帕金森病相关蛋白的作用研究进展

<正>帕金森病(Parkinsondisease,PD)是第二常见的神经变性疾病。其主要临床特征是静止性震颤、肌强直、运动减少和姿势平衡障碍等;主要病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元进行性变性坏死,残存神经元中Lewy小体形成。5-10%帕金森病患者有家族史。虽然,大部分帕金森病病例为散发型,但阐明家族性帕金森病的分子机理对于整个帕金森病发病机制的研究有着重大的意义。本文就目前已经明确的帕金森病相关蛋白的作用机理作一综述。一、α-synucleinSCNA(PAPK1)是第一个被发现的与常染色体显性遗传帕金森病有关的基因,其编码蛋白α-synuclein。α-synuelein是一种高度保守的蛋白质,高度耐热,为小分子酸性蛋白质,含有140个氨基酸。α-synuclein的序列可以分为三个结构域高度保守的氨基端包含11个氨基酸不完全的6拷贝重复,中间部分是被称为非口-淀粉样蛋白(NAC)的疏水结构域,羧基端没有固定的结构原件。α-synuclein在中枢神经系统内(特别是突触前膜)丰富表达,定位于核周。它是一种可溶的,天然伸展的蛋     

α—synuclein与帕金森病（综述）

α-synuclein是一种位于突触前末梢的蛋白，NACP是α-synuclein的人类同系物。α-synuclein基因的两种错义突变与家族性帕金森病（FPD）密切相关。目前大量研究发现在PD的路易小体中有NACP的免疫阳性反应，推测α-synuclein可能参与路易小体的形成及神经变性过程，本文就α-synuclein基因、α-synuclein蛋白的聚集及其在PD发病机制中作用等方面的研究做一综述。     

α-synuclein和帕金森病的关系研究进展

近年来,大量研究显示SNCA基因突变等多方面的原因可导致α-synuclein异常聚集,而其和家族型和散发型帕金森病有密切关系,但是具体机制还不清楚.病理性的α-synuclein是路易小体和路易轴突的主要成分,而后两者在脑内的沉积是帕金森病的标志.帕金森病相关基因突变引起α-synuclein的聚集,其低聚物和聚集物可能干扰正常细胞功能和促进多巴胺神经元变性.本文综述了近年来关于病理性α-synuclein参与帕金森病病理生理过程及相应干预措施的研究进展以及针对α-synuclein的治疗.     

溶酶体自噬途径降解α—synuclein蛋白作用研究

目的探讨α—synuclein蛋白细胞内溶酶体途径降解机制。方法用神经生长因子NGF诱导分化PCI2细胞作为研究多巴胺能神经元的细胞载体,应用鱼藤酮处理PCI2细胞建立α-synuclein蛋白细胞模型。使用溶酶体途径降解抑制剂E64处理神经元样分化的PCI2细胞,应用免疫荧光双标方法观察PCI2细胞内硫黄素S、α—synuclein蛋白阳性聚集包涵体形成情况,比较各组的差异。结果用E64处理鱼藤酮预处理过的PCI2细胞后α—synuclein蛋白聚集且较多包涵体形成（15．36±0．85）％,与对照组相比差异有统计学意义（P〈0．05）。结论溶酶体自噬途径可能在α—synuclein蛋白降解、聚集和多巴胺神经元死亡过程中发挥重要作用。     

家族性帕金森病的基因研究进展（综述）

回顾了近年来家族性帕金森病（Parkinson disease,PD)的基因研究最新进展,第4号染色体长臂上的α－synuclein基因在第4号外显子上的1个错义点突变（G209A）,导致其编码的氨基酸序列上的53位氨基酸由丙氨酸（Ala)突变为苏氨酸（Thr,A53T),从而发生聚集,缠绕和纤维化,致使多巴胺神经元死亡,青年型PD综合征与第6号染色体长臂6q25.2-27之间的一个称为Parkin的基因密切相关,其第3－7号外显子的不规则缺失突变,导致Parkin丧失运输有缺陷的或已失活蛋白的能力,还有可能导致其丧失细胞生长,分化和发育的调控功能,最终表现为多巴胺神经元死亡和缺失,对位于第2号染色体短臂上的Park3基因的研究,虽然其具体机制不清楚,但可能为散发性PD的研究提供一些启示。     

