Tivozanib

肿瘤的增长与扩散依赖于新血管的生成或血管的新生。血管内皮生长因子受体（VEGFR）能促进内皮细胞的增殖,增强血管的渗透性,是控制新生血管生成的重要调控因子之一。Tivozanib是一种新型高选择抑制VEGFR的喹唑啉脲类化合物,体内外实验表明本品具有显著的抗血管生成和抑制抗肿瘤生长的活性,目前对肾细胞癌的治疗正在进行Ⅲ期临床实验。     

盐酸雷莫司琼的合成工艺

目的 研究盐酸雷莫司琼的合成工艺。方法 主要是以4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-羧酸甲酯硫酸盐为中间体,经乙酰化、芳香环碳酰化制备1-乙酰基-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4,5,6,7-四氢苯并咪唑,此化合物再经水解、拆分得到盐酸雷莫司琼。结果 本工艺所得盐酸雷莫司琼总收率为21.2%。结论 盐酸雷莫司琼的合成工艺稳定,操作简便,适合工业化生产。     

2-羟基查耳酮类衍生物的合成与抗肿瘤活性筛选

目的设计2-羟基查耳酮类衍生物的合成路线,并对其进行体外抗肿瘤活性实验。方法以2,4-二羟基苯乙酮为原料,经过4步反应得到13个5-哌啶基甲基-4-乙氧基-2-羟基-查耳酮类化合物。用MTT法检测13个目标化合物对对数生长期的人胃癌细胞株SGC-7901、人结肠癌细胞株SW-480、人白血病细胞株L1210、人乳腺癌细胞株MCF-7等4种癌细胞株增殖的抑制作用,以研究目标化合物体外抗肿瘤活性。结果合成了13个目标化合物,结构均经过1H-NMR确证。体外抗肿瘤活性筛选表明,这一类化合物具有良好的抗肿瘤活性。结论该合成路线反应温和、操作简便、对环境友好,目标化合物有较强抗肿瘤活性,可进行深入研究。     

新型多巴胺D2类受体部分激动剂brexpiprazole

在多巴胺D2类受体中,D2受体部分激动剂对中脑边缘通路可产生功能性拮抗作用,能有效的改善精神分裂症因D2过度活动引起的阳性症状;对中脑皮层通路可产生功能性激动作用,可改善D2功能低下所引起的阴性症状、认知损害。brexpiprazole是一种新型多靶点作用机制的用于精神障碍疾病的治疗药物,除主要具备多巴胺D2受体部分激动作用之外,还具备D3受体部分激动作用、5-HT1A部分受体激动作用和5-HT2A部分受体拮抗作用,是针对单胺类神经递质多靶点开发的同时具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新药,目前正在进行Ⅲ期临床试验。     

固醇调节元件结合蛋白抑制剂的研究进展

固醇调节元件结合蛋白（SREBP）是脂类合成的重要调节转录因子,基本参与了脂肪酸和胆固醇的全部合成过程,调控多种脂质合成关键酶的基因表达。SREBP抑制剂通过抑制SREBP的合成、剪切、转运等过程来抑制其活性,从而降低脂质合成水平来阻止肿瘤生长。主要介绍的SREBP抑制剂包括合成小分子结构（PF-429242、法图他汀等）和天然小分子结构（白桦脂醇、灵芝酸、大黄素等）,通过作用于不同靶点而对SREBP产生抑制作用,从而抑制脂质合成。     

