甘草活性成分对抗抑郁药诱导的肝损伤的防治作用北大核心CSCD

由于现代精神疾病发病率的激增,抗抑郁药的应用增加。然而,令人担忧的是,抗抑郁药诱导的肝损伤已经逐渐成为严重的健康负担。此外,由于人们对抗抑郁药肝毒性的认知大多来源于药物警戒和临床病例报告,而缺乏观察性的研究,所以对其潜在的分子机制知之甚少并且缺乏有效的治疗策略。在该研究中,抗抑郁药帕罗西汀(paroxetine)直接触发了炎症小体(inflammasome)的活化,表现为caspase-1的成熟和下游效应因子interleukin(IL)-1β的分泌,并且这种活化可以经甘草活性成分刺甘草查尔酮(echinatin)的预处理完全阻断。另外,研究还发现,刺甘草查尔酮有效地抑制了帕罗西汀诱导的炎症小体非依赖性的肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)的产生。从机制上讲,线粒体活性氧(mitochondrial reactive oxygen species, mtROS)的累积是帕罗西汀诱导炎症小体活化的关键上游事件,并且可以被刺甘草查尔酮显著抑制。在脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)介导的特异质性药物性肝损伤(idiosyncratic drug-induced liver injury, IDILI)模型中,LPS与抗抑郁药帕罗西汀共同暴露于小鼠触发了炎症小体的异常活化从而诱导了特异质肝毒性,而这种损伤可以通过刺甘草查尔酮预处理得到改善。值得注意的是,此研究还发现甘草的多种活性成分对帕罗西汀触发的炎症小体活化有显著的抑制作用,同时,多种抗抑郁药诱导的炎症小体异常活化可以被刺甘草查尔酮预处理完全阻断。总而言之,该研究为抗抑郁药诱导肝损伤的机制提供了新的见解,同时为抗抑郁药肝毒性的治疗提供了一种新的策略。     

18个月化疗方案对耐多药肺结核患者的治疗效果分析

目的 分析由6种药物组成、疗程为18个月的化疗方案对耐多药肺结核患者的治疗效果,为缩短耐多药肺结核患者的化疗疗程提供依据。方法 纳入2009年7月至2015年12月在首都医科大学附属北京胸科医院等20家结核病专科医院确诊为耐多药肺结核的681例患者,按照所采用的化疗方案将患者分为观察组(18个月方案组,515例)和对照组(24个月方案组,166例)。收集治疗中结核分枝杆菌培养、血常规、肝肾功能、心电图检查等结果,观察药物不良反应,评估两组患者的治疗转归(治疗成功、失败、死亡、丢失等)。采用SPSS 22.0软件进行数据的统计学分析,计量资料采用t检验或Z检验,计数资料采用χ ²检验;两组患者治疗前有差异的临床指标与治疗成功率间的关系采用logistic回归分析,以P<0.05为差异有统计学意义结果 观察组的治疗成功率(64.66%,333/515)高于对照组(54.22%,90/166)(χ ²=5.818, P=0.002),病死率(2.33%,12/515)低于对照组(5.42%,9/166)(χ ²=4.015, P=0.045)。而两组的失败率(17.86%,92/515;23.49%,39/166)、丢失率(11.46%,59/515;11.45%,19/166)、药物不良反应的总发生率(24.85%,128/515;25.90%,43/166)差异均无统计学意义(χ ²=2.561,P=0.109;χ ²=0.000,P=0.997;χ ²=0.095,P=0.757)。logistic回归分析显示年龄≥50岁[β=0.549,$s_{\bar{x}}$=0.204,Wald χ ²=7.262,P=0.007,OR(95%CI)=1.731(1.161~2.579)]和使用乙胺丁醇 [β=0.485,$s_{\bar{x}}$=0.190,Wald χ ²=6.516,P=0.011,OR(95%CI)=1.625(1.119~2.359)]是影响治疗成功率的风险因素。结论 采用6种药物组成、疗程为18个月的化疗方案能够达到24个月化疗方案的疗效,并获得较好的治疗成功率,且未增加药物不良反应发生率,具有临床可行性。     