帕金森病相关蛋白α-synuclein与轴突病变

<正>帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种进行性神经退行性疾病,其发病率在50岁以上人群中呈指数级上升。突触核蛋白(α-synuclein)编码基因SNCA是第一个被鉴定的家族性PD致病基因,同时也是散发性PD危险因子,α-synuclein是PD显著病理特征路易小体(Lewy body,LB)的主要组成成分。轴突结构和功能对于维持神经元正常功能至关     

帕金森病的泛有素通路

已有人证实在某些家族性帕金森病人中有α-synuclein基因的突变,同时也证明了在这些患者的脑中有α-synuclein蛋白的积累。这些发现说明α-synuclein蛋白的异常积累与帕金森病的发病有关。这里我们在一个有帕金森病人的德国家庭中,发现了泛有素羟基末端水解酶L1(UCH-L1)基因的错义突变。我们证实这一Ile93Met突变,可使该疏基蛋白酶的催化活力下降,从而造成蛋白分解和蛋白积累的错误。     

帕金森病相关基因的研究进展

帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大中老年神经变性疾病,在帕金森病病因中遗传因素的作用已争论了100 多年。自从1997年发现α-synuclein蛋白基因突变引起的遗传型帕金森病以来。目前已有7个基因被确定与帕金森病有关。本文对这7个帕金森病相关基因作简要综述。     

过表达野生型和突变型α-synuclein的细胞毒性实验研究

αsynuclein是一个广泛分布于中枢神经系统突触前末梢的小分子蛋白,近年来发现αsynuclein基因突变G2 0 9A或G88C可引起家族性帕金森病(PD) ,但αsynuclein在神经元变性过程中的作用目前尚不清楚。本试验构建了野生型和突变型αsynuclein真核表达质粒pEGFP N1/αsynuclein(wt/mut) ,并在PC12细胞中瞬时表达,观察野生型和突变型αsynuclein在细胞内的分布情况,了解αsynuclein(wt/mut)对PC12细胞形态和活性的影响。材料和方法:使用Trizol试剂盒从胎脑组织中提取总RNA ,逆转录聚合酶链式反应(RT PCR)获取αsynucleincDNA ,通过重叠…     

α-突触核蛋白在帕金森病发病机制中的作用

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种常见于中老年期的慢性进展的神经系统变性疾病，其病因及发病机制尚不完全清楚，目前认为可能是遗传因素与环境因素共同作用的结果。自1997年从常染色体显性遗传家族性PD中发现α-突触核蛋白（α-synuclein）氨基末端两个罕见的错义突变（A30P和A53T）后，α-synuclein引起了广泛的关注。α-synuclein是淀粉样斑块（NAC）的前体蛋白（NACP），在神经组织中广泛表达。目前有关α-synuclein的结构与功能、α-synuclein与PD关系的研究层出不穷。α-synuclein在PD的发病机制中究竟扮演了什么角色？我们对目前有关研究作一综述。     

α-突触核蛋白聚集及传播模型的构建

目的 建立α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)聚集及传播的细胞和动物模型,为帕金森病的发病机制研究提供基础。方法 亲和层析法纯化α-syn蛋白,体外诱导其聚集成为α-syn纤维(Preformed fibrils,PFFs); 培养稳定表达GFP-α-syn的HEK293细胞系及原代神经元,转导α-synPFFs后免疫荧光染色法观察细胞内α-syn聚集情况; 小鼠立体定位注射α-syn PFFs,免疫组织化学法检测内源性α-syn的聚集及传播情况。结果 纯化的α-syn可在体外聚集形成聚集体; 在细胞及动物水平观察到α-syn PFFs可诱导内源性蛋白的聚集和传播。结论 本研究建立了α-syn聚集及传播的细胞和动物模型,为帕金森病的相关研究打下了基础。     