注射用亚锡亚甲基二膦酸盐含量测定方法改进

目的:建立电感耦合等离子体发射光谱(ICP-OES)方法,测定注射用亚锡亚甲基二膦酸盐中磷、锡元素的含量,为简化本品含量测定方法提供参考。方法:采用ICP-OES方法,仪器参数：发射功率（RF）1150W,泵速75r?min-1,辅助气体流量0.5,雾化气体流量0.7,驱气气体流量一般,在此条件下进行磷和锡元素的含量测定方法并对上市产品进行了检测。结果:两种待测元素专属性良好,稳定性良好,线性良好,r=0.9995,相对标准偏差在0.02%~0.47%,磷元素平均回收率为99.9%,RSD为0.66%,锡元素平均回收率为99.8%,RSD为1.39%。磷元素检出限为0.0114 mg?L-1,定量限为0.038 mg?L-1,锡元素检出限为0.0441 mg?L-1,定量限为0.147 mg?L-1。经对上市品进行测定,磷的含量范围在98.9%~99.5%之间,锡的含量范围在100.2%~102.9%之间,测定结果重现性好。结论:该方法速度快、耗时短、线性范围宽、选择性好、干扰少、检出限低,是一种准确、快速、有效的方法。     

ZD6474衍生物筛选和抗肿瘤活性研究

目的 对自主研发的ZD6474衍生物进行抗肿瘤活性研究,从而为进一步的结构修饰、改造与药理学研究奠定良好的基础.方法 采用均相时间分辨荧光法以VEGFR-2、EGFR为检测靶点评价化合物的抑制活性;采用SRB法检测化合物对细胞的增殖抑制活性;移植人非小细胞肺癌H1299裸鼠模型作为体内抗肿瘤活性评价.结果 从大量化合物中筛选出4个有较好酪氨酸激酶抑制活性的化合物,分别编号为106、113、115、116.体外细胞实验结果显示化合物对肿瘤细胞生长增殖均有抑制作用,其中106对A431、H1975和A549细胞系均表现出良好的抑制活性.体内试验结果表明,106能够剂量依赖性抑制裸鼠肿瘤生长,且作用与ZD6474相当,25、75 mg/kg的106和ZD6474对H1299的相对肿瘤增殖率为57.3％、38.8％和52.5％、29.6％.结论 化合物106具有良好的体内外抗肿瘤作用,有进一步的研究价值.     

新型4-苯胺基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤活性研究

目的 对合成的新型4-苯胺基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂TYIG1～TYIG9进行抗肿瘤活性研究,为寻找具有靶向抗肿瘤活性的候选化合物提供依据。方法 采用均相时间分辨荧光（HTRF）法对化合物进行EGFR、VEGFR-2两个靶点的体外活性筛选;采用MTS法对化合物进行肿瘤细胞（A431、A549、H1975、MDA-MB-231）增殖抑制的体外活性评价;采用人肺癌H1975细胞的移植瘤裸鼠模型评价其在动物体内抗肿瘤活性。结果 采用HTRF法从合成的一系列化合物中筛选出化合物TYIG4~TYIG9对EGFR、VEGFR-2激酶的活性较好。MTS法检测得到这6个化合物对4种肿瘤细胞（A431、A549、H1975、MDA-MB-231）均有不同程度的抑制作用,其中TYIG6的增殖抑制作用的选择性更为突出;体内试验结果表明TYIG6能够剂量相关性地抑制肿瘤生长,50、100 mg/kg TYIG6对H1975的相对肿瘤抑制率分别为42.59%、34.92%。结论 TYIG6具有良好的体内外抗肿瘤活性,具有成为新型双靶点酪氨酸激酶抑制剂的潜能,有进一步的研究价值。     

已上市酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤作用机制及构效关系研究

在人类基因组中发现了大约2000个激酶,其中超过90个为蛋白酪氨酸激酶,在靶向性抗肿瘤药物中,靶向酪氨酸激酶类的药物已成为研发热点,并且已获得巨大成功.本文综述了一类已上市的酪氨酸激酶抑制剂的研究进展,介绍了抑制剂结合受体蛋白的方式及其作用机制,重点讨论了这类药物的构效关系,发现分子对接的结构与真实构效关系基本一致.     

