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组蛋白的乙酰化调节是基因表达调控的一种重要机制,它参与了机体病理、生理水平的多方面调节。组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶活性共同决定了组蛋白的乙酰化水平。组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以提高组蛋白的乙酰化水平,从而调节某些特定基因的表达。我们建立了非同位素法高通量筛选组蛋白去乙酰化酶抑制剂的模型,筛选了约二百种化合物,发现三种能够抑制组蛋白去乙酰化酶的化合物。实验证明,它们能在细胞水平促进组蛋白的乙酰化,并对体外培养的多种肿瘤细胞具有明显的杀伤作用。初步体内实验表明,化合物H9能抑制小鼠体内肿瘤的发生、发展。新结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂可能具有新型抗肿瘤药物的应用前景。 相似文献
23.
目的:研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A(trichostatinA,TSA)对前列腺癌细胞的抑制作用机理。方法:四甲基偶唑氮蓝(MTT)检测药物对肿瘤细胞增殖的影响;Hochest33342染色观察细胞凋亡的形态学变化;Western印迹分析雄激素受体(AR)蛋白的表达;反转录PCR检测AR转录水平的变化。结果:TSA在较低浓度即能有效抑制LNCaP细胞的增殖,EC50为125.9nmol·L-1,并诱导肿瘤细胞凋亡;药物处理后细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂p21表达增高,AR呈时间及剂量依赖性被清除。TSA对AR的清除是发生在蛋白水平的降解,而不影响其转录。结论:TSA能够清除对细胞生长具有重要作用的AR细胞信号通路,从而对前列腺癌LNCaP细胞发挥抑制作用。 相似文献
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以组蛋白去乙酰化酶为靶标的抗癌药物研发进展 总被引:5,自引:0,他引:5
基因表达的精确控制是细胞增殖分化和器官正常生长和发育的基础。基因转录和激活程序依赖于组蛋白乙酰化酶(histone acetylase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)的协同作用。当HDAC过度表达并被转录因子募集,就会导致特定基因的不正常抑制,从而导致癌症及其他疾病。目前以HDAC作为抗癌靶点的研究方兴未艾,现综述HDAC类似蛋白(HDLP)的晶体结构和当前存在的HDAC抑制剂的作用机制、结构种类、研发状况和构效关系,以及新的HDAC抑制剂CS055的研发策略。 相似文献
26.
【目的】研究不同的冷冻保存时长对人类卵裂期胚胎的组蛋白表观遗传修饰的影响。【方法】采用经患者知情同意捐献用于科研的慢速冷冻的卵裂期胚胎,根据冷冻时长分为6、9和12年组,以新鲜胚胎为对照组,每组6枚捐献胚胎。采用细胞免疫荧光技术观察去乙酰化酶HDAC1、组蛋白(H3K9ac、H3K4me3、H3K9me3)的表达量在各组胚胎中的差异,并以单细胞RT-qPCR技术检测去乙酰化酶HDAC1、甲基化酶(SUV39H1、SET?DB1)、去甲基化酶KDM5A对应mRNA的表达量。【结果】4组胚胎的去乙酰化酶HDAC1、组蛋白(H3K9ac、H3K4me3和H3K9me3)的蛋白表达量无统计学意义的差异(P>0.05)。同时去乙酰化酶HDAC1、甲基化酶SUV39H1对应mRNA的表达量也无统计学意义的差异(P>0.05)。随着胚胎冷冻时长的增加,甲基化酶SETDB1对应mRNA的表达量有递增趋势,然而差异无统计学意义(P>0.05)。去甲基化酶KDM5A对应的mRNA的表达量也随冷冻时长的增加而增强,差异有统计学意义(P<0.05)。【结论】慢速冷冻保存时长对卵裂期胚胎的组蛋白(H3K9ac、H3K4me3和H3K9me3)的蛋白表达量无显著影响,甲基化酶(SUV39H1、SETDB1)对应的mRNA表达量没有明显影响;但随着冷冻保存时长增加,胚胎去甲基化酶KDM5A对应的mRNA表达量增加,有可能导致胚胎转录抑制程度增强。 相似文献
27.
