表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药后非小细胞肺癌治疗方案选择

目的：介绍表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药后治疗方案的选择依据及优势。方法：根据近年来的相关文献和指南进行综述,对EGFR-TKI耐药后治疗方案的适用人群及临床疗效进行综述。结果和结论：EGFR活性突变的非小细胞肺癌已经成为一种特殊的临床疾病,EGFR-TKI已经作为晚期患者的一线治疗首选方案,中位进展时间为11~14个月。对于EGFR-TKI耐药后的机制及治疗方案的研究是本领域的热点。已经发现耐药机制有EGFR 的二次突变（T790M突变）、c-Met的扩增、激活途径的改变（IGF-1,HGF,PI3CA,AXL）、转化为间充质细胞或出现小细胞特征以及肿瘤的异质性等,针对相应耐药机制的药物正在研究中。对在新药物没有临床应用之前,有几种治疗方案可供选择。     

靶向药物在进展期胰腺癌中的研究进展

胰腺癌是恶性度最高的恶性肿瘤之一,其发病率与病死率逐年上升,但是治疗进展缓慢。目前进展期胰腺癌的主要治疗手段是全身化疗。靶向药物中除了厄洛替尼联合吉西他滨在Ⅲ期临床试验中取得了具有统计学意义的疗效外,其他靶向药物尚未取得切实的疗效。     

41例双侧原发性乳腺癌的临床病理特征分析

目的:探讨双侧原发性乳腺癌(bilateral primary breast cancer,BPBC)的临床病理特征.方法:回顾分析41例BPBC与409例单侧乳腺癌(unilateral breast cancer,UBC)的临床病理资料,应用单因素分析,分析BPBC的临床病理特点及其危险因素.结果:BPBC组中第二侧原发乳腺癌中原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)的比例显著高于第一侧原发乳腺癌(17.1％∶2.4％,P=0.005).BPBC组中一级或二级亲属患乳腺癌的比例显著高于UBC组(24.4％∶6.3％,P=0.001).与UBC相比,BPBC组在发病年龄、肿瘤大小、临床分期、组织学分级、病理类型、分子分型、雌激素受体(estrogen receptor,ER)和孕激素受体(progesterone receptor,PR)、人表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER2)、细胞增殖核抗原Ki67的表达无显著差异.8例同时性BPBC中,4例患者对侧乳腺触诊阴性,通过乳腺钼靶成像发现微小钙化进而诊断为BPBC.结论:乳腺癌家族史是BPBC明确的发病危险因素,乳腺钼靶检查有助于对侧触诊阴性的同时性BP-BC的诊断.     

骨内单次注射辛伐他汀促进小鼠乳腺癌肿瘤血管正常化的研究

目的研究骨内单次注射辛伐他汀对小鼠乳腺癌肿瘤血管结构和功能的影响。方法构建小鼠乳腺癌原位模型,分别给予骨内单次注射辛伐他汀(50μg)或空白载体。α-SMA/CD31免疫荧光双染观察肿瘤血管的周细胞/血管内皮细胞覆盖率;尾静脉注射伊文氏蓝染料观察肿瘤血管渗透性;免疫组化检测肿瘤内部HIF-1α表达水平的变化。结果免疫荧光双染发现与对照组相比辛伐他汀组肿瘤血管周细胞覆盖增多(P0.05);肿瘤组织内伊文氏蓝含量显著降低(P0.05),提示肿瘤血管渗透性减低,肿瘤血管趋于成熟;免疫组化显示肿瘤内部HIF-1α的表达水平降低,乳腺癌肿瘤组织缺氧改善。结论骨内单次注射辛伐他汀能够提高新生血管的周细胞覆盖,促进乳腺癌肿瘤血管正常化。     

EGFR-TKI耐药之小细胞肺癌转化病例荟萃及机制探讨

针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗非小细胞肺癌后出现耐药,小部分患者出现小细胞肺癌转化。这些病例的治疗前病灶和转化后的小细胞肺癌保留有一致的EGFR突变。已有一些研究从细胞层面、组织分化和癌变层面以及基因异常层面探究非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌的机制。临床工作中对EGFR-TKI耐药患者二次活检对发现小细胞肺癌转化非常重要,检测血清小细胞肺癌相关指标的变化可能也有一定提示作用。出现小细胞肺癌转化的患者,采用原发性小细胞肺癌常用的化疗方案疗效显著。     

小肠腺癌内科治疗进展

小肠腺癌(SBA)为临床少见的恶性肿瘤,但近年发病率呈上升趋势.SBA确诊时多为中晚期,术后复发率高,5年生存率低.临床上缺乏标准有效的系统治疗方案,到目前为止国内外均未见前瞻性多中心随机对照研究.根据近几年的一些回顾性研究,分别对SBA的辅助化疗、新辅助化疗、晚期一线化疗、二线化疗和分子靶向治疗进行归纳和总结,以便进一步了解最新SBA内科治疗现状,为临床治疗方案的合理化选择提供依据.     