黄杞叶提取物对小鼠造血系统辐射损伤的防护作用

目的 研究黄杞叶提取物对一次性全身4 Gy 137Cs γ射线照射导致的小鼠造血系统辐射损伤的防护作用。 方法 （1）体外实验。采用1,1-二苯基-2-苦基肼（DPPH）和2,2′-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（ABTS）自由基体外清除实验检测黄杞叶提取物的体外抗氧化能力。（2）体内实验。①存活实验。将40只无特定病原体（SPF）级雄性C57BL/6小鼠按照区组随机法平均分为4组:照射组、照射+黄杞叶提取物低剂量（20 mg/kg）组、照射+黄杞叶提取物中剂量（40 mg/kg）组、照射+黄杞叶提取物高剂量（80 mg/kg）组,4组均进行全身一次性7.2 Gy（致死剂量）137Cs γ射线照射,记录照射后30 d小鼠的存活情况。②造血系统辐射损伤防护实验。将60只SPF级雄性C57BL/6小鼠按照区组随机法平均分为6组:对照组、照射组、黄杞叶提取物高剂量组（80 mg/kg）、照射+黄杞叶提取物低剂量（20 mg/kg）组、照射+黄杞叶提取物中剂量（40 mg/kg）组、照射+黄杞叶提取物高剂量（80 mg/kg）组,其中对照组和黄杞叶提取物高剂量组不照射,其余4组均进行一次性全身4 Gy 137Cs γ射线照射。照射后第7天处死小鼠,取外周血进行血常规检测,取单侧股骨骨髓细胞进行骨髓有核细胞计数,取另一侧股骨骨髓细胞进行骨髓DNA含量检测,取胸腺和脾脏计算脏器指数,取肝脏检测还原型谷胱甘肽（GSH）含量。体内实验中各组小鼠均于照射前7 d和照射后6 d连续灌胃给药,其中对照组和照射组给予0.5% 羧甲基纤维素钠,其余各组给予相应剂量的黄杞叶提取物。组间两两比较采用 Student t 检验,存活率采用Kaplan-Meier生存分析。 结果 （1）在体外实验中,当浓度分别为100 μg/ml和200 μg/ml时,与Trolox相比,黄杞叶提取物对 DPPH自由基的清除率更高（89.83%对69.37%,90.94%对68.53%）;对ABTS自由基的清除率也更高（94.81%对71.35%,94.46%对71.93%）,且差异均有统计学意义（t=19.58~33.26,均P<0.001）。（2）在体内实验中,与照射组相比,照射+黄杞叶提取物低、中、高剂量组小鼠30 d存活率均明显升高,且差异均有统计学意义（Kaplan-Meier生存分析,均P<0.05）,存活天数亦均明显增加 [（19.40±7.70） d对（12.50±3.59） d、（20.20±8.48） d对（12.50±3.59） d、（20.90±7.96） d对（12.50±3.59） d ],且差异均有统计学意义（t=2.57、2.79、3.04,均P<0.05）;照射+黄杞叶提取物高剂量组小鼠脾脏和胸腺的脏器指数明显升高[（2.13±0.43） mg/g对（1.67±0.20） mg/g、（1.87±0.39） mg/g对（1.39±0.31） mg/g] ,且差异均有统计学意义（t=3.00、3.03,均P<0.05）;照射+黄杞叶中剂量组小鼠红细胞数量增加最为明显[（10.12±1.71）×1012/L 对（8.26±0.87）×1012/L],且差异有统计学意义（t=2.89,P<0.05）;照射+黄杞叶提取物高剂量组小鼠白细胞、红细胞数量明显增加[（1.76±0.45）×109/L对（1.17±0.23）×109/L、（9.59±0.85）×1012/L对（8.26±0.87）×1012/L],血红蛋白含量亦明显升高[（144.40±14.61） g/L对（126.20±13.16） g/L] ,且差异均有统计学意义（t= 3.62、3.23、2.93,均P<0.05）;此外,照射+黄杞叶提取物高剂量组小鼠骨髓有核细胞数量、骨髓DNA含量和肝脏还原型GSH含量均明显升高,且差异均有统计学意义（t=3.28、3.93、3.07,均P<0.05）。 结论 黄杞叶提取物对小鼠造血系统辐射损伤有一定的防护作用。