阶梯式管理对院外晚期肝细胞癌患者服用仑伐替尼的影响

目的　探讨院外晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）患者服用仑伐替尼治疗的新型护理管理模式,实现减少因仑伐替尼相关显性肝性脑病而中断或终止仑伐替尼治疗的病例。方法　采用单中心随机对照研究,评价以微信为媒介的闭合阶梯式护理管理院外晚期HCC患者服用仑伐替尼治疗的可接受性效果,以显性肝性脑病中断或终止仑伐替尼治疗为主要终点。结果　阶梯式护理管理组晚期HCC患者服用仑伐替尼12周内肝性脑病的诊断率为60.0%,明显高于家庭管理组的20.0%（P＜0.05）;经有效护理干预,阶梯式护理管理组持续服用仑伐替尼患者达93.3%,高于家庭管理组的80.0%;尤其因显性肝性脑病终止仑伐替尼治疗的病例患者仅为6.7%,低于家庭护理组的20.0%。结论　阶梯式护理管理院外晚期HCC患者服用仑伐替尼治疗可早期判定肝性脑病,是减少因仑伐替尼相关肝性脑病中断或终止治疗事件,延长晚期HCC患者生存期的必要手段。     

晚期肝细胞癌靶向治疗及个性化治疗的现状

随着精准医疗理念的普及,在晚期肝细胞癌系统性治疗领域,新技术驱动的个性化治疗逐渐流行,晚期肝细胞癌靶向治疗也迎来了新的发展契机。本文就晚期肝细胞癌靶向治疗的现状与过去、新技术驱动的个性化治疗的发展与未来进行综述,着重介绍以sorafenib为代表的分子靶向药的发展历程,以及二代测序、人源肿瘤组织异种移植模型等新技术在个性化精准治疗中的应用。     

原发性肝癌免疫治疗的现状及未来

免疫治疗在晚期肝细胞癌中表现出了更好的治疗效果以及更小的毒副作用,因而免疫单药或联合治疗成为该领域备受期待的治疗方法。本文就晚期肝细胞癌免疫治疗的现状及未来发展方向进行综述,着重介绍免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、溶瘤细菌、肿瘤免疫疫苗、免疫细胞治疗及联合治疗等在肝细胞癌治疗中的研究及应用进展,以期为肝细胞癌患者制定个性化治疗方案提供借鉴。     

细胞色素P450基因多态性对他克莫司临床应用的影响

肝移植是终末期肝病患者最有效的治疗手段,而免疫抑制剂的应用是影响患者移植术后长期存活的关键。本文介绍了最常用的免疫抑制剂——他克莫司的作用机制,以及细胞色素P450基因多态性对他克莫司应用影响的最新研究进展。为临床上合理使用他克莫司,减少相关并发症的发生,提高肝移植患者的长期生存率提供参考。     

直接抗病毒药物治愈的慢性丙型肝炎患者NK细胞的免疫学特点分析

目的探讨直接抗病毒药物(direct-acting antivirals, DAAs)治愈的慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)患者NK细胞的免疫学变化。方法入组13例经达拉他韦(daclatasvir, DCV)和阿舒瑞韦(asunaprevir, ASV)治疗24周的初治型HCV 1b型CHC患者,同时入组13例健康者为健康对照(healthy controls, HC)组。采用流式细胞术分析患者治疗前,治疗第24周,治疗结束后随访第12周、24周的外周血NK细胞表型和功能特点。结果 13例CHC患者经DCV/ASV抗病毒治疗均获得持续病毒学应答即临床治愈;与HC组相比,CHC患者抗病毒治疗前外周血NK细胞表达HLA-DR、NKP46、CD38的水平显著增高(P均<0.05),分泌CD107a和TNF-α的水平增高(P均<0.05),但产生IFN-γ的能力降低(P <0.05)。抗病毒治疗后,CHC患者外周血NK细胞活化程度降低,分泌IFN-γ的能力明显增强(P均<0.05)。结论经DAAs治愈的CHC患者外周血NK细胞的表型和功能显著改善。     