CD13抑制剂乌苯美司对A549细胞顺铂敏感性的影响及其机制

  目的   检测CD13抑制剂乌苯美司联合顺铂对A549细胞增殖、细胞凋亡的影响,并探讨其机制。   方法   应用噻唑蓝比色法检测细胞增殖;流式细胞Annexin V-FITC/PI双染色法检测细胞凋亡;Western blot方法检测p53、PARP-1、Bcl-2、Bcl2-xL和Caspase蛋白水平;酶活性底物法检测CD13活性;Hoechst33342染色联合流式细胞术检测侧群细胞。   结果   乌苯美司单药对A549细胞增殖无显著影响（P>0.05）,乌苯美司（100 μg/mL）联合顺铂作用A549细胞24、48、72 h后,乌苯美司可显著增强8、16 μmol/L顺铂对A549细胞的增殖抑制（P < 0.05）,并呈时间依赖性,72h时,8、16μmol/L顺铂组和顺铂联合组的细胞增殖率分别为（62.06± 7.60）% vs.（27.92±5.84）%和（19.22±1.57）% vs.（0.67±0.42）%（P < 0.05）;但对64 μmol/L顺铂的细胞增殖率无明显影响（P>0.05）。16 μmol/L顺铂联合组细胞凋亡的比例明显增加（P < 0.05）。乌苯美司对P53、PARP-1、Bcl-2、Bcl2-xL及Capsize蛋白水平无明显影响,但显著抑制A549细胞CD13活性和降低A549侧群细胞比例（P < 0.05）。   结论   CD13抑制剂乌苯美司体外条件下显著提高低剂量顺铂对A549细胞的抑制作用,可能成为CD13阳性非小细胞肺癌患者顺铂的增敏剂。      

放射性肠炎发生的分子机制

放射性肠炎是盆腔部位肿瘤放射治疗常伴有的并发症之一,其中以放射性直肠炎和结肠炎多见,偶见于辐射事故受大剂量照射致肠型急性放射病患者.如果小肠处于照射野内,也可导致放射性小肠炎.放射性肠炎分为急性和慢性两种类型.急性放射性肠炎发生于开始放射治疗的1～2周后,主要表现为肠蠕动增强、肠痉挛,出现腹痛、腹泻、里急后重和便血等症状.慢性放射性肠炎则出现于放疗结束后数月乃至数年,除了上述症状外,还可出现肠腔狭窄引起排便困难和不全肠梗阻等征象,甚至瘘管形成.     

TAK1赖氨酸158位点发生Lys 63连接多聚泛素化在辐射诱导NF-κB激活过程中的作用

目的 研究转化生长因子激酶1(TAK1)Lys 63连接多聚泛素化在辐射导致的NF-κB激活过程中起到的作用及其作用位点。方法 通过基因瞬时转染技术将FLAG-TAK1和HA-Ub-K63质粒共同转染至HEK-293T细胞,应用免疫沉淀和免疫印迹技术研究辐射对TAK1泛素化的影响;用稳定转染TAK1表达的HeLa细胞,证实辐射对TAK1泛素化的影响。通过免疫印迹技术,比较分析辐射对稳定转染TAK1 K158R的MEF细胞与TAK1野生型MEF细胞比较分析辐射对它表达IKKs、p38及JNK的影响,以证明辐射诱导的TAK1-Lys 63多聚泛素化的位点是否在TAK1赖氨酸158位点。结果 瞬时转染的HEK-293T细胞接受辐射后1 h开始出现明显的TAK1泛素化表现,2 h更明显。在稳定表达FLAG-TAK1的 HeLa细胞系中得到证实。与TAK1野生型MEF细胞相比,TAK1 K158R突变的MEF细胞中辐射诱导的IKKs和 p38 磷酸化作用减低。结论 TAK1多聚泛素化在辐射导致的NF-κB激活过程中起到关键作用,辐射所致TAK1-Lys 63连接多聚泛素化发生在TAK1的赖氨酸158位点。     

肌层浸润性膀胱尿路上皮癌MDM2扩增与PD-1/PD-L1抑制剂耐药机制TCGA数据库资料分析

目的免疫检测点抑制剂能延长晚期膀胱尿路上皮癌患者的生存,但仍面临耐药问题,其机制是目前的研究热点。本研究通过分析癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库中肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的鼠双微基因2(murine double minute 2,MDM2)扩增情况及相关基因表达,寻找免疫检查点抑制剂耐药的潜在机制。方法于2019-04-01从TCGA数据库下载自建库至2014-11-15肌层浸润性膀胱尿路上皮癌数据包"bladder cancer(TCGA,cell2017)",含临床信息、基因拷贝数变异与核糖核酸测序数据,共412例患者,其中408例患者有基因拷贝数信息。对比MDM2扩增(36例)和未扩增(372例)的2组患者间临床特征和预后差异;利用cBioportal和DAVID6.8在线分析mRNA表达与MDM2扩增相关基因,并进行功能富集分析;进一步采用cBioportal和GeneSpringGX软件筛选出MDM2扩增和未扩增组间表达有差异的基因。结果肌层浸润性膀胱尿路上皮癌中MDM2扩增发生率为8.8%(36/408)。MDM2基因扩增组和未扩增组,总人群的中位生存期为33.1和35.0个月(χ^2=0.759,P=0.384),根治术后患者的中位无疾病生存期为18.0和35.7个月(χ^2=2.921,P=0.087),差异均无统计学意义。对mRNA水平与MDM2扩增相关的357个基因进行KEGG功能富集分析显示,36个基因富集于代谢通路(校正P=0.090),14个基因富集于内吞作用通路(校正P=0.280),但差异无统计学意义。MDM2扩增时自身mRNA水平增高,并与FRS2、RAB3IP、YEATS4、RAP1B和CPSF6mRNA水平中度正相关;其中FRS2、RAB3IP、RAP1B、CPSF6与MDM2常同时扩增。MDM2扩增与常见免疫抑制因子PD-1(PDCD1)、PD-L1(PDCD1LG2)、CTLA4、LAG3和IDO1的mRNA水平低度负相关。结论MDM2扩增与非扩增肌层浸润性膀胱尿路上皮癌患者的多个基因mRNA表达水平存在差异,可能为研究免疫检测点抑制剂耐药机制提供线索。