Lactacystin对酪氨酸羟化酶基因和蛋白表达的影响

目的:探讨lactacystin对酪氨酸羟化酶(TH)基因及蛋白表达的影响。方法:在大鼠单侧黑质致密部(SNc)立体定向注射蛋白酶体抑制剂lactacystin 0 .2、2、8μg抑制α- synuclein的降解,对照组注射等量生理盐水,观察大鼠自主行为和阿扑吗啡诱导的旋转行为变化;应用免疫组化观察黑质细胞-αsynuclein和TH蛋白表达;采用RT- PCR方法测定黑质细胞THmRNA的表达。结果:注射lactacystin 0 .2 μg组未见异常;2和8μg组大鼠出现进行性的运动迟缓、少动、头向对侧倾斜、震颤,但后者更加明显并出现阿扑吗啡诱导的向对侧旋转运动;给药后3周注射lactacystin 2和8μg组大鼠黑质细胞α-synuclein表达分别较对照组高出5 6.71% (P <0 .0 1)和12 2 .16% (P <0 .0 0 1) ;部分细胞胞质内出现αsynuclein免疫反应呈强阳性的Lewy小体;THmRNA和蛋白的表达分别较对照组减少了63 .3 4% (P <0 .0 0 1)、60 .5 5 % (P <0 .0 5 )和81.95 % (P <0 .0 0 1)、89.5 3 % (P <0 .0 1)。结论:lactacystin对中脑黑质细胞TH基因及蛋白表达均有显著的抑制作用,参与了lactacystin所致的帕金森病发病机制。     

溶酶体自噬途径降解α-synuclein蛋白作用研究

目的 探讨α-synuclein蛋白细胞内溶酶体途径降解机制.方法 用神经生长因子NGF诱导分化PC12细胞作为研究多巴胺能神经元的细胞载体,应用鱼藤酮处理PC12细胞建立α-synuclein蛋白细胞模型.使用溶酶体途径降解抑制剂E64处理神经元样分化的PC12细胞,应用免疫荧光双标方法观察PC12细胞内硫黄素S、α-synuclein蛋白阳性聚集包涵体形成情况,比较各组的差异.结果 用E64处理鱼藤酮预处理过的PC12细胞后α-synuclein蛋白聚集且较多包涵体形成(15.36±0.85)%,与对照组相比差异有统计学意义(P＜0.05).结论 溶酶体自噬途径可能在α-synuclein蛋白降解、聚集和多巴胺神经元死亡过程中发挥重要作用.     

Parkin与帕金森病的分子机制研究近况

帕金森病(PD)是常见的神经系统变性疾病,按发病原因可分为家庭型和散发型两类.现已在家庭性PD中确定了10个PD相关的基因座,并证实其中3个基因(α-synuclein,parkin,DJ-1)的突变分别导致了家庭性PD的发生.α-synuclein和Parkin基因的突变可能涉及PD患者脑内异常蛋白的生成与降解以及Lewy小体的形成,由此备受关注.近年来,学界逐渐认识到神经元内异常蛋白的产生和堆积可能是多巴胺能神经元死亡的关键所在.随着泛素-蛋白酶体系统在神经变性病中的作用被逐渐认识,Parkin作为泛素-蛋白酶体系统中重要的E3连接酶,也随之再度成为研究的热点.现就Parkin的研究现状及进展做一简要回顾.     

神经纤维瘤病Ⅰ型的分子遗传学研究进展

近年来,位置性克隆(Positional Cloning)方法的应用、连锁分析技术的发展和平衡易位病人的发现,促进了从基因定位、克隆cDNA到蛋白质功能确定这一逆向克隆NF1基因的成功。本文介绍了这方面的研究进展。 一、NF1基因的结构。 NF1基因是很大的、分布于染色体17q11.2带约300Kb的基因组DNA上,编码一个11～13Kb的mRNA。NF1基因最具特征的产物是一个由2818个氨基酸组成的蛋白质,分子量约327KD,其可能存在于细胞质中。NF1基因含有50个外显子,其中两个被剪接的外显子仅存在于一部分NF1的mRNA转录本中,在它们之间的巨大内     

LRRK2与帕金森病

LRRK2基因是家族遗传性帕金森病8型(PARK8)的致病基因。其编码蛋白LRRK2具有蛋白激酶活性,GTP酶活性,并作为支架蛋白参与蛋白质相互作用。现发现20余个LRRK2基因突变与家族性及散发性帕金森病相关,突变携带者具有典型帕金森病临床表现。突变的LRRK2蛋白致帕金森病机制仍不十分明确,可能与蛋白激酶介导的细胞毒性,细胞凋亡,线粒体功能障碍,氧化应激及泛素蛋白酶体系统异常相关。LRRK2及其突变蛋白的功能确立具有潜在的临床治疗前景。     