溶瘤病毒在肿瘤治疗中的研究进展

随着生物工程技术的进步,近年来经过基因修饰/改造的溶瘤病毒在肿瘤治疗领域取得很大进展,成为肿瘤免疫治疗研究的热点方向。从非基因编辑型到基因编辑型,溶瘤病毒包含众多种类和结构,疗效及安全性得到极大提升。溶瘤病毒不仅可以直接裂解肿瘤细胞,还可以在肿瘤微环境中表达外源效应基因,诱发并增强机体对肿瘤的免疫杀伤作用,使其成为肿瘤联合治疗的理想搭配,在多种肿瘤联合免疫治疗中取得显著疗效。同时,随着现代合成生物学技术的飞速发展,使我们对溶瘤病毒精准、严谨的改造成为可能,这为理解溶瘤病毒干预肿瘤微环境的机制,增强肿瘤的免疫杀伤效能,开发更加安全、特效的溶瘤病毒类抗肿瘤药物提供了新的思路和技术途径。     

DC疫苗联合细胞因子诱导的杀伤细胞治疗转移性肾癌的长期疗效分析

[摘要] 目的：评价树突状细胞（DC）疫苗联合细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞治疗转移性肾癌的长期临床疗效及随访观察。方法：选择2011 年1 月至2013 年12 月于中国人民解放军总医院第五医学中心造血干细胞移植科接受DC疫苗联合CIK细胞治疗的29 例转移性肾癌患者,其中男性24 例、女性5 例,中位年龄55 岁（32～81 岁）。一线治疗12 例,分子靶向药物或细胞因子治疗进展后二线治疗6 例,三线及以上治疗11 例（包括二次手术治疗、细胞因子治疗和多线分子靶向药物治疗）。通过基因转染技术获得成熟的DC疫苗,体外细胞培养技术获得CIK细胞,经淋巴引流区及静脉输注方式按疗程回输患者体内,评价其长期临床疗效及总体生存率。结果：29 例患者中位随访时间5 年（1～7 年）。治疗疗程≥2（2～23 个疗程）。疗效评价：完全缓解1 例（3.4%）,部分缓解9 例(31%),疾病稳定13 例(44.8%),疾病进展6 例(20.7%)。客观反应率34.4%,疾病控制率79.2%。疾病稳定1年以上19 例（65.5%）。1、3、5 年生存率分别为93.1%(27/29)、65.5%（20/29）和51.7%（15/29）。中位无进展生存期及中位生存期均未达到。治疗期间均未观察到3 级以上不良反应发生。结论：DC疫苗联合CIK细胞治疗转移性肾细胞癌疗效肯定,可获得良好的疾病控制率及长期生存,安全性可控,延长了晚期肾癌患者的生存期。     

特异质型药物性肝损伤体内评价模型研究进展

目的 总结特异质型药物性肝损伤（idiosyncratic drug-induced liver injury, IDILI）的评价研究进展,以期为IDILI评价和临床风险防控提供依据。方法 从动物模型、数理模型、细胞模型等多方面论述IDILI模型的研究进展。结果与结论 目前关于IDILI机制研究取得了长足进展,并形成了线粒体损伤、免疫炎症、免疫稳态失衡、基因多态性等多种机制假说,并且针对部分假说建立了病证模型用于多种药物IDILI的评价研究。本课题组基于新发现“有毒”中药特异质肝损伤特点,提出了中药“病证毒理学”评价模式和方法,在此基础上证实了何首乌等中药的特异质肝损伤问题,并提出了中药特异质肝损伤免疫应激“三因致毒”机制假说,较好地阐释了中药IDILI发病特点和机制。