剂,此VatD抑制剂可以和链阳霉素联合使用,从而提供新的治疗耐药菌感染的方法。作者首次应用基于结构的虚拟筛选方法(分子对接)从含300 000化合物的商业化数据库中筛选对抗VatD底物结合位点的化合物,从200个评分最高的化合物中选取26个测定对VatD酶活性的抑制作用。将构建的质粒pRSET B/vatD转染宿主细胞E.coli(TrxB)用于过表达,纯化的VatD对维吉尼亚霉素M1表现乙酰转移酶活性。26个化合物中有3个对VatD表现抑制作用,IC₅₀分别为168.6,91.0和55.2 μmol·L^-1。其他化合物在反应体系中不溶解和/或对酶活性的抑制作用很小(IC₅₀>200 μmol·L^-1)。本文首次设计VatD的小分子化合物抑制剂,发现了3个有活性的化合物,希望其可作为先导化合物进一步发展为新的对抗链阳霉素耐药性的药物。     

计算化学方法在基于受体结构的药物分子设计中的基础理论及应用

近年来生物学领域的研究进展极大地加深了对疾病密切相关的靶标分子的结构和功能的认识。然而,如何有效地利用生物大分子的结构信息,进而合理地设计出具有特异性结合活性的小分子药物,还需要进一步开发精确计算受体配体结合自由能的方法。近年来计算能力迅猛增长及研究大分子体系的理论和算法日趋成熟,基于物理学原理的计算化学方法在药物分子设计中的重要作用日益凸显。本文就计算化学在基于受体结构的药物分子设计中的方法及典型应用实例进行了系统的综述,包括小分子结合位点的成药性评估、化合物数据库的虚拟筛选、先导化合物的结构优化等,同时对目前的应用方法存在的主要问题进行了探讨,提出了切实可行的处理策略。     

NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂的三维构效关系研究

目的　建立NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂的三维构效关系(3D-QSAR)模型。方法和结果　使用比较分子场分析法(CoMFA)建立的3D-QSAR模型,交叉验证回归系数R²cv、非交叉验证回归系数R²和标准偏差SEE分别为0.650,0.940和0.330,说明系列化合物分子周围立体场和静电场的分布与生物活性间存在良好的相关性。结论　所得模型较好的模拟了受体结合腔穴的立体和静电性质,可用于综合解释已报道的甘氨酸位点拮抗剂构效关系研究结果,并对文献中较少或较模糊的一些区域作了新的探讨,可用来指导设计新的先导物分子。     

吩噻嗪类化合物抑制肿瘤细胞多药耐药及蛋白激酶C活性的三维构效关系研究

体外条件下吩噻嗪类衍生物（PTZs)逆转多药耐药（MDR）活性的实验结果表明，2位取代各种基因逆转MDR作用强度依次为：COC3H7＞CF3＞COCH3＞H，边链哌嗪环4‘位取代基作用强度为：CH3＞COOC2H5＞C2H4OH，选出代表性化合物测定对鼠脑蛋白激酶C（PKC）的抑制活性，进行PTZ s抑制PKC活性的初步三维构效关系研究，利用计算化学和分子图形学手段探讨PKC抑制剂与PKC蛋白分子间可能的相互作用模式，本研究为进一步探索PTZs,PKC和MDR三者间的内在机制和设计有效PKC抑制剂或多药耐药逆转剂提供了新的途径。     

身心健康不可透支

有人说,健康就像一口蓄水池,如果你不懂得珍惜,很快就会枯竭。有所不同的是,蓄水池的水用完了,还可以再注入,而健康一旦透支完,就永远无法恢复。 社会学家曾做了这样一个测验:要么熬夜苦挣10万元,条件是折寿1年,要么安心睡觉,但     

维甲类化合物构效关系研究──维甲X受体特异性配体的二维和三维定量构效关系研究

定向地设计作用于特定受体的维甲配体分子对于阐明维甲作用的分子机制、合成新作用类型的维甲类化合物有重要意义。本文在研究系列维甲X受体特异性配体的二维与三维构效关系的基础上,考察了维甲X核受体对其配体的结构及电性需求,以进一步指导设计和合成特异性的维甲X受体激动剂。     

整合素αvβ3小分子抑制剂的设计及活性测定

目的 通过计算机虚拟筛选，寻找整合素αvβ3的小分子抑制剂，并对其活性进行测定。方法 基于整合素αvβ3的胞外区及其配体复合物三维晶体结构，用DOCK（分子对接）对小分子三维数据库进行筛选。通过细胞黏附抑制实验对挑选出的化合物进行生物活性测定，然后挑选高活性的化合物进一步进行损伤迁移实验和人脐静脉内皮细胞管腔样结构形成抑制实验，验证化合物对整合素αvβ3的作用。分子图像学方法分析高活性化合物和受体之间的作用模式。结果用DOCK程序对三维化合物库筛选后挑选出得分高的前1000个化合物，按化学特性和类药性的不同将化合物分类，最终选择并购买了50个代表性化合物进行进一步生物学活性测定。50个化合物中7个化合物显著抑制细胞黏附活性，其中2个化合物的半数抑制浓度（IC50）在100μmol／L以下。选择其中活性最高的取代苯基双胍类化合物进一步进行研究，结果显示此类化合物能够剂量依赖性地抑制高表达整合素αvβ3的M21细胞在玻璃体黏连蛋白上的损伤迁移，并显著抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导的人脐静脉内皮细胞管腔样结构的形成。分子图像学结果显示高活性化合物的双胍部分以“舒展”的方式伸入到金属离子依赖性结合位点中，并能够和其中的第220位谷氨酸（Glu）形成稳定的氢键。结论通过计算机虚拟筛选结合生物活性测试，得到了一类靶向整合素αvβ3的全新的先导化合物。     

CEA、CA15—3检测对良恶性胸腔积液的诊断价值

目的探讨胸腔积液患者CEA、CA15—3表达水平及其对良恶性胸腔积液的诊断价值。方法应用ARCHITECTi2000SR免疫分析检测仪对45例恶性胸腔积液患者进行血清和胸腔积液CEA、CA15—3测定,并与32例良性胸腔积液患者作比较。结果恶性胸腔积液组血清和胸腔积液表达均显著高于良性胸腔积液组的表达（P〈0．05）;恶性胸腔积液组CEA和CA15—3的胸腔积液／血清比值显著高于良性组（P〈0．05）;胸腔积液CEA、CA15—3的表达同血清中的表达比较具有显著性差异（P=0．05）。单项肿瘤标志物检测胸腔积液CEA检测的准确度最高,两项指标联合检测胸腔积液检测的准确度高于血清检测的准确度（P〈0．05）。结论检测胸腔积液患者CEA、CA15—3表达水平有助于积液性质的良恶性鉴别。胸腔积液CEA、CA15—3的检测对恶性胸腔积液的诊断较血清学检测更有价值。多肿瘤标志物联合检测能提高恶性胸腔积液诊断的准确度。