中国山西省部分地区人群肌节同源型结构域1基因与非综合征性唇腭裂的关联性

背景：有研究认为肌节同源型结构域1基因突变可能与非综合征性唇腭裂发生有关，然而针对中国人群的相关研究则少有报道。 目的：探讨肌节同源型结构域1基因编码区外显子后端和3’端部分非编码区的基因突变与中国山西部分人群非综合征性唇腭裂的关联性。 方法：采用随机化方法收集2007-05/2008-01山西医科大学第一医院口腔科收治的130例非综合征性唇腭裂患者口腔裂隙处黏膜和130例正常人口腔黏膜，提取肌节同源型结构域1基因测序进行病理对照研究。 结果与结论：非综合征性唇腭裂组中肌节同源型结构域1基因的表达水平低于对照组(P < 0.01)，说明在非综合征性唇腭裂组中，肌节同源型结构域1基因表达水平呈现出下调趋势；实验对两组中肌节同源型结构域1基因表达产物进行基因测序，Logistic回归分析结果显示(AA/AT904)β=-3.74，(GG/GAA1389) β=-22.18，在被引入的变量中，进入方程的危险因素位点是AA/AT904和GG/GAA1389，说明在非综合征性唇腭裂患者中呈下调表达趋势的肌节同源型结构域1基因变异位点可能是AA/AT904和GG/GAA1389。由此推断肌节同源型结构域1基因编码区外显子后端和3’端部分非编码区的基因突变与中国山西部分地区非综合征性唇腭裂的发生具有关联性。     

α2-巨球蛋白与晚发型老年性痴呆

α2 巨球蛋白 (α2 ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ,α2 Ｍ)是α巨球蛋白的一种 ,是血浆主要蛋白成分之一。老年性痴呆 (Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｅｓｅａｓｅ ,ＡＤ)是以脑中 β淀粉样斑块堆积和神经原纤维缠结形成为特征。α2 Ｍ基因编码一种能调节 β淀粉样蛋白 (Ａβ)降解和清除的蛋白酶抑制剂。遗传证据也表明 ,α2 Ｍ基因突变是晚发型老年性痴呆 (ＬＯＡＤ)患者发病基因之一。一、α2 Ｍ在老年性痴呆病理中的表现α2 Ｍ在神经变性过程中的作用尚不十分清楚。有假设认为 ,α2 Ｍ与Ａβ的高亲和力可以防止Ａβ纤维蛋白形成以及Ａβ聚集引…     

帕金森病分子发病机制研究进展

帕金森病(PD)是一种常见于中老年人的进行性神经系统变性疾病,其病理特征是黑质多巴胺能神经元变性缺失。PD的确切病因和发病机制尚未明确,在家族性PD患者中发现该病与α-突触核蛋白(α-synuclein)基因、Parkin基因等突变有关,而在散发性PD患者中发现黑质的生化病理改变与环境毒素、线粒体损伤以及α-突触核蛋白聚集有关,这表明PD可能是遗传因素和环境因素共同作用的结果,但遗传因素和环境因素这两者通过何种共同机制损伤多巴胺能神经元,最终导致PD的发生一直是人们关注的焦点。最近对一些PD相关基因的功能研究发现,这些基因的表达产…     

α-核突触蛋白和自噬在帕金森病中的作用

α-核突触蛋白（α-synuclein）是路易小体的重要组分与帕金森病（PD）发病机制密切相关,如何调控其表达一直是阐明其致病机制以及防治的研究热点。在蛋白质量调控系统巾,泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径（ALP）都参与了仪一核突触蛋白的降解。在老化、外源性毒素和基因突变等情况下,UPS和ALP都可以被诱导。如果上述两条途径,尤其是自噬出现功能障碍就会导致神经变性和细胞死亡。因而,通过调控自噬进而促进易聚集蛋白α-核突触蛋白的清除成为延缓PD疾病进展的一个潜在治疗靶点。