<正>贝利司他(belinostat,1),化学名为N-羟基-3-(3-苯基氨基磺酰基苯基)丙烯酰胺(CAS登记号为414864-00-9),别名PXD101,是一种组蛋白脱乙酰化酶抑制剂,由Spectrum生物医药公司开发,于2014年7月4日被美国FDA批准上市,用于治疗T细胞淋巴瘤,其商品名为Beleodaq。外周T细胞淋巴瘤是一种罕见并发展迅速 相似文献
28.
目的通过动物实验验证组蛋白去乙酰化酶抑制剂丁酸钠是否可以保护耳蜗毛细胞免受庆大霉素引起的耳毒性损害。方法 10只听力正常豚鼠被用于本实验。向每只动物右耳的圆窗龛放置小块明胶海绵(0.3mm3)并注入10μl丁酸钠(100mg/ml)溶液,左耳圆窗龛内置放的明胶海绵则注入10μl人工外淋巴液作为对照。手术后第三天开始按照每公斤体重200mg的剂量每天一次性对豚鼠肌肉注射庆大霉素,连续用药5天。在停药后第3天检测听性脑干诱发电位,常规制备全耳蜗基底膜铺片结合鬼笔环肽染色,对全耳蜗毛细胞进行计数并制备全耳蜗毛细胞图。结果圆窗龛置放丁酸钠溶液组的听性脑干诱发电位阈值比圆窗龛置放外淋巴液组低,两组资料相比有显著性统计学差异(P<0.01),圆窗龛置放丁酸钠溶液组的耳蜗毛细胞缺失程度比圆窗龛置放外淋巴液组轻。结论组蛋白去乙酰化酶抑制剂丁酸钠对庆大霉素导致的豚鼠耳聋和耳蜗损害具有一定的保护作用。 相似文献
29.
酒精是全世界最常用且已被公认的成瘾物质,随着我国经济的快速发展,与饮酒相关的健康问题和社会问题亦急剧增加。酒精成瘾是一种精神疾病,会对人体带来多方面的影响。本文从表观遗传学的角度介绍酒精成瘾对组蛋白修饰的作用及其机制,有助于读者了解酒精成瘾的发生机制以及与之相关的长期神经适应。 相似文献
30.
目的:研究丙戊酸钠(Sodium Valproate,VPA)作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂对肺癌A549细胞MICA蛋白的影响,并探讨丙戊酸钠在人外周血γδT细胞对肺癌A549细胞免疫中的作用.方法:用Ficoll密度梯度离心法分离健康人外周血单核细胞(PBMC),用流式细胞仪分选纯化γδT细胞,用IL-2及唑来磷酸刺激γδT细胞扩增.用不同浓度的丙戊酸钠处理肺癌A549细胞,培养24小时后用PCR及Western blot检测MICA的变化.将分离纯化的γδT细胞与处于对数期生长的肺癌A549细胞混合培养,并加入VPA、MICA抗体处理,24小时后用LDH法检测γδT细胞的细胞毒性.结果:加入VPA后,PCR及Western blot结果显示肺癌A549细胞MICA蛋白在转录及表达上均增强;分离纯化的γδT细胞经体外扩增后,对肺癌A549细胞有较强的细胞毒性作用;加入VPA后γδT细胞对肺癌A549细胞的细胞毒性作用较未加入组增强(P<0.05).结论:体外扩增的γδT细胞对肺癌A549细胞产生较强的细胞毒性杀伤作用;组蛋白脱乙酰酶抑制剂-丙戊酸钠可上调A549细胞MICA的表达,并增强γδT细胞对肺癌A549细胞的杀伤作用. 相似文献